Lėtinis hepatitas C: priežastys

Lėtinio hepatito C sukėlėjas – hepatito C virusas (HCV) yra mažas, 30–38 nm dydžio virusas, turintis apvalkalą ir vidinę dalį – šerdį. Apvalkale yra glikoproteinai E1 ir E2, NS1. Vidinėje dalyje yra viruso genomas – ilga viengrandė linijinė RNR ir C antigeno baltymas (C-branduolio baltymas).

Viruso genome yra regionai, koduojantys struktūrinių ir nestruktūrinių baltymų sintezę. Struktūriniai baltymai apima šerdies C baltymą ir E1, E2 membranų glikoproteinus. Nestruktūriniai baltymai apima fermentus, kurie atlieka vaidmenį viruso replikacijoje, nuo RNR priklausomą RNR polimerazę, NS2, NS4 baltymus, NS3 helikazę (metaloproteinazę). Pagrindinį vaidmenį C viruso replikacijoje atlieka NS3 proteinazė – fermentas, katalizuojantis paskutinį virusinio poliproteino sintezės etapą. Kraujyje cirkuliuojantys antikūnai gaminami prieš kiekvieną struktūrinį ir nestruktūrinį baltymą. Šie antikūnai neturi virusą neutralizuojančių savybių.

Yra 6 hepatito C viruso genotipai, kurių klasifikacija pagrįsta nestruktūrinio regiono NS5 5'-galinės srities analize (genotipai la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

Šiaurės Afrikoje paplitę 4 genotipai, Šiaurės ir Pietryčių Azijoje bei Tolimuosiuose Rytuose - 1, 2, 6, JAV - 1.

Pasaulyje yra daugiau nei 500 000 000 hepatito C viruso nešiotojų. 1b genotipas siejamas su sunkesne ligos eiga, didesniu HCV RNR kiekiu serume, blogesniu atsaku į antivirusinį gydymą ir didesne sunkaus hepatito C atsinaujinimo tikimybe po kepenų transplantacijos. 4 genotipas siejamas su silpnu atsaku į gydymą interferonu.

Lėtinė HCV infekcija paprastai prasideda lengva forma, tačiau 50 % pacientų liga progresuoja per 10 metų, 10–20 % atvejų išsivysto kepenų cirozė, rečiau – kepenų vėžys.

Hepatito C virusas yra RNR virusas. Hepatito C viruso serumo žymenys yra viruso RNR ir antikūnai prieš HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kaip perduodamas hepatitas C?

Lėtinis hepatitas C perduodamas keliais būdais:

• parenterinis, ypač perpylimas (kraujo perpylimas, jo komponentai – krioprecipitatas, fibrinogenas, VIII ir IX faktoriai; įvairių vaistų parenterinis vartojimas; hemodializė); HCV yra pagrindinė po transfuzinio hepatito priežastis (85–95 % visų atvejų);
• lytinis takas;
• iš motinos vaisiui (per placentą).

Lėtinio hepatito C histologinės apraiškos gali būti įvairios – nuo CPH iki CAH su ciroze arba be jos. Hepatito C plitimas labai priklauso nuo aplinkos veiksnių.

Yra du pagrindiniai hepatito C viruso sukeliamo kepenų pažeidimo mechanizmai:

• tiesioginis citopatinis (citotoksinis) viruso poveikis hepatocitams;
• imuninio tarpininkavimo sukeltas kepenų pažeidimas, kurį patvirtina duomenys, kad virusinis hepatitas C gali būti susijęs su autoimuninėmis ligomis (Sjogreno sindromu, krioglobulinemija ir kt.), taip pat limfoidinių ląstelių infiltracijos, susidedančios iš B ir T limfocitų, nustatymas virusinio hepatito C pacientų kepenų biopsijose.

Hepatito C viruso žymenys aptinkami tarp hematologijos skyrių medicinos personalo 12,8%, pacientams, sergantiems kraujo ligomis - 22,6%, pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu - 31,8%, pacientams, sergantiems kepenų ciroze - 35,1% atvejų, tarp Rusijos gyventojų - 1,5-5% gyventojų.

Hepatito C imunitetas nėra optimalus (jis vadinamas suboptimaliu), kuris neužtikrina patikimos infekcinio proceso kontrolės. Todėl ūminis virusinis hepatitas C taip dažnai virsta lėtiniu, ir tai paaiškina ir dažną pakartotinę infekciją C virusu. Hepatito C virusas „išslysta“ iš imunologinės priežiūros. Tai paaiškinama unikaliu hepatito C viruso gebėjimu nuolat keisti antigeno struktūrą, daug kartų atsinaujinti net per vieną minutę. Toks nuolatinis hepatito C viruso kintamumas lemia, kad per 24 valandas atsiranda 10 ^10-11 HCV antigeno variantų, kurie yra artimi, bet vis tiek imunologiškai skirtingi. Tokioje situacijoje imuninė sistema neturi laiko nuolat atpažinti vis daugiau naujų antigenų ir nuolat gaminti antikūnų, kurie juos neutralizuoja. HCV struktūroje didžiausias kintamumas pastebimas membraniniuose antigenuose, šerdies baltymas C mažai kinta.

HCV infekcijos eiga trunka daugelį metų (kaip ir lėta virusinė infekcija). Kliniškai išreikštas lėtinis hepatitas išsivysto vidutiniškai po 14 metų, kepenų cirozė – po 18, hepatokarcinoma – po 23–18 metų.

Skiriamasis ūminio virusinio hepatito C bruožas yra lėta, latentinė arba mažai simptomų turinti eiga, kuri paprastai ilgą laiką lieka neatpažinta, tuo pačiu metu palaipsniui progresuoja ir vėliau greitai sukelia kepenų cirozę su hepatoceluline karcinoma (hepatito C virusas yra „tylus žudikas“).

Hepatito C viruso replikacijos fazės žymenys yra anti-HCVcoreIgM ir IgG nustatymas kraujyje, kai anti-HCVlgG/IgM koeficientas yra 3–4 U ribose, nesant aHTH-HCVNS4, ir HCV-RNR nustatymas kraujyje.

Hepatito C virusas taip pat gali daugintis ne kepenyse, įskaitant monocitus.

Kepenų pažeidimo mechanizmai sergant lėtiniu hepatitu C

Manoma, kad virusas turi tiesioginį citopazinį poveikį. Šis poveikis skiriasi nuo HBV sukeliamos žalos, kuri, kaip manoma, yra imuninio tarpininkavimo rezultatas. Vis daugiau įrodymų, kad imuniniai mechanizmai taip pat vaidina svarbų vaidmenį HCV infekcijos lėtinėje eigoje.

Citotoksiniai flavivirusai linkę sukelti tiesioginį hepatocelulinį pažeidimą be reikšmingo uždegimo. Lėtinės HCV infekcijos atveju kepenų histologinis tyrimas rodo minimalų pažeidimą, nepaisant progresavimo. Limfocitų atsakas yra silpnas, su hepatocitų citoplazmos eozinofilija. Skirtingai nuo lėtinio hepatito B, lėtinės HCV infekcijos gydymas IFN yra lydimas greito ALT aktyvumo ir HCV-RNR koncentracijos sumažėjimo.

Yra koreliacija tarp ligos sunkumo ir viremijos lygio. Pacientams, sergantiems lėtine HCV infekcija po kepenų transplantacijos, stebimas labai didelis viremijos lygis ir sunkus kepenų pažeidimas.

Imuninis atsakas į HCV yra silpnas, tai rodo padidėjęs ALT aktyvumas, kurį lydi HCV-RNR titrų padidėjimas. Įvedus didelį kiekį virusinių dalelių (kraujo perpylimas), kepenų liga yra sunkesnė nei tada, kai į organizmą patenka mažiau masyviai virusų (vartojant vaistus į veną).

HCVnešiotojai serga nuolatine HCV viremija be kliniškai akivaizdžios kepenų ligos. Nėra koreliacijos tarp HCV RNR kiekio kepenų audinyje ir histologinio aktyvumo.

Imunosupresinis gydymas sumažina serumo transaminazių aktyvumą, nors viremija padidėja.

Imunoelektroninės mikroskopijos rezultatai rodo, kad kepenų pažeidimą skatina intralobulinės citotoksinės T ląstelės. Citotoksiniai limfocitai atpažįsta HCV šerdies ir baltymų apvalkalo epitopus. Autologiniai hepatocitotoksiškumo tyrimai in vitro įtikinamai parodė, kad HLA 1 ribojantis CD8 ⁺ T ląstelių toksiškumas yra svarbus patogeninis mechanizmas lėtinės HCV infekcijos atveju.

Serologiniai autoantikūnų (antinuklearinių, lygiųjų raumenų ir reumatoidinio faktoriaus) tyrimai yra teigiami. Tačiau šie autoantikūnai neturi įtakos ligos sunkumui ir neturi patogeninės reikšmės.

Lėtinės HCV infekcijos atveju gauti kepenų citotoksiškumo įrodymai. Imuninis atsakas į HCV taip pat yra aiškiai dokumentuotas, tačiau jo, kaip apsauginio veiksnio ir kaip lėtinę infekciją sukeliančio veiksnio, vaidmuo lieka neaiškus.