Lėtinis hepatitas B: gydymas

Pacientą reikia ištirti dėl užkrečiamumo. Tai ypač svarbu, jei jis yra HBeAg teigiamas. Paciento šeima ir lytinis partneris turėtų būti atskirai ištirti dėl HBsAg ir anti-HBc buvimo; neigiamų tyrimų rezultatų atveju rekomenduojama pasiskiepyti nuo hepatito B.

Lovos režimas nebūtinas. Fizinis aktyvumas turėtų būti dozuojamas. Normali mityba. Reikėtų vengti alkoholio vartojimo, nes jis pagerina HBsAg nešiotojų prognozę. Tačiau 1–2 taurės vyno ar alaus per dieną yra priimtinos, jei tai yra paciento gyvenimo būdo dalis.

Dauguma pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B, gyvena normalų gyvenimą. Norint išvengti „pabėgimo į ligą“, reikalinga psichologinė pagalba.

Būtina išsiaiškinti paciento užkrečiamumą, simptomų sunkumą ar kepenų nepakankamumą. Prieš skiriant gydymą, paprastai atliekama kepenų biopsija. Sunkus lėtinis hepatitas su ciroze akivaizdžiai išryškina skubaus gydymo poreikį. Skiriasi požiūris į pacientus, kurių replikacijos fazėje yra didelis užkrečiamumas, ir pacientus, kurių viruso integracijos fazėje yra mažas užkrečiamumas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg ir HBV DNR teigiami pacientai

Lėtinio virusinio hepatito B gydymo tikslas – slopinti užkrečiamumą, sunaikinti virusą, užkirsti kelią kepenų cirozei ir, galbūt, hepatocelulinei karcinomai. Joks gydymo metodas nepašalina viruso iš paciento, tačiau sėkmingas antivirusinis gydymas gali sumažinti proceso sunkumą ir dėl jo atsirandančią hepatocitų nekrozę.

Interferonas-a

Reikėtų apsvarstyti interferono-α (IFN-α), tiek limfoblastoidinio, tiek rekombinantinio, vartojimą. Interferonas pagerina HLA I klasės baltymų ekspresiją ir gali padidinti interleukino-2 (IL-2) aktyvumą ir tokiu būdu sunaikinti pažeistus hepatocitus.

Interferonas gydant HBeAg teigiamus pacientus: metaanalizė (15 tyrimų)

	Išnykimas, %
	HBsAg	HBeAg
Gydant IFN.	7.8	33
Spontaniškas	1.8	12

Interferonas-a vartojamas tik pacientams, sergantiems replikuojančiu HBV, kuris nustatomas teigiamais HBeAg ir HBV DNR, o prireikus ir HBeAg hepatocituose tyrimais.

JAV gydymo režimas apima 5 milijonų TV skyrimą po oda kasdien arba 10 milijonų TV 3 kartus per savaitę 16 savaičių. Šios dozės yra didesnės nei naudojamos Europoje ir sukelia daug šalutinių poveikių, todėl gydymo nutraukimo dažnis yra didelis. Gydymo trukmės didinimas ar didesnių vaisto dozių vartojimas neturi įtakos gydymo veiksmingumui.

Ankstyvas sisteminis šalutinis poveikis paprastai būna trumpalaikis, pasireiškia per pirmąją gydymo savaitę, praėjus 4–8 valandoms po injekcijos, ir yra palengvinamas paracetamolio. Vėlyvos komplikacijos, pasireiškiančios psichikos sutrikimais, ypač esant jau esančiai psichikos ligai, yra indikacija nutraukti gydymą interferonu. Psichikos sutrikimų istorija yra kontraindikacija skirti interferoną. Autoimuniniai pokyčiai išsivysto praėjus 4–6 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir apima antinuklearinių, antimitochondrinių ir antitiroidinių antikūnų atsiradimą. Antikūnų prieš skydliaukės mikrosomas buvimas prieš gydymo pradžią yra kontraindikacija skirti interferoną. Taip pat galima bakterinė infekcija, ypač sergant kepenų ciroze.

Teigiamam atsakui būdingas HBeAg ir HBV DNR išnykimas bei trumpalaikis serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas maždaug 8-ąją savaitę dėl užkrėstų hepatocitų lizės. Kepenų biopsija atskleidžia uždegimo ir hepatocelulinės nekrozės sumažėjimą. Replikacinės HBV formos išnyksta iš kepenų. Anti-HBe atsiranda maždaug po 6 mėnesių. HBsAg išnyksta tik 5–10 % pacientų, paprastai pradėjus gydymą labai ankstyvoje ligos eigoje. HBsAg eliminacija gali užtrukti daugelį mėnesių.

Interferono šalutinis poveikis

Ankstyvas

• Į gripą panašus sindromas
• Mialgija, dažniausiai trumpalaikė
• Galvos skausmas
• Pykinimas

Vėlai

• Silpnumas
• Mialgija
• Dirglumas
• Nerimas ir depresija
• Svorio metimas
• Viduriavimas
• Alopecija
• Mielosupresija
• Bakterinės infekcijos
• Autoimuninių antikūnų atsiradimas
• Regos trakto neuropatija
• Kerpių plokščiosios kerpės paūmėjimas

Interferono gydymas neabejotinai veiksmingas. Remiantis 15 kontroliuojamų interferono veiksmingumo tyrimų metaanalize, HBeAg teigiamiems pacientams HBsAg netekimo dažnis yra 4 kartus didesnis, o HBeAg netekimo dažnis – 3 kartus didesnis, palyginti su kontroline grupe.

Pacientams, sergantiems dekompensuota ciroze, pasireiškia šalutinis poveikis, ypač infekcijos, dėl kurių nutraukiamas gydymas interferonu arba sumažinama dozė. A grupės vaikams net mažos interferono a dozės (pvz., 1 milijonas vienetų tris kartus per savaitę), skiriamos dalimis, gali būti veiksmingos, tačiau B arba C grupėse rezultatai yra prasti ir pastebima daug šalutinių poveikių.

Interferono-a gydymo veiksmingumas pasireiškė ilgalaike kepenų ligos remisija 8 iš 15 pacientų, sergančių lėtine HBV infekcija ir glomerulonefritu. Pagerėjimas paprastai stebimas inkstų ligos eigoje.

Šie rezultatai gauti tiriant baltosios rasės suaugusius pacientus, kurių bendra būklė gera ir kepenų liga kompensuota. Mažiau palankūs rezultatai gauti tiriant kinų kilmės pacientus, tarp kurių 25 % pacientų, pasiektų remisiją vartojant interferoną, pasireiškė paūmėjimai, o HBV DNR tapo neaptinkama tik 17 % pacientų, kuriems HBeAg išnyko.

Interferonas gali būti veiksmingas vaikams. Bendra 7,5 milijono U/m2 dozė, ^skiriama 3 kartus per savaitę 6 mėnesius, lėmė 30 % HBeAg serokonversiją į anti-HBe.

Dėl mažo sėkmės rodiklio, kartu su didelėmis gydymo kainomis ir šalutiniais poveikiais, sunku atrinkti pacientus gydymui interferonu. Jis skirtas sveikatos priežiūros darbuotojams (chirurgams, odontologams, slaugytojams, medicinos studentams, laboratorijų technikams) ir asmenims, kurie dažnai keičia lytinius partnerius. Didžiausias gydymo veiksmingumas stebimas asmenims, kurie sirgo ūminiu virusiniu hepatitu, turi didelį ALT aktyvumą ir mažą viremiją.

Nukleozidų analogai

Šiuo metu tiriamas nukleozidų analogų veiksmingumas gydant lėtinę HBV infekciją. Adenino arabinozido 5-monofosfatas (ARA-AMP) yra sintetinis purino nukleozidas, pasižymintis antivirusiniu aktyvumu prieš HBV. Ankstyvieji stebėjimai patvirtino šį poveikį, tačiau tolesni tyrimai nebuvo atlikti dėl neurotoksiškumo (mialgija, periferinė neuropatija), pastebėto viso gydymo metu. Naujausi tyrimai parodė, kad gydant ARA-AMP, HBV DNR išnyksta iš kraujo 37 % pacientų, sergančių lėtine HBV infekcija, tačiau visiškas ir ilgalaikis atsakas pasiekiamas tik esant žemam HBV replikacijos lygiui. Mialgija buvo gydymo nutraukimo priežastis 47 % pacientų.

Nukleozidų analogai neturi vidinio aktyvumo prieš HBV ir yra aktyvuojami ląstelėse esančių fermentų. Šie fermentai yra labai specifiniai kiekvienai šeimininko rūšiai (žmonėms ar gyvūnams), kiekvienam ląstelių tipui ir kiekvienam ląstelės ciklo etapui. Dėl to sunku palyginti eksperimentinių tyrimų, pavyzdžiui, atliktų su gyvūnų ląstelių kultūromis, užkrėstomis hepadnavirusais, duomenis su žmonių tyrimų duomenimis. Rūšims būdingi skirtumai taip pat gali lemti šių junginių toksiškumo skirtumus.

Nauji geriamieji nukleozidų analogai yra fialuridinas, lamivudinas ir famcikloviras. Toksiškumo profilį lemia jų afinitetas mitochondrijų ir branduolio DNR. Jei vyrauja afinitetas branduolio DNR, toksiškumas pasireiškia per kelias savaites. Tačiau jei vyrauja afinitetas mitochondrijų DNR, toksiškumo simptomai pasireiškia tik po kelių mėnesių gydymo. Tai galima paaiškinti dideliu mitochondrijų funkciniu rezervu ir dideliu DNR kopijų skaičiumi vienoje mitochondrijoje. Sunkios toksinio sindromo apraiškos yra miopatija, neuropatija, pankreatitas, kepenų disfunkcija ir pieno rūgšties acidozė.

Preliminarus tyrimas parodė gerus fialuridino gydymo rezultatus, reikšmingai sumažindamas HBV DNR kiekį. Tačiau ilgalaikis tyrimas buvo pagrįstai sustabdytas dėl sunkios mitochondrijų toksiškumo ir mirties atvejų savanoriams.

Lamivudinas slopina atvirkštinę transkriptazę, kuri yra būtina HBV RNR pregenomo transkripcijai į HBV DNR. Gydymas 100–300 mg/d. dozėmis 12 savaičių duoda daug žadančių rezultatų. HBV DNR išnyksta. Šiuo metu atliekami kontroliuojami tyrimai. Ypatingą dėmesį reikia skirti galimam mitochondrijų toksiškumui. Nutraukus vaisto vartojimą, gali paūmėti hepatitas.

Lamivudinas ir famcikloviras buvo vartojami pakartotinės infekcijos profilaktikai po transplantacijos HBV DNR teigiamiems pacientams, sergantiems kepenų ciroze.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidai

Kortikosteroidai sustiprina virusų replikaciją, o nutraukus jų vartojimą, stebimas „imuninis atsigavimas“ – sumažėja HBV DNR koncentracija. Po kortikosteroidų vartojimo skiriamas visas interferono gydymo kursas. Tačiau jis neskiriamas sunkiai sergantiems pacientams, nes padidėjęs imuninis atsakas gali sukelti kepenų ląstelių nepakankamumą. Be to, kontroliuojamas tyrimas, kuriame lyginamas interferono monoterapija su gydymu prednizolonu ir vėliau gydymu interferonu, neparodė jokių kombinuoto gydymo privalumų. Tačiau pacientams, kurių pradinis serumo transaminazių aktyvumas buvo mažesnis nei 100 TV/l, prednizolono įtraukimas į gydymą pagerino jo rezultatus.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV mutacijos

Specifinės korinio baltymo mutacijos sutrikdo T ląstelių funkciją vėlesnėse lėtinės HBV infekcijos stadijose ir gali sumažinti gydymo interferonu veiksmingumą. Šios mutacijos išsivysto ligos eigoje ir veikia šeimininko imuninės sistemos gebėjimą atpažinti šeimininką. Kai kurie tyrimai nustatė prieštaringus ryšius tarp mutacijų ir silpno atsako į interferoną, tačiau kiti tyrimai to nepatvirtino. Pre-core mutantų atsiradimas gydymo metu paprastai numato viruso išnaikinimo nesėkmę, tačiau pokyčiai koriniame regione neturi įtakos bendrai ligos baigčiai. Pre-core mutantai gali sukelti sunkius HBV infekcijos atkryčius po kepenų transplantacijos.

Veiksniai, lemiantys pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B, atsaką į antivirusinį gydymą

• Palankus
  • Moteriška lytis
  • Heteroseksualumas
  • Gydymo režimo laikymasis
  • Trumpa infekcijos istorija
  • Didelis serumo transaminazių aktyvumas
  • Histologinių aktyvumo požymių buvimas
  • Žemas HBV DNR kiekis
• Nepalankus
  • Homoseksualumas
  • ŽIV infekcija
  • Ilgalaikė infekcija
  • Rytų kilmės

Per 3–7 metų stebėjimo laikotarpį, kuriame dalyvavo 23 pacientai, reagavę į gydymą interferonu, 3 pacientams nustatytas recidyvas, 20 pacientų išliko HBeAg neigiami ir besimptomiai, o 13 tapo HBsAg neigiami.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg ir HBV DNR neigiami pacientai

Šiems pacientams būdingas vyresnis amžius ir labiau pažengusi kepenų ligos stadija. Šiai pacientų kategorijai nėra specifinio gydymo, jis daugiausia simptominis ir apima visą žinomų vaistų spektrą. Ursodeoksiholio rūgštis, saugi, netoksiška hidrofilinė tulžies rūgštis, sumažina toksinių tulžies rūgščių, sulaikytų pacientams, sergantiems kepenų ląstelių pažeidimais, poveikį. Vartojant 500 mg paros dozę, ji sumažina serumo transaminazių aktyvumą pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu. Kai kuriais atvejais aptinkami anti-HBe antikūnai, tačiau serume yra HBV DNR.

Pacientų atranka dėl hepatocelulinės karcinomos

HBsAg teigiami pacientai, sergantys lėtiniu hepatitu ar ciroze, ypač vyresni nei 45 metų vyrai, turėtų reguliariai profilaktiškai tikrintis, ar nėra ankstyvos hepatocelulinės karcinomos, kai galima kepenų rezekcija. Serumo alfa-fetoproteino ir ultragarsinis tyrimas atliekamas kas 6 mėnesius.