Limfohistiocitozės patogenezė

Paveldimas pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės pobūdis buvo postuluojamas jau ankstyvuosiuose tyrimuose. Didelis kraujomaišos santuokų dažnis šeimose, sergančiose hemofagocitine limfohistiocitoze, daugybiniai ligos atvejai vienoje kartoje su sveikais tėvais, rodė autosominį recesyvinį paveldėjimo pobūdį, tačiau tik sukūrus šiuolaikinius genetinės analizės metodus, buvo įmanoma iš dalies iššifruoti šeiminės hemofagocitinės limfohistiocitozės (FHLH) genezę.

Pirmieji bandymai lokalizuoti genetinį defektą buvo atlikti XX a. dešimtojo dešimtmečio pradžioje, remiantis polimorfinių žymenų, susijusių su genais, dalyvaujančiais T limfocitų ir makrofagų aktyvacijos reguliavime, sąsajų analize. Šių tyrimų duomenys leido iš kandidatų sąrašo pašalinti tokius genus kaip CTLA-4, interleukinas (IL)-10 ir CD80/86. 1999 m. atlikus šimtų polimorfinių žymenų, esančių daugiau nei dvidešimtyje šeimų, sergančių šeimine hemofagocitine limfohistiocitoze, sąsajų analizę, buvo nustatyti du reikšmingi lokusai: 9q21.3-22 ir 10qHl-22. 9q21.3-22 lokusas buvo nustatytas keturiose Pakistano šeimose, tačiau kitų etninių grupių pacientams šio lokuso dalyvavimas nebuvo aptiktas, o tai rodo galimą „įkūrėjo efektą“; šiame regione esantys kandidatų genai iki šiol nebuvo nustatyti. Remiantis netiesioginiais vertinimais, su 9q21.3-22 susijusios hemofagocitinės limfohistiocitozės dažnis yra ne didesnis kaip 10% visų pacientų. 10q21-22 lokusas buvo nustatytas analizuojant 17 skirtingų etninių grupių šeimų. Pradinės analizės metu nė vienas iš šiame regione esančių genų neatrodė akivaizdus kandidatas į pagrindinį vaidmenį hemofagocitinės limfohistiocitozės vystymesi, tačiau tiesioginė perforino geno sekos, esančios 10q21 srityje, analizė pacientams, sergantiems su 10q21-22 susijusia šeimine hemofagocitine limfohistiocitoze, atskleidė nonsense ir missense mutacijas antrajame ir trečiajame šio geno egzonuose. Perforino mutacijų patogenezinį vaidmenį patvirtino baltymų ekspresijos nebuvimas citotoksinėse PRF1-HLH sergančių pacientų ląstelėse ir staigus jų citotoksinio aktyvumo sumažėjimas. Nustatyta apie 20 skirtingų perforino mutacijų, kurių dauguma susijusios su klasikiniu hemofagocitinės limfohistiocitozės fenotipu, tačiau yra pranešimų apie PRF1-HLH vystymąsi 22 ir 25 metų amžiaus, o tai rodo platų šio genetinio defekto klinikinių apraiškų spektrą. Šios mutacijos išskyrimo svarba siejama su galimybe atmesti ligą potencialiam giminingam donorui alogeninei kaulų čiulpų transplantacijai (aprašyta tokių tragiškų atvejų), taip pat su prenatalinės diagnostikos galimybe. Įvairiais skaičiavimais, perforino mutacijų dažnis tarp pacientų, sergančių hemofagocitine limfohistiocitoze, yra apie 30 %. 2003 m., be perforino 1 (PRF1) genų mutacijų, kurios sukelia hemofagocitinės limfohistiocitozės variantą, vadinamą FHL2. Feldmann J. ir kt. 10 pacientų, sergančių perforinu teigiama FHL, buvo aprašytos Мunc13-4 (UNC13D) geno mutacijos. Paaiškėjo, kad 17q25 lokuse yra Muncl3-4 baltymas, priklausantis Мunc13 baltymų šeimai, o jo trūkumas sukelia egzocitozės pažeidimą citolizinių granulių lygmenyje. Hemofagocitinė limfohistiocitozė, kuri yra šios mutacijos pasekmė, buvo vadinama FHL3. Galiausiai, gana neseniai, be šių mutacijų,zur Stadt ir kt. aprašė dar vieną variantą, atsakingą už dar vieną ligos variantą – FHL4. Faktas yra tas, kad analizuojant homozigotus didelėje glaudžiai susijusioje kurdų šeimoje, buvo nustatyti penki vaikai, sergantys hemofagocitine limfohistiocitoze. Pažeistas lokusas buvo 6q24, kuris buvo apibrėžtas kaip „naujas FHL lokusas“. Atliekant kandidatų genų atranką, mokslininkai nustatė homozigotinę 5bp deleciją sintaksino 11 gene (STX11) ir sugebėjo parodyti, kad sintaksino 11 baltymo nėra pacientų, turinčių homozigotinę 5bp deleciją, mononuklearinės frakcijos ląstelėse. Be šios šeimos, homozigotinės STX11 mutacijos buvo rastos penkiose kitose glaudžiai susijusiose turkų-kurdų šeimose. Remdamiesi tuo, kad pastaraisiais metais kai kuriems pacientams, sergantiems hemofagocitine limfohistiocitoze, buvo nustatytos Мunc13-4 ir STX11 genų mutacijos, autoriai teigia, kad endo- ir giocitozės sutrikimai, kuriuose dalyvauja atitinkami baltymai, yra pagrindiniai FHL3 ir FHU patogenezės veiksniai.

Taigi, atsižvelgiant į genų ir mutacijų, dalyvaujančių pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės patogenezėje, įvairovę, ją reikėtų laikyti genetiškai heterogeniška liga, kai įvairių genų, iš kurių kai kurie buvo nustatyti, defektas gali lemti panašaus klinikinio fenotipo susidarymą. FHL2 klinikinės apraiškos yra heterogeniškiausios, nes jos priklauso nuo perforino geno mutacijų pobūdžio. Homogeniškesnės yra FHL3, kurios yra hМunc13-4 geno mutacijų pasekmė, ir FHL4, kuri yra sintaksino-11 trūkumo pasekmė. Galbūt pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės vystymosi molekulinių mechanizmų iššifravimas padės suprasti paveldimų veiksnių vaidmenį antrinių hemofagocitinių sindromų vystymesi. Šiuo atžvilgiu, mūsų nuomone, pirminė, ypač šeiminė hemofagocitinė limfohistiocitozė, turėtų būti laikoma limfohistiocitinių ligų prototipu.

Centrinis hemofagocitinės limfohistiocitozės patogenezės elementas yra T limfocitų ir audinių makrofagų aktyvacijos ir proliferacijos kontrolės sutrikimas. Fiziologinis imuninio atsako į infekciją vystymasis, kuris daugeliu atvejų „sukelia“ kliniškai pasireiškiančios hemofagocitinės limfohistiocitozės vystymąsi, riboja imunokompetentinių ląstelių aktyvaciją, nes infekcinis agentas yra efektyviai eliminuojamas. Imuninio atsako neigiamos reguliacijos molekuliniai mechanizmai yra tik iš dalies suprantami ir apima tokius procesus kaip aktyvacijos sukelta efektorinių ląstelių mirtis, kloninė anergija ir imunosupresinių mediatorių gamyba. Pacientų, sergančių pirmine hemofagocitine limfohistiocitoze, tyrimai rodo svarbų ląstelių citotoksiškumo vaidmenį neigiamame imuninio atsako reguliavime. Nekontroliuojama T limfocitų aktyvacija sukelia daugelio citokinų, pirmiausia Th1 citokinų: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, hiperprodukciją ir netiesiogiai makrofagų monocitų aktyvaciją bei prouždegiminių citokinų IL1a, IL-6, TNF-α gamybą. Limfohistiocitinė organų infiltracija ir sisteminis hipercitokinemijos poveikis sukelia organų pažeidimus ir būdingus hemofagocitinės limfohistiocitozės klinikinius požymius. Hipercitokinemija paaiškina tokius hemofagocitinės limfohistiocitozės požymius kaip karščiavimas, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija (lipoproteinų lipazės slopinimas), hiperferitinemija, edemos sindromas, hemofagocitozė. Kaulų čiulpų hipoceliuliškumas tam tikru mastu taip pat tikriausiai susijęs su citokinų veikimu.

NK ląstelių nesugebėjimas atlikti citotoksinių efektorinių funkcijų yra universalus reiškinys pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės atveju ir kai kuriems pacientams susijęs su perforino geno, pagrindinio T ir NK ląstelių citotoksinių granulių komponento, mutacija. Antrinių hemofagocitinių sindromų atveju taip pat gali būti nustatytas sumažėjęs NK ląstelių funkcijos lygis, tačiau šis defektas nustatomas ne visiems pacientams ir beveik niekada nebūna visiškas.

T limfocitų hiperaktyvacija yra privalomas pirminės hemofagocitinės limfohistiocitozės požymis. Aktyvacijos žymenys yra padidėjęs aktyvuotų (CD25+HLA-DR+CD69+) T limfocitų kiekis periferiniame kraujyje, didelis tirpių IL-2 receptorių kiekis ir daugybė citokinų serume.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]