Lėtinis hepatitas B

Lėtinis hepatitas B ne visada prasideda nuo atpažįstamos ūminės hepatito B formos. Tačiau kartais chronizacija įvyksta iškart po ūminio epizodo. Kitais atvejais, nepaisant staigaus, į ūminę ligą panašaus pradžios, lėtinis hepatitas jau yra. Maždaug 10 % suaugusių pacientų, sergančių ūminiu hepatitu B, HBsAg neišnyksta iš serumo per 12 savaičių ir jie tampa lėtiniais nešiotojais. Naujagimiai, sergantys hepatitu B, tampa lėtiniais nešiotojais 90 % atvejų.

Pagrindiniai hepatito B viruso perdavimo būdai yra parenterinis (įvairios injekcijos, ypač intraveninės, kraujo, jo pakaitalų ir komponentų perpylimai), lytinis ir iš motinos vaisiui.

Ūminis virusinis hepatitas B pasireiškia anikterine, ikterine arba žaibine forma. Praėjus ūminiam virusiniam hepatitui B, HBsAg išnyksta iš serumo per 4–6 savaites nuo ligos pradžios.

Proceso perėjimą prie lėtinio virusinio hepatito lydi HBsAgemija. Lėtinis virusinis hepatitas B (CHVH-B) gali išsivystyti į kepenų cirozę (LC), kurios fone gali išsivystyti kepenų vėžys.

Lėtinis hepatitas B yra ūminio hepatito B pasekmė, kurią sukelia hepatito B viruso išlikimas organizme. Lėtinis hepatitas B paprastai skirstomas į 2 pagrindinius variantus, pagrįstus infekcija „laukiniu“ (HBe teigiamas lėtinis B) arba mutantiniu HBV variantu (HBe neigiamas anti-HBe teigiamas virusinis hepatitas B – pre-core/core promoter mutantiniai variantai). Kiekvienas iš šių variantų yra netolygiai pasiskirstęs skirtinguose regionuose, pasižymi tam tikru biocheminiu ir replikacijos HBV aktyvumo profiliu bei atsaku į gydymą tiek interferonu, tiek nukleozidų analogais. Ankstyvosiose lėtinio hepatito B stadijose pacientas gali turėti ir „laukinį“ HBV tipą, ir HBeAg neigiamą mutantinę padermę. Didėjant infekcijos trukmei, „laukinė“ viruso padermė vystosi veikiant organizmo imuninei sistemai ir mutantinių formų procentas palaipsniui pradeda vyrauti, o vėliau mutantinis variantas išstumia „laukinį“ viruso tipą. Šiuo atžvilgiu manoma, kad HBeAg neigiamas lėtinis virusinis hepatitas B yra natūralios lėtinės HBV infekcijos eigos fazė, o ne atskira nozologinė forma. Taip pat siūloma atskirti lėtinį hepatitą B su dideliu ir mažu replikaciniu aktyvumu. PGR naudojimas leido nustatyti pacientus, kurių viremija maža, ir nustatyti ryšį tarp nuolat didelės virusinės apkrovos ir nepalankių ligos baigčių – kepenų cirozės ir hepatocelulinės karcinomos. Šiuo metu siūloma nuolat didelę virusinę apkrovą laikyti vienu iš kriterijų, skiriant antivirusinį gydymą pacientui, sergančiam lėtine HBV infekcija.

Tačiau tik morfologinio kepenų tyrimo rezultatai gali diagnozuoti tam tikro aktyvumo ir stadijos hepatitą, remiantis tokių rodiklių kaip uždegimo ir fibrozės sunkumo įvertinimu. Taigi, kiekvienas pacientas, kuriam nustatomas HBV lygis, turėtų būti laikomas pacientu, sergančiu lėtiniu hepatitu B, o morfologiškai diagnozuotas hepatito aktyvumo laipsnis ir fibrozės stadija kartu su ALT aktyvumo dinamika ir viruso kiekio lygiu leidžia gydytojui nustatyti tikslią diagnozę ir nuspręsti, ar šiuo metu reikia pradėti antivirusinį gydymą.

Besimptomio HBV nešiojimo kriterijai yra kelių požymių derinys: HBsAg išlikimas 6 mėnesius ar ilgiau, nesant serologinių HBV replikacijos žymenų (HBeAg, anti-HBcIgM), normalus kepenų transaminazių kiekis, histologinių pokyčių kepenyse nebuvimas arba lėtinio hepatito su minimaliu nekrouždegiminiu aktyvumu vaizdas [histologinio aktyvumo indeksas (HAI) 0-4] ir HBV DNR kiekis <105 ^kopijų /ml.

Kalbant apie kepenų morfologiją, „neaktyvus HBsAg nešiojimas“ gali būti apibrėžiamas kaip nuolatinė HBV infekcija be ryškaus uždegiminio-nekrozinio proceso kepenyse ir fibrozės. Nepaisant apskritai palankios daugumos šių pacientų prognozės, „neaktyvaus viruso nešiotojo“ statuso negalima laikyti nuolatine būkle, nes pacientams, kurie buvo „neaktyvaus HBsAg nešiotojo“ fazėje, galimas HBV infekcijos reaktyvavimas ir pakartotinis ryškaus uždegiminio-nekrozinio proceso kepenyse vystymasis. Šioje žmonių kategorijoje taip pat galimas cirozės susidarymas ir kepenų ląstelių karcinomos vystymasis, todėl būtina visą gyvenimą dinamiškai stebėti šią pacientų grupę. Tuo pačiu metu savaiminis HBsAg eliminavimas kasmet įvyksta 0,5% „neaktyvių HBsAg nešiotojų“, o vėliau daugumos šių pacientų kraujyje registruojami anti-HBs.

Lėtinė HBV infekcija pasižymi plačiu klinikinių ligos eigos ir baigčių variantų spektru. Priklausomai nuo HBeAg buvimo paciento kraujyje, ALT padidėjimo laipsnio ir viremijos lygio, išskiriamos 4 natūralios lėtinės HBV infekcijos eigos fazės: imuninės tolerancijos fazė, imuninio klirenso fazė, imuninės kontrolės fazė ir reaktyvacijos fazė.

Nepriklausomi hepatocelulinės karcinomos išsivystymo rizikos veiksniai yra vyriškoji paciento lytis, rūkymas, piktnaudžiavimas alkoholiu, padidėjęs ALT kiekis, HBeAg buvimas ir nuolat didelis HBV DNR kiekis (> 10 ⁵ kopijų/ml arba 20 000 TV).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lėtinis HBe teigiamas hepatitas B

Lėtinis hepatitas, kurį sukelia HBV infekcija, kurią sukelia „laukinis“ HBV viruso tipas, yra plačiai paplitęs daugiausia Europoje ir Šiaurės Amerikoje, tačiau taip pat pasitaiko regionuose, kuriuose yra didelis HBsAg nešiojimo lygis. Jam būdingas nuolat padidėjęs kepenų transferazių aktyvumas ir didelis viremijos lygis. Priklausomai nuo amžiaus užsikrėtimo metu, šis virusinio hepatito B variantas vyksta skirtingai. Vaikams, užsikrėtusiems gimdoje arba perinataliniu būdu iki 18–20 metų amžiaus, stebima imuninės tolerancijos fazė – normalus ALT lygis, nėra klinikinių ligos požymių, minimalūs histologiniai pokyčiai kepenyse, tačiau yra didelis HBV DNR replikacijos lygis ir HBeAg. Suaugus kai kuriems iš šių pacientų pasireiškia savaiminis HBeAg klirensas. Imuninis HBeAg klirensas gali būti besimptomis arba lydimas klinikinių ūminio hepatito B požymių. Vėliau gali įvykti ligos remisija ir pereiti į lėtinės HBV infekcijos fazę, kai HBV DNR lygis yra neaptinkamas, esant nuolatinei HBsAg fone.

Vis dėlto nemaža dalis asmenų, užsikrėtusių gimdoje arba perinataliniu būdu, vėliau išsivysto HBeAg teigiamą lėtinį virusinį hepatitą B, kurio metu padidėja ALT kiekis kraujo serume, HBeAg/anti-HBe serokonversija niekada nevyksta, o išsivysto progresuojantis hepatitas, galintis baigtis kepenų ciroze. Jei infekcija įvyksta vaikystėje, daugumai HB Ag teigiamų vaikų padidėja ALT kiekis kraujo serume, o HBeAg serokonversija į anti-HBe paprastai įvyksta 13–16 metų amžiaus. Pacientams, užsikrėtusiems suaugus (būdinga Europai ir Šiaurės Amerikai), ligai būdingi klinikiniai simptomai, nuolat padidėjęs ALT aktyvumas, HBeAg ir HBV DNR buvimas kraujyje ir histologinis lėtinio hepatito vaizdas. Tarp visų amžiaus grupių pacientų, sergančių HBV infekcija, įgyta vaikystėje ar suaugus, savaiminio HBeAg pašalinimo iš organizmo greitis svyruoja nuo 8 iki 12 % per metus. Savaiminio HBsAg klirenso greitis yra 0,5–2 % per metus. Apskritai 70–80 % pacientų, sergančių lėtine HBV infekcija, laikui bėgant tampa besimptomiais nešiotojais, o 20–50 % pacientų, sergančių lėtine HBV infekcija, liga progresuoja ir per 10–50 metų gali išsivystyti kepenų cirozė ir hepatocelulinė karcinoma.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Lėtinis HBeAg neigiamas hepatitas B

Lėtinis hepatitas, kurį sukelia mutantinis HBV variantas, pasižymi anti-HBe buvimu kraujyje, HBeAg nebuvimu ir mažesne HBV koncentracija, palyginti su HBcAg teigiamu virusiniu nepatitu B. Lėtinis HBeAg neigiamas virusinis hepatitas B yra labiausiai paplitusi forma Pietų Europoje ir Azijoje, Šiaurės Europoje ir JAV jis pasireiškia 10–40 % asmenų, sergančių lėtine HBV infekcija. Viduržemio jūros regione užsikrėtimas šiuo virusinio hepatito B variantu dažniausiai pasireiškia vaikystėje, 3–4 dešimtmečius yra besimptomis, o vidutiniškai iki 45 metų amžiaus sukelia kepenų cirozę. HBeAg neigiamo lėtinio virusinio hepatito B eigai būdingas arba nuolat padidėjęs AST ir ALT aktyvumas (3–4 kartus didesnis už normalų), kuris stebimas 3–40 % pacientų, arba svyruojantis AST ir ALT aktyvumas (45–65 %) ir reti ilgalaikiai savaiminiai remisijos atvejai (6–15 %). HBeAg neigiamo lėtinio hepatito B perėjimas į neaktyvią, nereplikacinę viruso nešiojimo fazę ar savaiminį pasveikimą beveik niekada nepastebimas.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Lėtinio hepatito B gydymas

Sudedamosios „atsako į gydymą“ sąvokos dalys dabar yra apibrėžtos ir standartizuotos.

• Biocheminis atsakas (tai reiškia, kad pacientas prieš gydymą turėjo padidėjusį ALT kiekį) – ALT kiekio normalizavimas gydymo metu.
• Histologinis atsakas – histologinio aktyvumo indeksų pagerėjimas 2 balais (pagal IGA skalę – histologinio aktyvumo indeksas – 0–18 balų) nepablogėjant fibrozės rodikliams arba pagerėjus šiam rodikliui, lyginant kepenų biopsijos rezultatus prieš gydymą ir po jo.
• Virusologinis atsakas – viruso kiekio kraujyje sumažėjimas iki neaptinkamo lygio (priklausomai nuo naudojamo metodo ir tyrimo sistemos jautrumo) ir HBeAg išnykimas pacientui, kurio kraujyje yra HBeAg prieš pradedant gydymą.
• Visiškas atsakas – biocheminio ir virologinio atsako kriterijų buvimas ir HBeAg išnykimas.

Taip pat skiriamos šios sąvokos: atsakas į gydymą terapijos metu, nuolatinis atsakas terapijos metu (viso kurso metu), atsakas terapijos pabaigoje (planuoto gydymo kurso pabaigoje), ilgalaikis atsakas po terapijos pabaigos šeštą mėnesį ir ilgalaikis atsakas po terapijos pabaigos 12 mėnesį.

Šie terminai taip pat vartojami apibūdinti paūmėjimus:

• virusologinis proveržis – HBV DNR viruso kiekio atsiradimas arba padidėjimas daugiau nei 1xIg10 (dešimties kartų padidėjimas) pasiekus virusologinį atsaką antivirusinio gydymo fone;
• virusologinis proveržis (atsigavimas) – HBV DNR viruso kiekio padidėjimas daugiau nei 20 000 TV/ml arba HBV DNR viruso kiekio padidėjimas didesnis nei buvo užfiksuotas prieš gydymą, tęsiant antivirusinį gydymą. Gydymo trukmė, įskaitant ir pasiekus galutinį gydymo tikslą (rezultato įtvirtinimas, įtvirtinamoji terapija), priklauso nuo lėtinio virusinio hepatito B tipo ir gydymui vartojamo vaisto tipo.

Lėtinio hepatito B gydymas atliekamas interferono preparatais arba nukleozidų analogais.

Ukrainoje lėtinio hepatito B gydymui registruoti 2 tipų interferono vaistai (standartinis alfa interferonas, pegiliuotas alfa-2 interferonas) ir 3 nukleozidų analogai: lamivudinas, entekaviras ir telbivudinas.

Interferono gydymas

Gydymas standartiniu interferonu rekomenduojamas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B, kurių virusinė apkrova maža ir aminotransferazių kiekis serume padidėjęs (daugiau nei 2 normalios vertės), nes gydymas yra neveiksmingas esant didelei virusinei apkrovai ir normaliam ALT kiekiui. Gydymas standartiniu interferonu pacientams, sergantiems HBe teigiamu lėtiniu hepatitu B, leidžia pasiekti HBeAg/anti-HBe serokonversiją 18–20 % pacientų, stabilus biocheminis atsakas registruojamas 23–25 % pacientų, o virusologinis atsakas į gydymą – 37 % pacientų. 8 % pacientų, kurie reagavo į gydymą, galima pasiekti visišką atsaką į gydymą (HBsAg išnykimą). Sergant lėtiniu HBeg neigiamu hepatitu B, nepaisant didesnio pacientų, reaguojančių į gydymą, procento, gydymo metu (60–70 % virusologinis ir biocheminis atsakas), stabilus atsakas registruojamas tik 20 % pacientų, o daugeliu atvejų nutraukus gydymą registruojamas paūmėjimas. Gydymas atliekamas 16 savaičių, skiriant 5 mln. TV dozę per parą arba 10 mln. TV dozę tris kartus per savaitę po oda.

Pegiliuotas interferonas alfa-2 vartojamas tomis pačiomis indikacijomis kaip ir standartinis interferonas, tačiau gydymo veiksmingumas serokonversijos atžvilgiu yra didesnis (27–32 %). Gydymas atliekamas 48 savaites, po oda švirkščiant 180 mcg dozę kartą per savaitę.

Gydymas lamivudinu

Pacientams, sergantiems HBeAg teigiamu lėtiniu hepatitu B, HBeAg/anti-HBe serokonversija pasiekiama 16–18 % atvejų, vartojant 100 mg vaisto per burną vieną kartą per parą vienerius metus, ir 27 % atvejų, vartojant šį vaistą 2 metus. Maždaug 50 % pacientų kepenų histologinio vaizdo pagerėjimas užfiksuotas nepriklausomai nuo serokonversijos. Pacientams, sergantiems HBeAg neigiamu lėtiniu hepatitu B, 48–52 savaičių gydymo lamivudinu metu virusologinis ir biocheminis atsakas pastebimas 70 % pacientų, tačiau nutraukus gydymą, 90 % pacientų užfiksuojamas viremijos atsinaujinimas ir ALT aktyvumo padidėjimas. Daugiau nei pusei pacientų po vienerių metų gydymo kurso taip pat užfiksuojamas kepenų histologinio vaizdo pagerėjimas. Visiškas virusologinis atsakas, kaip taisyklė, nepastebėtas. Kombinuotas gydymas interferonu ir lamivudinu neturėjo pranašumo, palyginti su monoterapija pegiliuotais interferonais.

Reikšmingas lamivudino terapijos trūkumas yra didelė tikimybė (17–30 % po 2 metų) išsivystyti atsparumui vaistui dėl viruso mutacijos. Gydymą galima nutraukti praėjus 6 mėnesiams po serokonversijos pasiekimo (6 mėnesiai konsoliduoto gydymo). Gydymas atliekamas 100 mg per parą doze per os. Lamivudinas pasižymi geru saugumo profiliu.

Gydymas entekaviru

Entekaviras veiksmingiausiai ir greičiausiai slopina HBV replikaciją per 48 gydymo savaites (atitinkamai 67 ir 90 % efektyvumas esant HBe teigiamam ir HBe neigiamam lėtiniam hepatitui B) ir daugiau nei 70 % efektyvumas sukeliant biocheminę remisiją abiejose lėtinio hepatito B formose. Greito viruso kiekio sumažėjimo poveikis užfiksuotas ir pacientams, kuriems iš pradžių yra didelis replikacinis aktyvumas. Histologinis atsakas užfiksuojamas 70–72 % pacientų, sergančių HBe teigiamu ir HBe neigiamu lėtiniu hepatitu B, po 48 gydymo savaičių. HBe/anti-HBe serokonversijos dažnis po vienerių metų gydymo neviršija 21 %, bet didėja ilgėjant gydymo trukmei (11 % pacientų, kurie tęsė gydymą dar metus). Reikšmingas entekaviro privalumas yra maža atsparumo gydymui išsivystymo tikimybė (mažiau nei 1 % po 5 metų gydymo). Optimali gydymo trukmė nenustatyta. Entekaviras vartojamas per burną po 0,5 mg per parą. Rekomenduojama, kad konsolidacinė terapija HBe teigiamos hepatito B viruso infekcijos atveju truktų mažiausiai 6 mėnesius. Pacientams, kuriems išsivystė atsparumas lamivudinui arba kuriems pasireiškė refrakteriškumas, gydymas skiriamas 1,0 mg doze per parą mažiausiai 6 mėnesius. Entekaviras pasižymi geru saugumo profiliu.

Gydymas telbivudinu

Telbivudinas pasižymi veiksmingu HBV replikacijos slopinimu per 48 gydymo savaites (atitinkamai 60 ir 88 % veiksmingumas esant HBe teigiamam ir HBe neigiamam lėtiniam hepatitui B, o daugiau nei 70 % veiksmingumas sukeliant biocheminę remisiją esant abiem lėtinio virusinio hepatito B formoms). Histologinis atsakas užfiksuojamas 65–67 % pacientų, sergančių HBe teigiamu ir HBe neigiamu lėtiniu hepatitu B. HBe ir anti-HBe serokonversijos dažnis po vienerių metų gydymo neviršija 23 %. Atsparumo telbivudinui išsivystymo rizika yra žymiai mažesnė nei lamivudinui, bet didesnė nei gydant entekaviru (8–17 % po 2 metų gydymo). Telbivudinui būdingas geras saugumo profilis. Gydymas telbivudinu atliekamas 600 mg per parą doze per burną. Rekomenduojama konsolidacinės terapijos trukmė HBe teigiamo virusinio hepatito B atveju – mažiausiai 6 mėnesiai.

Sergantys lėtiniu hepatitu B pacientai gali dirbti. Rekomenduojama stebėti infekcinių ligų specialisto; poliklinikos, hepatologijos centro specialisto. Fermentinio: ligos paūmėjimo atveju rekomenduojama išeiti iš darbo, ALT aktyvumui padidėjus daugiau nei 10 normų, rekomenduojama hospitalizuoti. Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, yra ribotas darbingumas, jei nėra dekompensacijos, ir jie yra nedarbingi, jei yra ligos dekompensacijos simptomų.

Entekaviras (Baraclude) yra guanozino nukleozido analogas, pasižymintis stipriu ir selektyviu aktyvumu prieš hepatito B viruso DNR polimerazę. Jis greitai ir stipriai slopina viruso replikaciją iki neaptinkamo lygio ir pasižymi mažu atsparumo lygiu.

Vartojimo indikacijos. Vaistas skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B, gydyti, kai yra kompensuota kepenų funkcija, aktyvios virusinės replikacijos požymiai ir kepenų uždegimas.

Šiuo metu entekaviro klinikinis veiksmingumas nustatytas šešiuose II–III fazės klinikiniuose tyrimuose, o dar dvylika II–IV fazės tyrimų planuojami siekiant ištirti entekaviro veiksmingumą tam tikroms pacientų kategorijoms, taip pat nustatyti lyginamąjį veiksmingumą su kitais antivirusiniais vaistais. Pažymėtina, kad dauguma entekaviro klinikinių tyrimų buvo atlikti dalyvaujant Rusijos tyrimų centrams.

Remiantis registracijos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso apie 1700 pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B, rezultatais, entekaviras parodė maksimalų gebėjimą slopinti hepatito B viruso replikaciją ir minimalią atsparumo išsivystymo riziką, ypač pacientams, kurie anksčiau nebuvo gavę nukleozidų analogų.

Baraclude yra gerai toleruojamas, pasižymi aukštu saugumo profiliu, kaip ir lamivudinas, ir yra lengvai vartojamas (viena tabletė per dieną). Remiantis tuo, vaistas įtrauktas į šiuolaikines lėtinio hepatito B gydymo rekomendacijas kaip pirmos eilės vaistas (pvz., Amerikos kepenų ligų tyrimų asociacijos rekomendacijos, 2007 m.; Europos kepenų ligų asociacijos rekomendacijos, 2008 m.).

Vartojimo metodas ir dozavimas. Baraclude reikia gerti nevalgius (t. y. praėjus bent 2 valandoms po valgio ir ne vėliau kaip 2 valandoms prieš kitą valgį). Rekomenduojama Baraclude dozė yra 0,5 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kurie yra atsparūs lamivudinui (t. y. pacientams, kuriems anksčiau buvo hepatito B viruso viremija, kuri išlieka gydymo lamivudinu metu, arba pacientams, kuriems patvirtintas atsparumas lamivudinui), rekomenduojama entekaviro dozė yra 1 mg vieną kartą per parą.