Kriptokokozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Kriptokokozė- liga, kurią sukelia Cryptoccocus genties mielių tipo grybeliai , susijusi su oportunistinėmis infekcijomis. Imuniteto sutrikimų turintiems asmenims patogenas lokalizuojasi plaučiuose; imunodeficito būsenose procesas generalizuojasi, pažeidžiant smegenų dangalus, inkstus, odą ir kaulų aparatą. Kriptokokozė yra susijusi su AIDS žymenų ligomis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kriptokokozės epidemiologija

Cryptoccocus genties grybai yra visur paplitę ir nuolat aptinkami aplinkoje. Neoformans variantas daugiausia aptinkamas Šiaurės Amerikoje, Europoje ir Japonijoje. Gatti variantas paplitęs Australijoje, Vietname, Tailande, Kambodžoje, Nepale ir Centrinėje Amerikoje. Grybai buvo išskirti iš pieno, sviesto, įvairių daržovių ir vaisių bei patalpų oro. Manoma, kad pagrindinis žmonių infekcijos šaltinis yra balandžių išmatos ir jų išmatomis stipriai užterštas dirvožemis. Infekcija vyksta oru, įkvepiant mažas mielių ląsteles su dulkių dalelėmis, tačiau tam tikromis sąlygomis užsikrėsti galima ir per pažeistą odą, gleivines bei virškinamuoju būdu. Intrauterininis perdavimas, taip pat perdavimas iš žmogaus žmogui, nebuvo aprašytas. Atsižvelgiant į platų kriptokoko paplitimą, visuotinai pripažįstama, kad beveik visi žmonės yra jautrūs infekcijai, tačiau akivaizdžių klinikinių formų išsivystymo rizika yra labai maža. Kliniškai išreikštų ligos formų išsivystymo rizikos grupėms priklauso asmenys, turintys įvairių imunodeficito būsenų.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kas sukelia kriptokokozę?

Kriptokokozę sukelia mieles primenantys grybai, priklausantys Cryptoccocus genčiai, kuriai priklauso daug rūšių, iš kurių tik C. neoformans laikoma patogenine žmonėms. Ji gerai auga daugumoje maistinių terpių, plačiame temperatūrų diapazone nuo -20 °C iki +37 °C. Patogenas pasižymi dideliu atsparumu aplinkos veiksniams ir ilgai išlieka dirvožemyje.

Yra dvi C. neoformans atmainos. Europoje ir Šiaurės Amerikoje paplitusi C. neoformans var. neoformans, o tropinėse ir subtropinėse zonose – C. neoformans var. gatti. Abi atmainos yra patogeniškos žmonėms. AIDS sergantiems pacientams vyrauja C. neoformans var. neoformans (net tropiniuose regionuose, kur anksčiau buvo paplitusi tik C. neoformans var. gatti, dabar C. neoformans var. neoformans daugiausia aptinkama ŽIV infekuotiems pacientams). C. neoformans mieliagrybių fazė yra sferinė, apvali arba ovali, vidutinis ląstelių dydis yra nuo 8 µm iki 40 µm, o iš to paties paciento galima išskirti tiek mažas, tiek dideles atmainas. Patogenas dauginasi pumpuruodamasis. Storą grybelio sienelę supa šviesą laužianti mukopolisacharido kapsulė, kurios dydis svyruoja nuo praktiškai neaptinkamos iki storio, lygaus dviem grybelio ląstelės skersmenims. Aprašomas C. neoformans filamentacijos reiškinys smegenų ir plaučių audinių pjūviuose. Kultūroje gali susidaryti grybiena ir pseudomicelis. Idealios formos turi hifus, ant kurių susidaro daug šoninių ir galinių bazidijų, iš kurių susidaro haploidinės bazidiosporos.

Dažniausia audiniuose forma yra apvalios, kapsulėje esančios ląstelės. Nors kriptokokozės sukėlėjas gali paveikti visus kūno audinius, daugiausia dauginimasis vyksta centrinėje nervų sistemoje. Yra keletas prielaidų, paaiškinančių šio parazito neurotropizmą. Manoma, kad žmogaus kraujo serume yra antikriptokokinis (kitų šaltinių duomenimis, universalesnis – fungistatinis) faktorius, kurio nėra smegenų skystyje. Patogeno augimą taip pat palengvina didelė tiamino, glutamo rūgšties, angliavandenių koncentracija, kurių smegenų skystyje yra per daug. Centrinėje nervų sistemoje nėra ląstelinio imuniteto faktorių, kurie vaidintų pagrindinį vaidmenį ribojant grybelinės floros augimą. Tačiau pagrindinis kriptokokų patogeniškumo faktorius yra polisacharido kapsulė, kuri skatina jo patekimą, dauginimąsi ir apibendrinimą užkrėstame organizme. Be kapsulės antigenų, patogenas turi somatinių antigenų, kurie turi gramneigiamų bakterijų endotoksino savybių. Reikėtų pažymėti, kad visi kriptokokų antigenai, nepaisant ryškaus patogeninio poveikio, pasižymi mažu imunogeniškumu.

Kriptokokozės patogenezė

Infekcijos patekimo taškas yra kvėpavimo takai. Patekęs į kvėpavimo takus aerozolis, kuriame yra patogeno (dulkių, paciento ar nešiotojo gleivinės išskyrų), sukelia pirminį pažeidimą plaučiuose, kuris imunosupresuotiems asmenims gali tapti tolesnio hematogeninio plitimo į organus ir audinius šaltiniu. Manoma, kad užkrečiančios ląstelės yra mažos, nekapsulinės, į mieles panašios ląstelės, kurių skersmuo mažesnis nei 2 μm, galinčios oro srautu pasiekti alveoles. Manoma, kad bazidiosporos dėl savo mažo dydžio taip pat gali būti laikomos patogeninėmis. Kriptokokai taip pat gali patekti į žmogaus organizmą per pažeistą odą, gleivines ir virškinamąjį traktą. Imuniteto sutrikimų turintiems asmenims liga yra latentinė, lokali ir savaime baigiasi organizmo sanacija. Kriptokokinės infekcijos vystymąsi skatinantis veiksnys yra įgimtas arba įgytas imunodeficitas, daugiausia jo ląstelinio ryšio. Žmonėms, kurių imuninė sistema išliko stabili, kriptokokų sukėlėjas, patekęs į plaučius, ten išlieka mėnesius ar metus ir tik pasikeitus sąlygoms (imunosupresijai) pradeda daugintis ir plisti organizme, paveikdamas įvairius audinius ir organus. Netiesioginis šios pozicijos įrodymas yra didelis kriptokokozės paplitimas AIDS sergantiems pacientams.

Kriptokokozės simptomai

Kriptokokozės simptomus lemia užsikrėtusio asmens imuninės sistemos būklė. Tarp akivaizdžių formų išskiriama lėtinė infekcijos eiga praktiškai sveikiems asmenims (lėtinis pasikartojantis meningoencefalitas) ir ūminė, dažnai žaibiška eiga asmenims, turintiems įvairių imuninės sistemos defektų.

Imunokompetentiniams asmenims infekcijos eiga dažniausiai būna latentinė, kriptokokozės simptomai nespecifiniai – iš pradžių periodiški, o vėliau nuolatiniai galvos skausmai, galvos svaigimas, pykinimas, vėmimas, dirglumas, nuovargis, atminties praradimas, psichikos sutrikimai. Dėl padidėjusio intrakranijinio slėgio atsiranda regos nervo disko užgulimas ir meningizmo simptomai. Dėl galvinių nervų pažeidimo gali sumažėti regėjimo aštrumas, atsirasti dvejinimasis akyse, neuroretinitas, nistagmas, anizocarija, ptozė, regos nervo atrofija, veido nervo paralyžius. Temperatūra gali būti šiek tiek padidėjusi, tačiau kartais stebima nuolatinė subfebrilinė būsena; yra naktinis prakaitavimas, krūtinės skausmas. Sveikiems asmenims kartais galimos apraiškos iš kvėpavimo takų – lengvas kosulys, kartais su skrepliais. Daugeliu atvejų liga praeina savaime, aptinkama daugiausia profilaktinio rentgeno tyrimo metu kaip liekamasis poveikis plaučiuose. Žmonėms be imunodeficito gali atsirasti odos pažeidimų, jei jie pažeisti. Apskritai kriptokokinė infekcija žmonėms, kurių imuninė būklė normali, yra gerybinė, baigiasi pasveikimu ir palieka liekamųjų pokyčių, ypač po meningoencefalito.

Kriptokokozės eiga imunosupresuotiems asmenims yra ūminė. Dažniausiai kriptokokozė prasideda ūminiu meningoencefalitu su karščiavimu ir sparčiai didėjančiais smegenų disfunkcijos požymiais: apatija, ataksija, sąmonės sutrikimu, mieguistumu, koma. Procesas greitai tampa generalizuotas. Pacientui greitai išsivysto hipotenzija, acidozė su sparčiai didėjančiu perfuzijos-ventiliacijos parametrų disbalansu, kuris yra susijęs su antriniu plaučių intersticinio audinio įsitraukimu į procesą. Kartais pirminis pažeidimas lokalizuojasi plaučiuose, tokiu atveju procesas prasideda nuo buko, skaudančio krūtinės skausmo, kosulio su skrepliais ir kraujo dryžiais. Atsižvelgiant į tai, kad procese dalyvauja plaučių audinio intersticinis audinys, išryškėja sparčiai didėjantis kvėpavimo nepakankamumas (tachipnėja, dusulys, sparčiai didėjanti akrocianozė). Plaučių kriptokokozės rentgenogramose matomi pavieniai parenchiminiai infiltratai, labai būdingas pavienių infiltratų atsiradimas „monetų“ pavidalu, gerai matomas vidurinėje arba apatinėje plaučių skiltyje (2–7 cm skersmens). Tačiau galima aptikti ir didelių, neaiškių infiltratų, dažnai primenančių piktybinį plaučių pažeidimą. Kazeozinės ertmės yra itin retos ir nebūdingos, tačiau kartais aptinkami nedideli židininiai išplitę plaučių pažeidimai, primenantys miliarinę tuberkuliozę. Tuo pačiu metu kalcifikacija nėra būdinga kriptokokozei, o fibrozės nėra. Sergant generalizuota forma, gali būti pažeista veido, kaklo, liemens, galūnių oda mažų papulių, pustulių, opinių-vegetacinių židinių arba opinių defektų, panašių į odos bazaliomas, pavidalu. Limfmazgiai nėra padidėję. Esant išplitusiems pažeidimams, kriptokokai gali patekti į kaukolės kaulus, šonkaulius, stambius vamzdinius kaulus. Pažeidimo vietoje nustatomas patinimas ir skausmas, gali atsirasti vadinamieji šaltieji abscesai, kaip ir sergant kaulų tuberkulioze. Rentgeno tyrimas, kaip taisyklė, vizualizuoja destruktyvius židininius pokyčius. Sergant išplitusia kriptokokoze, galima pažeisti antinksčius, miokardą, kepenis, inkstus ir prostatą.

ŽIV infekuotų pacientų infekcijos eiga yra unikali. CNS kriptokokozė sudaro 60–90 % visų kriptokokozės atvejų sergant ŽIV. CNS pažeidimas ŽIV infekuotiems pacientams išsivysto AIDS stadijoje, esant generalizuotai kriptokokozės formai. Temperatūros reakcija retai viršija 39 °C, pagrindinis simptomas yra stiprus, sekinantis galvos skausmas. Kriptokokozės simptomai greitai prisijungia: pykinimas, vėmimas, traukuliai, hiperestezija (šviesos, klausos, lytėjimo). Meningito požymiai gali būti arba nebūti. Klinikinis meningito vaizdas yra panašus į bakterinio meningito klinikinį vaizdą. Sergant CNS kriptokoze, procesas apima smegenų dangalų membraną, povoratinklinį tarpą, perivaskulines sritis, kas būdinga meningoencefalitui. Skiriamasis kriptokokinio meningoencefalito bruožas yra būdingas smegenų skysčio vaizdas: jis yra šiek tiek drumstas arba kreminės spalvos ir nėra pūlingas; jei jame yra daug kriptokokų, jis gali įgyti želė konsistenciją. Dėl visų šių smegenų skysčio pokyčių sutrinka smegenų skysčio nutekėjimas iš skilvelių į povoratinklinį tarpą, išsivysto okliuzinė hidrocefalija ir ependimatitas. Lokalizuotas CNS pažeidimas gali atrodyti kaip aiškiai apibrėžta granuloma, primenanti dantenas.

Plaučių kriptokokozė pacientams, sergantiems ŽIV, pasireiškia kartu su svorio kritimu, karščiavimu, kosuliu, kartais su negausiais skrepliais, dusuliu, krūtinės skausmu, kurį sukelia pleuros pažeidimas. Radiologiškai nustatomi tiek pavieniai, tiek difuziniai intersticiniai infiltratai su plaučių šaknų pažeidimu, kartais pleuros išsiskyrimu. Išplitusios plaučių kriptokokozės atveju išsivysto ūminė intersticinė pneumonija, kai kriptokokai kaupiasi alveolių intersticyje.

ŽIV infekuotų pacientų odos pažeidimai, kuriuos sukelia kriptokokai, pasireiškia pigmentinėmis papulėmis, pustulėmis, opinio-nekrozės židiniais. Odos pažeidimai gali būti vietiniai ir difuziniai.

ŽIV sergantiems pacientams dažnai pažeidžiami inkstai, ir šis procesas yra besimptomis, tačiau gali vykti kaip pielonefritas su inkstų meduliarine nekroze. Be to, po pirminio gydymo prostata gali tapti nuolatinės infekcijos šaltiniu.

Kriptokokozės diagnozė

Kriptokokozės simptomai yra tokie polimorfiniai, kad diferencinė diagnozė turi būti atliekama atsižvelgiant į pažeidimo lokalizaciją, ir būtina atsiminti, kad ši liga gali tiesiog atspindėti imunosupresinę būseną, kurią sukelia pagrindinė liga arba nepalankūs veiksniai, lemiantys imunosupresiją, arba ji gali būti ŽIV infekcijos žymuo. Kriptokokinis meningitas diferencijuojamas nuo tuberkuliozinio meningito, virusinio meningoencefalito, metastazinio proceso, įvairios mikotinės kilmės meningito, bakterinio meningito. Plaučių pažeidimai verčia atmesti plaučių auglį, piktybinių navikų metastazes, tuberkuliozę, sarkomą. Odos pažeidimai sergant kriptokokoze dėl savo nepatognomoninio pobūdžio reikalauja atmesti sifilį, odos tuberkuliozę, bazinių ląstelių odos vėžį. Kaulų pažeidimus reikia skirti nuo osteomielito, bakterinės ar tuberkuliozinės kilmės periostito.

Kriptokokozės diagnostika pagrįsta klinikinių ir laboratorinių duomenų rinkiniu. Pacientams, sergantiems ŽIV infekcija, išsivysčius meningoencefalitui ir meningitui, visada indikuotinas kriptokokozės tyrimas, nes šis patogenas yra viena iš pagrindinių CNS pažeidimo priežasčių šiems pacientams. Laboratoriniai diagnostikos metodai apima rašalu dažytų smegenų skysčio, skreplių, pūlių, kitų biologinių sekretų ir kūno audinių preparatų mikroskopinį tyrimą. C. neoformans antigeną galima aptikti naudojant latekso agliutinacijos reakciją toje pačioje biologinėje terpėje.

Diagnozė nustatoma, kai dažant tušu randamos pumpuruojančios mieliagrybių ląstelės, apsuptos skaidrios kapsulės. Diagnozę galima patvirtinti gavus grynąją kultūrą ir identifikavus patogeną, nes C. neoformans lengvai išskiriamas iš AIDS sergančių pacientų kraujo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kriptokokozės gydymas

Asmenims, neturintiems ŽIV infekcijos, išsivysčius kriptokokiniam meningitui, rekomenduojama amfotericiną B leisti į veną po 0,7–1,0 mg/kg kartą per parą kartu su flucitozinu į veną po 25 mg/kg 4 kartus per parą 2 savaites, po to gerti flukonazolą po 0,4 g kartą per parą 10 savaičių, vėliau skiriamas palaikomasis gydymas flukonazolu per burną 6–12 mėnesių po 0,2–0,4 g kartą per parą arba itrakonazolu per burną po 0,2 g 2 kartus per parą arba amfotericinu B į veną po 1 mg/kg 1–3 kartus per savaitę. Sergant ŽIV infekcija, skiriama: amfotericinas B į veną po 0,7–1,0 mg/kg kartą per parą kartu su flucitozinu į veną po 25 mg/kg 4 kartus per parą 3 savaites, po to flukonazolas skiriamas per burną po 0,4 g kartą per parą 10 savaičių, vėliau palaikomasis kriptokokozės gydymas taikomas flukonazolu per burną po 0,2 g kartą per parą visą gyvenimą. Plaučių kriptokokozė be ŽIV infekcijos gydoma flukonazolu, vartojamu per burną po 0,2–0,4 g vieną kartą per dieną 3–6 mėnesius. Sergant plaučių kriptokokoze ir esant ŽIV infekcijai, skiriama flukonazolo per burną po 0,2–0,4 g vieną kartą per dieną arba itrakonazolo per burną po 0,2 g 2 kartus per dieną visą gyvenimą.