Leukopenija

Leukopenija arba neutropenija yra sindromas, kai absoliutus cirkuliuojančių neutrofilų skaičius kraujyje yra mažesnis nei 1,5x109 ^/ l. Kraštutinė leukopenijos apraiška yra agranulocitozė – būklė, kai granulocitų skaičius kraujyje yra mažesnis nei 0,5x109 ^/ l.

Sinonimai: neutropenija, leukopenija, granulocitopenija, agranulocitozė.

TLK-10 kodas

D70 leukopenija, agranulocitozė.

Leukopenijos epidemiologija

Chemoterapijos sukeltos leukopenijos ir agranulocitozės paplitimą lemia onkologinių ir hematologinių ligų epidemiologija. Sunki lėtinė leukopenija pasireiškia 1 atveju iš 100 000 gyventojų, įgimta ir idiopatinė leukopenija – 1 atveju iš 200 000, ciklinė leukopenija – 1 atveju iš 1 milijono gyventojų. Leukopenija yra dažna aplazinės anemijos apraiška. Europoje kasmet nustatomi 2 nauji šios ligos atvejai 1 milijonui gyventojų, o Rytų Azijos ir Afrikos šalyse – 2–3 kartus daugiau.

Vaistų sukeltos agranulocitozės, kurią sukelia nechemoterapiniai vaistai, dažnis Jungtinėje Karalystėje yra 7 atvejai milijonui gyventojų per metus, Europoje – 3,4–5,3 atvejo, JAV – nuo 2,4 iki 15,4 milijonui žmonių. Vaistų sukeltos agranulocitozės išsivystymo rizika didėja su amžiumi: tik 10 % atvejų ji pasireiškia vaikams ir jauniems žmonėms, o daugiau nei pusei atvejų – vyresniems nei 60 metų žmonėms. Moterims ši komplikacija išsivysto 2 kartus dažniau nei vyrams. Vankomicino sukelta neutropenija stebima 2 % šį vaistą vartojančių pacientų, pacientams, vartojantiems antitiroidinius vaistus – 0,23 % atvejų, gydymo klozapinu metu – 1 % atvejų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Leukopenijos priežastys

• Įgimtomis leukopenijos formomis ligos priežastis yra vienas ar kitas genetinis defektas, perduodamas autosominiu recesyviniu arba autosominiu dominantiniu būdu; taip pat pastebimi sporadiniai ligos atvejai.
• Onkologinėse ligose, įskaitant onkohematologines, leukopenijos atsiradimo priežastis dažniausiai yra chemoterapija ir spindulinė terapija (mielotoksinė agranulocitozė).
• Aplazinė anemija, mielofibrozė – įgyta kraujodaros aplazija.
• Normalios kraujodaros slopinimas naviko ląstelėmis - kraujo sistemos naviko ligos, naviko metastazės į kaulų čiulpus IDR.
• Metabolizmo sutrikimai, ypač vitamino B12 trūkumas, folatų trūkumas, vario trūkumas, kwashiorkor, 2b tipo glikogeno kaupimo sutrikimas, sukelia leukopeniją.
• Infekcijos – sunkus sepsis, virusinė infekcija (Epšteino-Baro virusas, citomegalovirusas, ŽIV, hepatitas, parvovirusas B19, raudonukės virusas), grybelinės ir pirmuonių (leišmaniozė, histoplazmozė, maliarija) infekcijos, tuberkuliozė, bruceliozė – sukelia neutropeniją.
• Klinikinėje praktikoje vartojami nechemoterapiniai vaistai, įskaitant intensyviąją terapiją, sukelia sunkią neutropeniją – agranulocitozę.

Nechemoterapiniai vaistai, sukeliantys agranulocitozę

Vaistų klasė	Pasirengimai
Sunkieji metalai	Preparatai, kurių sudėtyje yra arseno, aukso, gyvsidabrio diuretikų
Skausmą malšinantys vaistai (NVNU)	Acetilsalicilo rūgštis (paracetamolis), diklofenakas, indometacinas, ibuprofenas, fenilbutazonas, piroksikamas, tenoksikamas, fenazonas
Antipsichoziniai vaistai, raminamieji vaistai, antidepresantai	Chlordiazepoksidas, klozapinas, diazepamas, haloperidolis, imipraminas, meprobamatas, fenotiazinas, risperidonas, tiapridas, barbitūratai
Antikonvulsantai
Antitiroidiniai vaistai	Tiamazolo kalio perchloratas, tiouracilo dariniai
Antihistamininiai vaistai	Bromfeniraminas, mianserinas
Įvairūs LS	Acetazolamidas, alopurinolis, kolchicinas, famotidinas, cimetidinas, ranitidinas, metoklopramidas, levodopa, geriamieji hipoglikeminiai vaistai (glibenklamidas), retinoinė rūgštis, tamoksifenas, aminoglutetidas, flutamidas, sulfasalazinas, penicilaminas, gliukokortikoidai
Įvairūs chemikalai ir vaistai	Plaukų dažai, insekticidai, garstyčių dujos, DCT, vaistiniai augalai
Vaistai, vartojami kardiologijoje	Kaptoprilis, flurbiprofenas, furozemidas, hidralazinas, metildopa, nifedipinas, fenindionas, prokainamidas, propafenonas, propranololis, spironolaktonas, tiazidiniai diuretikai, lizinoprilis, tiklopidinas, chinidinas, etambutolis, tinidazolas, gentamicinas, izoniazidas, linkomicinas, metronidazolas, nitrofuranai, penicilinas, rifampicinas, streptomicinas, tioacetazonas, vankomicinas, flucitozinas, dapsonas, chlorokvinas, hidroksichlorokvinas, levamizolis, mebendazolas, pirimetaminas, chininas, acikloviras, zidovudinas, terbinafinas, sulfonamidai (salazosulfapiridinas ir kt.)

Agranulocitozės išsivystymo rizika ypač didelė vartojant sulfasalaziną, antitiroidinius vaistus, tiklopidiną, aukso druskas, penicilaminą, dipiridoną, metamizolo natrio druską, sulfametoksazolą + trimetoprimą (biseptolį). Kai kurių vaistų atveju agranulocitozės rizika yra susijusi su audinių suderinamumo antigeno buvimu. Levamizolio sukelta agranulocitozė pasireiškia asmenims, turintiems HLA-B27. Žydams, vartojantiems klozapiną, vaistų sukelta agranulocitozė susijusi su HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302 haplotipais, europiečiams, vartojantiems klozapiną, agranulocitozė pasireiškia su HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Svarbi ir liga, nuo kurios išsivysto agranulocitozė. Agranulocitozės išsivystymo rizika yra didelė pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir vartojantiems kaptoprilį, bei pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu ir vartojantiems probenecidą.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kaip vystosi leukopenija?

Leukopenija gali atsirasti dėl neutrofilų gamybos, kraujotakos ar persiskirstymo sutrikimo. Organizme neutrofilai pasiskirsto trijose erdvėse – kaulų čiulpuose, periferiniame kraujyje ir audiniuose. Neutrofilai gaminami kaulų čiulpuose, iš kurių patenka į kraują. Kraujyje yra du neutrofilų telkiniai – laisvai cirkuliuojantis ir marginalinis, prilipęs prie kraujagyslių sienelės. Pastarieji sudaro maždaug pusę kraujyje esančių neutrofilų. Neutrofilai pasišalina iš kraujotakos per 6–8 valandas ir prasiskverbia į audinius.

Chemoterapijos ir spindulinės terapijos metu žūsta jaunos, aktyviai proliferuojančios ląstelės, t. y. kaulų čiulpų telkinys, ir išsivysto mielotoksinė agranulocitozė. Kaulų čiulpų kraujodaros sutrikimas pasireiškia ir esant navikiniams kaulų čiulpų pažeidimams, kai kaulų čiulpų kraujodarą išstumia ir slopina naviko ląstelės. Sergant aplazine anemija, stebimas mieloidinių pirmtakų ląstelių skaičiaus sumažėjimas, o likusios ląstelės yra funkciniu požiūriu defektyvios, joms trūksta pakankamo proliferacinio pajėgumo ir jos yra linkusios apoptozei.

Sepsės atveju, aktyvuoto komplemento 5 (C5a) ir endotoksino intravaskulinė neutrofilų stimuliacija sukelia padidėjusią neutrofilų migraciją į kraujagyslių endotelį ir sumažėja cirkuliuojančių neutrofilų skaičius. Sepsės atveju taip pat sumažėja G-CSF receptorių raiška, sutrinka mieloidų diferenciacija.

Kai kurioms įgimtoms leukopenijos, aplazinės anemijos, ūminės leukemijos ir mielodisplazinio sindromo formoms pasireiškia pluripotentinių mieloidinių kamieninių ląstelių sutrikimas, dėl kurio sumažėja neutrofilų gamyba.

Leukopenija sergant parazitinėmis infekcijomis su splenomegalija (maliarija, kala-azaru) atsiranda dėl padidėjusios neutrofilų sekvestracijos blužnyje. ŽIV infekcijos metu užkrečiamos kraujodaros progenitorinės ląstelės ir stromos ląstelės kaulų čiulpuose, todėl sumažėja neutrofilų gamyba, susidaro autoantikūnai ir padidėja subrendusių leukocitų apoptozė.

Įgimtos leukopenijos atveju yra G-CSF receptoriaus geno mutacija, taip pat kitų molekulių, atsakingų už signalo perdavimą, kai veikia G-CSF, defektas. Dėl to fiziologinėmis dozėmis G-CSF nestimuliuoja granulocitopoezės. Ciklinę neutropeniją sukelia neutrofilų elastazę koduojančio geno mutacija, dėl kurios sutrinka neutrofilų elastazės, serpinų ir kitų medžiagų, turinčių įtakos kraujodarai, sąveika.

Vaistų sukeltos agranulocitozės, nesusijusios su chemoterapija, atsiradimą gali sukelti toksiniai, imuniniai ir alerginiai mechanizmai.

Leukopenijos simptomai

Leukopenija neturi specifinių apraiškų ir gali būti besimptomė, jos pasireiškimus sukelia infekcinių komplikacijų pridėjimas, kurių išsivystymo rizika priklauso nuo leukopenijos gylio ir trukmės. Kai neutrofilų skaičius per pirmąją savaitę yra mažesnis nei 0,1x109 ^/ l, infekcija nustatoma 25% pacientų, o per 6 savaites – 100% pacientų. Svarbus leukopenijos išsivystymo greitis – pacientai, kurių neutrofilų skaičius greitai sumažėjo, yra labiau jautrūs infekcinėms komplikacijoms nei pacientai, sergantys ilgalaike neutropenija (pvz., lėtine neutropenija, aplazine anemija, cikline neutropenija ir kt.).

Karščiavimas sergant leukopenija yra pirmasis ir dažnai vienintelis infekcijos požymis. 90 % pacientų, sergančių neutropenija, karščiavimas yra infekcijos pasireiškimas, 10 % – dėl neinfekcinių procesų (reakcijos į vaistus, naviko karščiavimo ir kt.). Pacientams, vartojantiems gliukokortikoidinius hormonus, infekcija gali pasireikšti ir nepakilus kūno temperatūrai. Beveik pusei pacientų, sergančių leukopenija, karščiavimas pasireiškia nenustatytu infekcijos šaltiniu. 25 % karščiuojančių pacientų, sergančių neutropenija, infekcija patvirtinta mikrobiologiškai, daugumai jų – bakteremija. Dar 25 % pacientų infekcija diagnozuojama kliniškai, tačiau mikrobiologiškai jos patvirtinti negalima. Pacientų, sergančių leukopenija, infekcija atsiranda daugiausia dėl endogeninės floros, kuri kolonizavo infekcijos židinius.

Izoliuota leukopenija turėtų būti atskirta nuo neutropenijos, pasireiškiančios chemoterapijos sukeltomis citostatinėmis ligomis. Citostatinę ligą sukelia besidalijančių kaulų čiulpų, virškinamojo trakto epitelio, žarnyno ir odos ląstelių žūtis. Dažnas citostatinės ligos pasireiškimas yra kepenų pažeidimas. Kartu su infekcinėmis komplikacijomis nustatoma anemija, trombocitopenija, hemoraginis sindromas, burnos sindromas (burnos gleivinės patinimas, opinis stomatitas) ir žarnyno sindromas (nekrotinė enteropatija arba neutropeninis enterokolitas). Nekrotinė enteropatija yra ūminis uždegiminis procesas, kurį sukelia žarnyno epitelio ląstelių žūtis, pasireiškiantis pilvo pūtimu, dažnomis skystomis išmatomis ir pilvo skausmu. Enteropatija sukelia mikrobų floros perkėlimą, dėl kurio išsivysto sepsis ir septinis šokas. 46 % pacientų, sergančių agranulocitoze, prieš septinio šoko išsivystymą pasireiškia nekrotinė enteropatija.

Infekcinio proceso eiga pacientams, sergantiems leukopenija, turi savo išskirtinių bruožų.

Laikinumas

Nuo pirmųjų infekcijos požymių iki sunkios sepsio išsivystymo praeina kelios valandos. Sergant septiniu šoku agranulocitozės būsenoje, trečdaliui pacientų karščiavimas prasideda tik dieną prieš arterinės hipotenzijos atsiradimą. Sepsinio šoko baigtis pacientams, sergantiems hemoblastoze ir esant agranulocitozės būsenai, pasireiškia 2 kartus greičiau nei tai pačiai pacientų kategorijai be leukopenijos.

Uždegiminio proceso ypatybės leukopenijos sąlygomis

Esant minkštųjų audinių infekcijai, pūliavimo nėra, vietiniai uždegimo požymiai (paraudimas, patinimas, skausmas) gali būti nereikšmingi, o bendra intoksikacija yra ryški. Nekrozinė enteropatija dažnai sukelia perianalinį pažeidimą ir uždegimą, kurie nustatomi 12% pacientų, sergančių agranulocitoze. Pneumonija agranulocitozės būsenoje pasireiškia be neutrofilinės plaučių audinio infiltracijos. 18% atvejų per pirmąsias 3 bakterinės pneumonijos dienas rentgenogramose pokyčių nėra, tai galima nustatyti tik atlikus KT. Peritonitas, apsunkinantis nekrozinės enteropatijos eigą, dažnai pasireiškia ištrintu pavidalu, be ryškaus skausmo sindromo, pilvaplėvės simptomų gali nebūti.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenų savybės

Agranulocitozės būsenoje, kartu su įprastais bakteriniais patogenais, infekcines komplikacijas gali sukelti patogenai, kurie retai pasitaiko pacientams, kuriems nėra leukopenija. Ilgai trunkant leukopenijai, gali pasireikšti savaiminė mioklostridijų nekrozė, pasireiškianti raumenų skausmu, edema, žaibiška sepsiu ir septiniu šoku. Diagnozė nustatoma rentgeno arba ultragarso tyrimu aptikus laisvų dujų tarpraumeniniame audinyje, nustatant patogeną kraujyje ir pažeistuose audiniuose. Dažnai registruojamos herpeso viruso komplikacijos, kurias sukelia herpes simplex virusai, citomegalovirusas ir Epšteino-Baro virusas. Candida spp. ir Aspergillus spp. sukeltų mikotinių infekcijų dažnis yra didelis. Kas dešimtam pacientui, sergančiam ŪRF, kuris išsivystė agranulocitozės metu, plaučių pažeidimo priežastis yra Pneumocystis carinii. Daugiau nei pusei pacientų, sergančių agranulocitoze, pneumoniją, sukeliančią ŪRF, sukelia keli patogenai vienu metu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leukopenijos klasifikacija

Pagal trukmę:

• Ūminė leukopenija - trukmė neviršija 3 mėnesių.
• Lėtinė leukopenija – jei jos trukmė viršija 3 mėnesius.

Yra keturi pagrindiniai lėtinės neutropenijos tipai:

1. įgimtas,
2. idiopatinis
3. autoimuninis
4. ciklinis.

Pagal atsiradimo laiką:

• Leukopenija gali būti įgimta (Kostmano sindromas, ciklinė neutropenija) arba įgyta gyvenimo metu.

Pagal leukopenijos sunkumą:

• Neutrofilų kiekio sumažėjimo gylis lemia infekcinių komplikacijų išsivystymo riziką.

Leukopenijos klasifikacija pagal sunkumą

Absoliutus neutrofilų skaičius	Leukopenijos laipsnis	Infekcinių komplikacijų rizika
1–1,5 x 10⁻¹ /l	Lengva	Minimalus
0,5–1 x 10⁻¹ /l	Vidutinis	Vidutinis
<0,5x109 / l	Sunkus (agranulocitozė)	Didelė rizika

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukopenijos etiopatogenetinė klasifikacija

Sutrikusi neutrofilų gamyba kaulų čiulpuose

• paveldimos ligos (įgimta, ciklinė leukopenija),
• navikinės ligos,
• kai kurie vaistai (vaistai), radiacija,
• vitamino B12 arba folatų trūkumas,
• aplazinė anemija.

Padidėjęs neutrofilų sunaikinimas

• autoimuninė leukopenija,
• chemoterapija
• neutrofilų sekvestracija – dirbtinės kraujotakos aparate, „dirbtinio inksto“ aparate HD metu,
• Leukopenija sergant virusinėmis infekcijomis.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Leukopenijos diagnozė

Norint diagnozuoti leukopeniją, būtina suskaičiuoti absoliutų neutrofilų skaičių kraujyje; vien leukocitų skaičiaus nepakanka. Sergant daugeliu ligų, absoliutus neutrofilų skaičius gali būti smarkiai sumažėjęs, o leukocitų skaičius kraujyje išlieka normalus arba net padidėjęs, pavyzdžiui, dėl limfocitų, blastinių ląstelių ir kt. Tam reikia apskaičiuoti leukocitų formulę, tada susumuoti visų granulocitų procentinę dalį ir gautą sumą padalyti iš 100, padauginant ją iš leukocitų skaičiaus. Neutropenija diagnozuojama, kai neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 1,5x109 ^/ l. Taip pat būtina suskaičiuoti eritrocitus ir trombocitus. Leukopenijos ryšys su anemija, trombocitopenija rodo galimą kraujotakos sistemos navikinę ligą. Diagnozė patvirtinama aptikus blastines ląsteles periferiniame kraujyje arba kaulų čiulpuose.

Kaulų čiulpų punkcijos ir trefino biopsijos tyrimas leidžia atlikti diferencinę diagnozę ir nustatyti leukopenijos vystymosi mechanizmą (sutrikusi neutrofilų gamyba kaulų čiulpuose, padidėjęs jų sunaikinimas kraujyje, netipinių ar blastinių ląstelių nustatymas ir kt.).

Jei diagnozė neaiški, būtina papildomai ištirti kraują dėl antinuklearinių antikūnų, reumatoidinio faktoriaus, antigranulocitinių antikūnų, atlikti kepenų tyrimus (transaminazių, bilirubino, virusinio hepatito žymenų ir kt.), ištirti vitamino B12 ir folatų kiekį.

Diagnozuojant vaistų sukeltą agranulocitozę, nesusijusią su chemoterapinių vaistų vartojimu, gali kilti sunkumų. Beveik 2/3 pacientų vartoja daugiau nei du vaistus, todėl visada sunku aiškiai nustatyti, kuris iš jų sukėlė agranulocitozę.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Ne chemoterapinių vaistų sukeltos agranulocitozės kriterijai

• Neutrofilų skaičius <0,5x109 ^/ l su karščiavimu arba be jo, klinikiniais infekcijos ir (arba) septinio šoko požymiais.
• Agranulocitozės atsiradimas gydymo metu arba per 7 dienas po pirmosios vaisto dozės ir visiškas granulocitopoezės atsistatymas (>1,5x10 ⁹ /l neutrofilų kraujyje) ne vėliau kaip per mėnesį nuo vaisto vartojimo nutraukimo.
• Išskyrimo kriterijai: įgimta arba imuninė leukopenija anamnezėje, neseniai persirgta infekcine liga (ypač virusinė infekcija), neseniai taikyta chemoterapija arba spindulinė terapija, imunoterapija, kraujo ligos.
• Vaistų sukeltos necitotoksinės agranulocitozės atveju trombocitų skaičius, eritrocitų skaičius ir hemoglobino kiekis paprastai būna normalūs. Kaulų čiulpų tyrimas gali atmesti kitas galimas agranulocitozės priežastis.
• Vaistų sukeltos agranulocitozės atveju kaulų čiulpuose paprastai būna normalus arba vidutiniškai sumažėjęs bendras ląstelių skaičius ir nėra mieloidinių kamieninių ląstelių.
• Kai kuriais atvejais stebimas subrendusių mieloidinių ląstelių trūkumas, o nesubrendusios formos (iki mielocitų stadijos) išlieka – vadinamasis „mieloidinis blokas“, kuris gali būti selektyvios vaisto/antikūno sąveikos su subrendusiomis ląstelėmis pasekmė arba būti pradinis atsigavimo etapas.
• Mieloidinių pirmtakų nebuvimas reiškia, kad leukocitų kiekis periferiniame kraujyje turi atsigauti ne anksčiau kaip po 14 dienų.
• Priešingai, esant mieloidinei blokadai, leukocitų skaičius gali atsigauti per 2–7 dienas.

Karščiavimas pacientams, sergantiems agranulocitoze, yra indikacija diagnostinei infekcinio agento paieškai. Mikrobiologinė diagnostika lemia tinkamų antibakterinių gydymo režimų pasirinkimą. Infekcija pacientams, sergantiems agranulocitoze, dažnai yra polietiologinė, todėl vieno patogeno nustatymas neturėtų sustabdyti diagnostinės paieškos. Kartu su tradiciniais mikrobiologiniais tyrimais, paciento, sergančio agranulocitoze, tyrimas apima:

• grybelinių antigenų (mananų, galaktomananų) nustatymas kraujyje, BAL, CSF,
• herpes simplex viruso, citomegaloviruso, Epstein-Barr viruso, taip pat antikūnų prieš juos nustatymas kraujo serume kraujo ląstelėse, skalavimo skystyje ir CSF.

Šios kategorijos pacientų sepsio diagnozė dažnai yra tikimybinė. Patikima sepsio diagnozė pagrįsta šiais požymiais:

• Klinikiniai infekcijos požymiai arba patogeno išskyrimas,
• SSVR
• Sisteminio uždegimo laboratorinių žymenų nustatymas.

Vis dėlto 44 % pacientų, sergančių agranulocitoze, karščiuoja nesant nustatyto infekcijos šaltinio, ir tik 25 % karščiuojančių pacientų, sergančių neutropenija, turi mikrobiologiškai patvirtintą infekciją. Šiems pacientams visada būdingas vienas iš SIRS kriterijų – neutropenija. Karščiavimo atsiradimas pacientui, sergančiam agranulocitoze, net ir nesant infekcijos šaltinio, turėtų būti laikomas galimu sepsio pasireiškimu. Toks laboratorinis uždegiminės reakcijos žymuo, kaip kraujo prokalcitoninas, gali būti naudojamas sepsiui diagnozuoti pacientams, sergantiems agranulocitoze. Tačiau grybelinių ar virusinių infekcijų, kurios pasireiškia esant sunkios sepsio klinikinei eigai, pridėjimas gali būti susijęs su normaliu arba šiek tiek padidėjusiu prokalcitonino kiekiu kraujyje.

Dažniausia infekcinė komplikacija pacientams, sergantiems agranulocitoze, yra pneumonija. Diagnozuojant infekcinius plaučių pažeidimus pacientams, sergantiems agranulocitoze, taip pat reikėtų nustatyti labiausiai tikėtinus patogenus.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leukopenijos patikra

Leukocitų skaičiaus kraujyje skaičiavimas, leukocitų formulė, absoliutus granulocitų skaičius kraujyje.

Leukopenijos gydymas

Pacientas paguldomas į atskirą palatą (izoliacinę patalpą). Bendraudamas su pacientu, personalas privalo atidžiai laikytis aseptikos ir antiseptikos priemonių (dėvėti veido kaukes, plauti rankas antiseptikais ir kt.).

Daugeliu leukopenijos ir agranulocitozės atvejų specifinio gydymo nereikia. Pagrindinės prevencinės ir terapinės priemonės apsiriboja infekcijos prevencija, jau atsiradusių infekcinių komplikacijų ir pagrindinės ligos, sukėlusios leukopeniją, gydymu. Viso kraujo ar eritrocitų masės perpylimas, leukocitų suspensija ir gliukokortikoidų hormonų skyrimas leukopenijai gydyti turėtų būti laikomi klaidingais. Pastarasis gali būti taikomas tik kaip pagrindinės ligos, sukėlusios leukopeniją, gydymo dalis, pvz., sisteminė raudonoji vilkligė, reumatoidinis artritas, kai kurios ūminės leukemijos formos, autoimuninė leukopenija ir kt. Reikėtų nepamiršti, kad gliukokortikoidų vartojimas esant agranulocitozei smarkiai padidina infekcinių komplikacijų riziką. Priklausomai nuo pagrindinės ligos (pvz., aplazinė anemija, Felty sindromas, autoimuninė agranulocitozė), leukopenijai gydyti gali būti taikoma splenektomija ir imunosupresinis gydymas (ciklosporinas, ciklofosfamidas, azatioprinas, metotreksatas ir kt.).

Esant folatų trūkumui, skiriami vitaminai B12, vitaminas B12, folio rūgštis iki 1 mg per parą, leukovorinas – 15 mg per parą. Jei vaistų sukelta nechemoterapinė agranulocitozė, būtina nutraukti vaisto, kuris gali ją sukelti, vartojimą.

Infekcinių komplikacijų gydymo ypatybės

Pagrindinis neutropenijos sukeltų komplikacijų gydymo metodas yra priemonių, skirtų infekcijos prevencijai ir gydymui, įgyvendinimas. Pacientus, sergančius agranulocitoze, esant infekcinėms komplikacijoms, reikia guldyti į izoliuotas palatas. Daugeliu atvejų infekcijos, pirmiausia bakterinės ir grybelinės etiologijos, šaltinis yra virškinimo traktas, todėl, išsivysčius agranulocitozei, žarnynas dezinfekuojamas. Šiuo tikslu naudojami antibakteriniai vaistai, jautrūs gramneigiamai florai (ciprofloksacinas), trimetoprimas/sulfametoksazolas. Pastarasis taip pat veiksmingas prieš pneumocistinę infekciją.

Nesant bakterinės infekcijos, antibiotikai profilaktiniais tikslais neskiriami. Atsiradus infekcijos požymiams, nedelsiant pradedamas empirinis antibakterinis gydymas, kuris vėliau gali būti koreguojamas atsižvelgiant į kliniškai nustatytą infekcijos šaltinį ir (arba) mikrobiologiškai patvirtintus patogenus. Pavėluotas antibiotikų skyrimas esant agranulocitozei, ypač esant gramneigiamoms infekcijoms, žymiai padidina mirtingumą nuo sepsio ir septinio šoko.

Sepsio ir septinio šoko gydymas atliekamas pagal priimtas taisykles. Sepsinio šoko atveju, norint atlikti invazinį monitoravimą net ir esant trombocitopenijai po trombocitų koncentrato perpylimo, kateterizuojama radialinė arba šlaunikaulio arterija, o centrinė vena – privalomai. Šiems pacientams, nepaisant leukopenijos, invaziniam monitoravimui atlikti galima kateterizuoti plaučių arteriją naudojant Swan-Ganz kateterį, atlikti transpulmoninę termodiluciją naudojant specialų arterinį kateterį.

16 % pacientų, mirusių nuo septinio šoko, agranulocitozės metu nustatomi dideli kraujavimai antinksčiuose; didžiajai daugumai pacientų, kurie chemoterapijos kursų metu vartojo gliukokortikoidinius hormonus, esant septiniam šokui, nustatomas santykinis antinksčių nepakankamumas. Todėl mažų hidrokortizono dozių (250–300 mg per parą) įtraukimas į septinio šoko terapiją yra patogenetiškai pagrįstas.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Kvėpavimo terapijos ypatybės

Kvėpavimo terapijos sėkmė gydant ŪRF pacientams, sergantiems leukopenija, pirmiausia susijusi su neinvazinės ventiliacijos taikymu. Tai leidžia išvengti trachėjos intubacijos trečdaliui pacientų, kurių agranulocitozę komplikuoja ŪRF išsivystymas.

Intubuojant trachėją ir perkeliant pacientą į dirbtinę plaučių ventiliaciją, rekomenduojama atlikti ankstyvą (per pirmąsias 3–4 dienas) tracheostomiją, kuri ypač svarbi, jei pacientas serga kartu pasireiškiančiu hemoraginiu sindromu dėl trombocitopenijos.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Mitybos palaikymo ypatybės

Leukopenija nėra kontraindikacija enteriniam maitinimui. Pacientams, sergantiems agranulocitoze, skiriama švelni dieta be konservuotų maisto produktų ir skaidulų pertekliaus. Kaip ir pacientams, nesergantiems leukopenija, enterinis maitinimas apsaugo nuo mikrofloros perkėlimo iš žarnyno, disbakteriozės vystymosi, padidina gleivinės apsaugines savybes, sumažindamas antrinių infekcinių komplikacijų riziką. Be visuotinai pripažintų indikacijų pacientams pereiti prie visiško parenteralinio maitinimo, pacientams, sergantiems agranulocitoze, jis skiriamas esant sunkiam mukozitui, nekrozinei enteropatijai, klostridiniam enterokolitui.

Svarbus yra enterinio maitinimo prieinamumo klausimas. Esant sunkiam mukozitui ir ezofagitui, kurie dažnai pasireiškia pacientams, sergantiems agranulocitoze, enterinis maitinimas gali būti skiriamas per nazogastrinį zondą, o esant gretutinei gastroparezei, kuri atsiranda po chemoterapijos kursų, ypač vartojant vinkristiną, metotreksatą, ir sergant sepsiu – per nazointestininį zondą. Ilgalaikio mukozito ir ezofagito atvejais pasirinkimo enterinio maitinimo metodas yra gastrostomija. Kai kuriais atvejais po chemoterapijos kursų (ypač vartojant metotreksatą) mukozitas, seilėtekis ir sumažėjęs kosulio refleksas yra tokie ryškūs, kad tracheostomija atliekama pacientams net nesant kvėpavimo nepakankamumo požymių, siekiant atskirti kvėpavimo takus ir išvengti aspiracijos. Naudojami kolonijas stimuliuojantys faktoriai.

Leukopenijos trukmę ir gylį galima sumažinti naudojant smegenų skystį (CSF), ypač G-CSF. CSF vartojimo veiksmingumas ir indikacijos priklauso nuo agranulocitozės priežasties ir paciento būklės.

Onkologijoje CSF vartojimo leukopenijos profilaktikai ir febrilinės leukopenijos atveju indikacijos priklauso nuo paciento būklės, amžiaus, chemoterapijos intensyvumo, nozologijos ir pagrindinės ligos stadijos.

Vaistų sukeltos agranulocitozės atveju smegenų skysčio vartojimas gali sutrumpinti vaistų sukeltos agranulocitozės trukmę vidutiniškai 3–4 dienomis. G-CSF arba granulocitų-makrofagų CSF (GM-CSF, filgrastimas, molgramostimas) skiriamas 5 mcg/kg per parą doze, kol granulocitų (leukocitų) kiekis padidėja virš 1,5–2x109/l. Tačiau G-CSF negalima rekomenduoti įprastam vartojimui vaistų sukeltos agranulocitozės atveju, nes kartu su duomenimis, patvirtinančiais šio vaisto veiksmingumą, yra ir nepatenkinamo jo vartojimo vaistų sukeltos agranulocitozės atveju rezultatų. Granulocitų koncentrato perpylimų naudojimas.

Infekcinių komplikacijų sunkumą agranulocitozės metu galima sumažinti perpylus granulocitų koncentrato. Granulocitų koncentratas, skirtingai nei leukocitų koncentratas ir leukocitų suspensija, gaunamas specialiai paruošus donorus. Donorams 12 valandų prieš granulocitų surinkimą po oda suleidžiami gliukokortikoidų hormonai (dažniausiai 8 mg deksametazono) ir 5–10 μg/kg G-CSF, po to atliekama granulocitų aferezė specialiais automatiniais kraujo frakcionatoriais. Šis režimas leidžia surinkti iki (70–80)x109 ^ląstelių iš vieno donoro. Rusijoje nėra įstatyminių normų, leidžiančių donorams skirti hormoninius vaistus ir CSF. Duomenys apie granulocitų perpylimų veiksmingumą gydant sepsį pacientams, sergantiems agranulocitoze, yra prieštaringi. Be to, šis gydymo metodas turi daug šalutinių poveikių (virusinės infekcijos perdavimo rizika, aloimunizacija, plaučių komplikacijos). Todėl granulocitų koncentratų perpylimas dar negali būti rekomenduojamas įprastam naudojimui gydant sepsį pacientams, sergantiems agranulocitoze.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Kaip išvengti leukopenijos?

Chemoterapijos sukeltos leukopenijos profilaktika paprastai neatliekama. Esant inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimui, chemoterapinių vaistų dozes reikia mažinti, nes galima vaistų kaupimasis, dėl kurio gali išsivystyti ilgalaikė, kartais negrįžtama agranulocitozė. Tam tikroms onkologinių ir onkohematologinių pacientų kategorijoms chemoterapijos metu profilaktiškai skiriamas granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF), siekiant išvengti leukopenijos ir (arba) sutrumpinti jos trukmę.

Siekiant išvengti nechemoterapinių vaistų sukeltos agranulocitozės, skiriant vaistus, būtina atsižvelgti į anamnezės duomenis, leukopenijos atsiradimo požymius.

Leukopenijos prognozė

Mirtingumas nuo leukopenijos komplikacijų, kylančių gydant onkologines ligas, svyruoja nuo 4 iki 30 %. Mirtingumas nuo vaistų sukeltos nechemoterapinės agranulocitozės pastaraisiais dešimtmečiais sumažėjo nuo 10–22 % 1990 m. iki 5–10 % šiuo metu. Šis sumažėjimas atsirado dėl geresnės pacientų priežiūros, tinkamo antibakterinio gydymo infekcinėms komplikacijoms gydyti ir kai kuriais atvejais smegenų skysčio vartojimo. Didesnis mirtingumas stebimas sergant vaistų sukelta agranulocitoze vyresnio amžiaus žmonėms, taip pat pacientams, kuriems ji išsivystė esant inkstų nepakankamumui arba komplikavosi bakteremija, septiniu šoku.

Informacija pacientui

Gydytojas, tikrindamas, ar pacientui diagnozuota leukopenija ar agranulocitozė, privalo informuoti pacientą, kad jis turėtų vengti nepakankamai termiškai apdorotos mėsos, žalio vandens, vartoti sultis, pieno produktus tik gamyklinėje pakuotėje ir pasterizuotus produktus. Draudžiama valgyti neplautus žalius vaisius ir daržoves. Lankantis viešose vietose, pacientas turi dėvėti veido kaukę ir vengti kontakto su žmonėmis, sergančiais kvėpavimo takų ligomis. Jei atsiranda aukšta kūno temperatūra, nedelsiant kreipkitės į medicinos personalą ir, kaip taisyklė, skubiai hospitalizuokite.