Kepenų transplantacija: procedūra, prognozė

Kepenų transplantacija yra antra pagal dažnumą kietųjų organų transplantacija. Indikacijos apima kepenų cirozę (70 % transplantacijų Jungtinėse Valstijose, iš kurių 60–70 % susijusios su hepatitu C); žaibišką kepenų nekrozę (apie 8 %); hepatocelulinę karcinomą (apie 7 %); tulžies latakų atreziją arba medžiagų apykaitos sutrikimus, daugiausia vaikams (apie 3 %), ir kitus cholestazinius (pvz., pirminį sklerozuojantį cholangitą) ir necholestazinius (autoimuninį hepatitą) sutrikimus (apie 8 %). Pacientams, sergantiems hepatoceluline karcinoma, transplantacija indikuotina, kai vienas navikas yra mažesnis nei 5 cm arba iki 3 navikų, mažesnių nei 3 cm (Milano kriterijus), ir kai kuriems fibrolamelinių navikų tipams. Pacientams, sergantiems kepenų metastazėmis, transplantacija indikuotina tik neuroendokrininių navikų atveju, kai po pirminio naviko pašalinimo nėra ekstrahepatinio augimo.

Absoliučios kontraindikacijos yra padidėjęs intrakranijinis slėgis (> 40 mmHg) arba mažas smegenų perfuzijos slėgis (< 60 mmHg), sepsis, išplitusi arba metastazavusi hepatocelulinė karcinoma; visos šios būklės yra susijusios su blogais rezultatais transplantacijos metu arba po jos.

Beveik visi donorų organai gaunami iš širdies plakimo, ABO ir kepenų dydžio atitikmens lavonų donorų. Apie 500 transplantacijų per metus atliekama iš gyvų donorų, kurie gali išgyventi be dešiniosios skilties (transplantacijos iš suaugusiojo suaugusiajam metu) arba be kairiosios skilties šoninio segmento (transplantacijos iš suaugusiojo vaikui metu). Gyvo donoro privalumai recipientui yra trumpesnis laukimo laikas, trumpesni šaltos išemijos periodai eksplantuotiems organams ir galimybė suplanuoti transplantaciją taip, kad ji geriausiai atitiktų paciento būklę. Donoro trūkumai yra 1:300–1:400 mirtingumo rizika (palyginti su 1:3300 gyvų inkstų donorų atveju) ir komplikacijos (ypač tulžies nutekėjimas) ketvirtadaliu atvejų, kai atliekama skilties rezekcija, o ne segmentinė. Gyviems donorams gresia psichologinė žala. Nedidelis skaičius organų gaunama iš donorų, kurie nemirė nuo širdies ligų.

Su transplantacija (iš gyvų ar mirusių donorų) susiję recipiento rizikos veiksniai yra šie: donoro amžius virš 50 metų; kepenų steatozė; padidėję kepenų funkcijos tyrimai, bilirubino kiekis arba abu; ilgalaikis buvimas intensyviosios terapijos skyriuje; hipotenzija, kuriai gydyti reikalingi vazopresoriai; ir hipernatremija. Transplantacija iš donorės vyro recipientui taip pat padidina riziką. Tačiau kadangi kepenų transplantacijos poreikio ir išteklių disbalansas yra didelis (ir didėja dėl hepatito sukeltos cirozės paplitimo), vis dažniau naudojami organai iš donorų, vyresnių nei 50 metų, organai su trumpu šaltos išemijos laiku, organai su riebaline infiltracija ir organai su virusiniu hepatitu (transplantacijai recipientams, sergantiems virusinio hepatito sukelta ciroze). Papildomos technologijos organų ištekliams didinti apima padalintą kepenų transplantaciją, kai mirusio donoro kepenys padalijamos į dešinę ir kairę skiltis arba dešinę skiltį ir kairįjį šoninį segmentą (atliekama in situ arba ex situ) ir padalijama tarp dviejų recipientų; ir domino transplantacija – reta technika, kai mirusio donoro kepenys persodinamos recipientui, sergančiam infiltracine liga (pvz., amiloidoze), o išimtos pažeistos kepenys persodinamos vyresnio amžiaus pacientui, kuris gali gyventi su pažeistomis kepenimis, tačiau nesitikima, kad išgyvens pakankamai ilgai, kad patirtų neigiamą transplantato disfunkcijos poveikį.

Nepaisant šių naujovių, daugelis pacientų miršta laukdami transplantacijos. Kai kuriuose centruose naudojami kepenis išsaugojantys metodai (ekstrakorporinė perfuzija su kultivuotomis hepatocitų suspensijomis arba ilgalaikėmis hepatomos ląstelių linijomis), siekiant išlaikyti pacientus gyvus, kol surandamos tinkamos kepenys arba išnyksta ūminė disfunkcija. Siekiant optimizuoti turimų organų paskirstymą pacientams, esantiems nacionaliniame sąraše, prognostinis indeksas apskaičiuojamas pagal kreatinino, bilirubino ir INR (suaugusiesiems) ir amžių, serumo albumino, bilirubino, INR ir augimo sutrikimo lygį (vaikams). Pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma, šis indeksas apima naviko dydį ir laukimo laiką (jis didėja su kiekvienu komponentu). Pacientams, kurių indeksai yra didesni, yra didesnė tikimybė mirti ir jie turi pranašumą gaudami organus iš donorų, atitinkančių svorį ir ABO.

[ 1 ], [ 2 ]

Kepenų transplantacijos procedūra

Lavonų donorų kepenys pašalinamos atlikus pilvo ertmės laparotomiją, patvirtinančią, kad nėra pilvo ertmės ligų, galinčių trukdyti transplantacijai. Gyviems donorams atliekama lobarinė arba segmentinė rezekcija. Eksplantuotos kepenys perfuzuojamos ir laikomos šaltame konservuojančiame tirpale ne ilgiau kaip 24 valandas prieš transplantaciją; ilgėjant laikymo laikui, didėja transplantato disfunkcijos ir išeminio tulžies takų pažeidimo dažnis.

Recipiento hepatektomija yra traumiškiausia procedūros dalis, nes ji dažnai atliekama pacientams, sergantiems portine hipertenzija ir krešėjimo sutrikimais. Kraujotaka operacijos metu gali viršyti 100 vienetų, tačiau naudojant ląsteles išsaugojančią įrangą ir autotransfuzijos metodus, alogeninės transfuzijos poreikį galima sumažinti iki 10–15 vienetų. Po hepatektomijos tarp donoro transplantato suprahepatinės tuščiosios venos ir recipiento apatinės tuščiosios venos sukuriama anastomozė „galas į šoną“ (piggy-back technika). Tada sukuriama anastomozė tarp donoro ir recipiento vartų venų, kepenų arterijų ir tulžies latakų. Taikant šią technologiją, nereikia širdies ir plaučių aparato, kad vartų veninis kraujas būtų nukreiptas į sisteminę veninę kraujotaką. Heterotopinis kepenų išdėstymas suteikia „papildomas“ kepenis ir padeda išvengti kai kurių techninių sunkumų, tačiau rezultatai nėra patenkinami, todėl ši technologija yra eksperimentinės plėtros stadijoje.

Imunosupresinio gydymo kursai gali skirtis. Paprastai IL-2 receptoriaus monokloniniai antikūnai su kalcineurino inhibitoriais (ciklosporinu arba takrolimuzu), mikofenolato mofetilu ir gliukokortikoidais pradedami vartoti transplantacijos dieną. Išskyrus recipientus, sergančius autoimuniniu hepatitu, daugumai pacientų gliukokortikoidų dozė mažinama per kelias savaites ir dažnai nutraukiama per 3–4 mėnesius. Palyginti su kitomis kietųjų organų transplantacijomis, kepenų transplantacijai reikalingos mažiausios imunosupresantų dozės.

Dėl nežinomų priežasčių kepenų alograftai atmetami mažiau agresyviai nei kitų organų alograftai; hiperūminis atmetimas retesnis nei tikėtasi pacientams, anksčiau jautriems HLA ir ABO antigenams, o imunosupresantų dozę dažnai galima gana greitai sumažinti ir veiksmingai nutraukti. Dauguma ūminio atmetimo atvejų yra lengvi ir praeina savaime, pasireiškia per pirmuosius 3–6 mėnesius ir nekelia grėsmės transplantato išgyvenimui. Atmetimo rizikos veiksniai yra jaunas recipiento amžius, vyresnis donoro amžius, reikšmingi HLA skirtumai, ilgas šalčio išemijos laikas ir autoimuniniai sutrikimai; prastesnė mitybos būklė (pvz., dėl alkoholizmo) atrodo esanti apsauginė.

Atmetimo simptomai ir objektyvūs požymiai priklauso nuo jo tipo. Ūminio atmetimo simptomai pastebimi beveik 50 % pacientų; lėtinio atmetimo simptomai – 2 %.

Ūminio atmetimo diferencinė diagnozė apima virusinį hepatitą (pvz., citomegalovirusą, Epšteino-Baro virusą; pasikartojantį hepatitą B, C arba abu), kalcineurino inhibitorių intoksikaciją ir cholestazę. Jei diagnozę sunku nustatyti kliniškai, atmetimą galima diagnozuoti perkutanine adatine biopsija. Įtariamas atmetimas gydomas intraveniniais gliukokortikoidais; antitimocitinis globulinas ir OKTZ yra pasirinkimo vaistai, kai gliukokortikoidai neefektyvūs (10–20 %). Pakartotinė transplantacija atliekama, kai atmetimas atsparus imunosupresantams.

Imunosupresantai skatina virusinio hepatito atsinaujinimą pacientams, sergantiems su hepatitu susijusia ciroze prieš transplantaciją. Hepatitas C atsinaujina beveik visiems pacientams; viremija ir infekcija paprastai būna subklinikinės, tačiau gali sukelti ūminį hepatitą ir cirozę. Pakartotinės infekcijos rizikos veiksniai apima tam tikras recipiento savybes (vyresnis amžius, HLA tipas, hepatocelulinė karcinoma), donorą (vyresnis amžius, riebalinė kepenų degeneracija, ilgas išemijos laikas, gyvas donoras), virusą (didelė virusinė apkrova, 1B genotipas, sutrikęs atsakas į interferoną) ir poprocedūrinius veiksnius (imunosupresantų dozės, ūminio atmetimo gydymas gliukokortikoidais ir OKTZ, citomegaloviruso infekcija). Standartinis gydymas (žr. 204 psl.) yra mažai veiksmingas. Hepatitas B atsinaujina visiems, bet sėkmingai gydomas imunoglobulinu ir lamivudinu; atrodo, kad koinfekcija su hepatitu D apsaugo nuo atkryčio.

Ankstyvosios kepenų transplantacijos komplikacijos (per 2 mėnesius) yra pirminė disfunkcija 5–15 % atvejų, tulžies takų disfunkcija (pvz., išeminės anastomozės striktūros, tulžies nutekėjimas, latakų obstrukcija, nutekėjimas aplink T formos vamzdelį) 15–20 %, vartų venos trombozė 8–10 %, kepenų venų trombozė 3–5 % (ypač pacientams, vartojantiems sirolimuzą), mikotinė kepenų arterija arba pseudoaneurizma ir kepenų arterijos plyšimas. Tipiniai simptomai yra karščiavimas, hipotenzija ir padidėjęs kepenų fermentų kiekis.

Dažniausios vėlyvos komplikacijos yra intrahepatinių arba anastomozės tulžies latakų susiaurėjimai, kurie pasireiškia cholestazės ir cholangito simptomais. Susiaurėjimai kartais gydomi endoskopiškai arba perkutanine transhepatine cholangiografine dilatacija, stentavimu arba abiem būdais, tačiau dažnai šios komplikacijos reikalauja pakartotinės transplantacijos.

Kepenų transplantacijos prognozė

Po 1 metų gyvų donorų kepenų išgyvenamumas yra 85 % pacientų ir 76 % transplantatų; mirusių donorų kepenų išgyvenamumas yra atitinkamai 86 % ir 80 %. Bendras pacientų ir transplantato išgyvenamumas po 3 metų yra 78 % ir 71 %, o po 5 metų – 72 % ir 64 %. Išgyvenamumas dažnesnis esant lėtiniam kepenų nepakankamumui nei ūminiam kepenų nepakankamumui. Pacientų mirtis po 1 metų yra reta ir labiau tikėtina dėl pasikartojančios ligos (pvz., vėžio, hepatito) nei dėl komplikacijų po transplantacijos.

Pasikartojantis hepatitas C per 5 metus sukelia cirozę 15–30 % pacientų. Su autoimuninėmis ligomis (pvz., pirminė bilijinė cirozė, pirminis sklerozuojantis cholangitas, autoimuninis hepatitas) susiję kepenų pažeidimai per 5 metus pasikartoja 20–30 % pacientų.