Lėtinis hepatitas B: patogenezė

Pats hepatito B virusas nėra citopatogeninis hepatocitų atžvilgiu. Ligos vystymasis priklauso nuo viruso replikacijos fazės pokyčių, imuninio atsako pobūdžio ir sunkumo, autoimuninių mechanizmų sunkumo, jungiamojo audinio aktyvacijos kepenyse ir lipidų peroksidacijos aktyvacijos procesų.

1. Hepatocitų pokyčiai viruso replikacijos fazėje

Patekęs į kraują, hepatito B virusas pre-Sl ir S2 baltymų pagalba prasiskverbia į hepatocitus, kur vyksta viruso replikacijos fazė, t. y. hepatocituose susidaro daug naujų virusinių dalelių.

Viruso replikacijos fazės metu hepatocitai kinta, kai kuriais atvejais atsiranda „mutantinių hepatocitų“, t. y. hepatocitų paviršiuje atsiranda ir virusinių, ir viruso sukeltų neoantigenų.

Reaguojant į tai, organizmo imuninis atsakas išsivysto pažeidžiant hepatocitus, kurie lemia lėtinio hepatito formą.

2. Kūno imuninio atsako pobūdis ir sunkumas

Lėtinio virusinės etiologijos hepatito metu išsivysto imuninės reakcijos, kurių raiškos laipsnis labai priklauso nuo genetinių imuninio atsako savybių, taip pat nuo HLA sistemos savybių; ypač HLA B8 buvimas _lemia ryškesnį imuninį atsaką.

Hepatologijoje jau seniai diskutuojama apie pagrindinį virusinį antigeną, ekspresuojamą hepatocitų membranoje ir veikiantį kaip citotoksinių efektorinių T limfocitų taikinys. Bet kuris hepatito B viruso antigenas gali būti kandidatas į šį vaidmenį. Ilgą laiką tokiu antigenu buvo laikomas HBsAg.

Šiuo metu pagrindiniu imuninės agresijos taikiniu sergant lėtiniu virusiniu hepatitu laikomas HBcAg, į kurį nukreiptas T limfocitų citotoksiškumas ir nuo antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksiškumas. Kartu su tuo didžiulį vaidmenį atlieka antrasis antigenas HBeAg, kuris iš tikrųjų yra HBcAg subkomponentas.

Pagrindinis imunopatologinės reakcijos tipas, išsivystantis hepatocitų atžvilgiu, yra uždelsto tipo padidėjęs jautrumas (DTH) HBeAg, HBcAg.

Vieno ar kito lėtinio hepatito varianto išsivystymas priklauso nuo DTH sunkumo, taip pat nuo T limfocitų pogrupių, dalyvaujančių šioje reakcijoje, santykio.

Lėtinis persistuojantis hepatitas (LPH) pasižymi silpnu organizmo imuniniu atsaku į hepatito B viruso antigenus. Sergant LPH, šiek tiek sumažėja T helperių funkcija, išsaugoma T slopiklių funkcija, imunocitų jautrumas viruso antigenams ir kepenų lipoproteinams yra mažas, T žudikų hipofunkcija, natūralių žudikų (NK) funkcija normali. Šiuo atveju sudaromos sąlygos hepatito B viruso išlikimui (nepakankamas antivirusinių antikūnų susidarymas), nėra ryškių autoimuninių procesų (mažas ir trumpalaikis jautrumas specifiniams kepenų lipoproteinams, išsaugota T slopiklių funkcija), nėra ryškaus citolizės sindromo (T žudikų ir NK funkcija nepadidėja).

Sergant lėtiniu aktyviu hepatitu B (LAH), sumažėja T-slopintojų funkcija, padidėja T-limfocitų jautrumas virusiniams antigenams ir kepenims būdingam lipoproteinui, padidėja antikūnų prieš juos gamyba ir sustiprėja T-žudikų bei NK ląstelių funkcija. Šios aplinkybės sudaro sąlygas kepenyse vystytis aktyviam imuniniam-uždegiminiam procesui, pasireiškiančiam ryškiu citolizės sindromu. Sergant dideliu LAH aktyvumu, imuninis atsakas būna įtemptas, RHT labai ryškus, išsivysto reikšminga kepenų audinio nekrozė.

Šiuo atveju stebima ryški makrofagų ląstelių reakcija, kuria siekiama padidinti nekrozinių hepatocitų rezorbciją. Tačiau visiškas viruso eliminavimas neįvyksta.

Esant didelio aktyvumo CAH, išsivysto ir plačios imuninių kompleksų reakcijos: vaskulitas (venulitas, kapiliaritas, arteriolitas, arteritas). Šie vaskulitai išsivysto įvairiuose organuose ir audiniuose dėl ekstrahepatinės hepatito B viruso replikacijos ir imuninių kompleksų pažeidimo kraujagyslėms. Šių reakcijų atspindys yra artrito, polimiozito, Šiogreno sindromo, miokardito ir fibrozuojančio alveolito išsivystymas sergant CAH.

Taigi, sergant CAH-B, patologinis imuninis atsakas pažeidžia hepatocitus (ryškus citolizės sindromas), sukelia HBV mutaciją (t. y. mutantinio viruso, kurio negalima pašalinti ir todėl jis palaiko hepatocitų irimą, atsiradimą) ir imuninio komplekso patologijos vystymąsi, dėl kurios atsiranda ekstrahepatinės CAH-B apraiškos.

3. Autoimuninių mechanizmų raiška

Autoimuninės reakcijos turi didžiausią patologinę reikšmę sergant lėtiniu autoimuniniu hepatitu, tačiau jos taip pat vaidina svarbų vaidmenį ir lėtinio virusinio hepatito B atveju.

Autoimuninių mechanizmų vystymosi priežastis yra T-slopintojo funkcijos nepakankamumas, kuris gali būti įgimtas (dažniau pasitaikantis) arba įgytas defektas. T-slopintojo aktyvumo trūkumas ypač dažnas sergant HIABg.

Sergant CAH-B, svarbiausia yra autoimuninių reakcijų į kepenims specifinius lipoproteinus (LSP) ir kepenų membranos antigenus išsivystymas. Kepenims specifinį lipoproteiną pirmą kartą išskyrė Meyer ir Buschenfeld 1971 m.

LSP yra heterogeninė hepatocitų membranų medžiaga, turinti 7–8 antigeninius determinantus, kai kurie iš jų yra specifiniai kepenims, kiti – nespecifiniai. Paprastai LSP nėra prieinamas limfocitams, bet tampa prieinamas citolizės metu. Antikūnai prieš LSP sukelia autoimuninę reakciją, kurios metu išsivysto antikūnų priklausoma hepatocitų ląstelinė citolizė.

Lėtinėmis virusinėmis kepenų ligomis jautrumo LSP dažnis yra 48–97 %.

Kiti antikūnai (antinukleariniai, lygiųjų raumenų, mitochondrijų) CAH-B atveju yra retesni; jie atlieka svarbų vaidmenį autoimuninio pobūdžio CAH.

Taigi, CAH-B atveju, virusiniams antigenams jautrūs T limfocitai, viruso modifikuotus hepatocitus su specifiniais antigeniniais LSP determinantais, suvokia kaip svetimkūnius. Kartu su imunine T ląstelių citolize hepatocituose, vystosi autosensibilizacija LSP, kuri palaiko uždegiminį procesą kepenyse.

4. Jungiamojo audinio aktyvavimas kepenyse

Sergant lėtiniu hepatitu, aktyvuojamas kepenų jungiamasis audinys. Aktyvacijos priežastis neaiški, tačiau manoma, kad tai sukelia hepatocitų, kepenų parenchimos, žūtis.

Aktyvuotas jungiamasis audinys daro žalingą poveikį nepažeistoms hepatocitams, o tai prisideda prie laipsniškos nekrozės vystymosi ir aktyvaus hepatito savaiminio progresavimo.

5. Lipidų peroksidacijos procesų aktyvavimas

Lipidų peroksidacija (LPO) žymiai suaktyvėja sergant lėtiniu hepatitu B, ypač lėtiniu autoimuniniu hepatitu.

Dėl LPO aktyvacijos susidaro laisvieji radikalai ir peroksidai, kurie stimuliuoja fibrozės formavimosi procesus kepenyse ir skatina hepatocitų citolizę.

Lėtinio hepatito B ekstrahepatinių apraiškų patogenezė yra tokia:

• hepatito B viruso replikacija ne tik hepatocituose, bet ir periferinėse mononuklearinėse ląstelėse, kasos ląstelėse, endotelyje, leukocituose ir kituose audiniuose;
• įvairių lokalizacijų mikrotrombozė, atsirandanti dėl imuninių kompleksų cirkuliacijos;
• HBsAg-anti-HBs imuninis kompleksas yra svarbiausias, nes jis yra didžiausias. HBeAg-anti-HBe ir kiti imuniniai kompleksai yra mažesnio dydžio, todėl daro mažesnį žalingą poveikį;
• tiesioginis slopinamasis HBV poveikis kai kurių organų ir sistemų funkcijai.

Chronizacijos mechanizmai

Progresavimas priklauso nuo kepenyse vykstančios viruso replikacijos ir paciento būklės (ypač imuninės sistemos). Virusas neturi tiesioginio citopatinio poveikio, o užkrėstų hepatocitų lizę lemia šeimininko imuninis atsakas. Viruso išlikimas gali būti susijęs su specifiniu T ląstelių defektu, kuris neleidžia atpažinti HBV antigenų.

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu, ląstelinis imuninis atsakas į virusą yra nepakankamas. Jei atsakas per silpnas, kepenys beveik nepažeidžiamos arba jų visai nepažeidžiama, ir virusas toliau dauginasi, nepaisant normalios kepenų funkcijos. Tokie pacientai paprastai yra sveiki viruso nešiotojai. Jų kepenyse yra didelis HBsAg kiekis be hepatocelulinės nekrozės. Pacientams, kuriems yra ryškesnis ląstelinis imuninis atsakas, išsivysto hepatocelulinė nekrozė, tačiau atsako nepakanka virusui pašalinti, todėl išsivysto lėtinis hepatitas.

Taigi humoralinio ir ląstelinio imuniteto sutrikimas lemia hepatito B baigtį. Kai vykstančios viruso replikacijos fone yra defektas, išsivysto lėtinė nešiotojo būsena su lėtiniu hepatitu arba be jo. Tai ypač svarbu pacientams, sergantiems leukemija, inkstų nepakankamumu ar po organų transplantacijos, taip pat pacientams, gaunantiems imunosupresinį gydymą, homoseksualams, sergantiems AIDS, ir naujagimiams.

Nesugebėjimas lizuoti virusu užkrėstų hepatocitų paaiškinamas įvairiais mechanizmais. Tai gali būti dėl padidėjusios slopinamųjų (reguliacinių) T ląstelių funkcijos, citotoksinių (žudikų) limfocitų defekto arba blokuojančių antikūnų buvimo ląstelės membranoje. Naujagimiams infekcija gali būti dėl motinos intrauterininių anti-HBc, gautų gimdoje, kurie blokuoja viruso branduolinio antigeno ekspresiją hepatocitų membranoje.

Kai kuriems pacientams, kuriems suaugus išsivysto lėtinis hepatitas B, sumažėja gebėjimas gaminti interferonus (IFN), o tai sutrikdo HLA I klasės antigenų raišką hepatocitų membranoje.

Tačiau IFN-α trūkumas nebuvo įrodytas. Virusinis Ag ant hepatocitų membranos gali būti HBc, HBe arba HBs.

Galimas citokinų įsitraukimas. IFN-α, interleukinas-1 (IL-1) ir naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α) lokaliai gaminami kepenyse aktyvios HBV infekcijos metu. Tačiau tai gali būti tiesiog nespecifinis uždegimo atspindys.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]