Limfogustyocitozės patogenezė

Paveldimas pobūdis pirminės hemophagocytic lymphohistiocytosis buvo postuluojama jau pradžioje tyrimai. Aukšto dažnio inbrydingas šeimose su hemophagocytic lymphohistiocytosis, išsėtinė Puig ligos vandeninio kartos įprastomis tėvai nutaria veleną ir autosominiu recesyvinį režimą paveldėjimo, bet tik su šiuolaikiniais veiklos metodais genetinės analizės plėtros buvo iš dalies iššifruoti genesis šeimos hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

Pirmieji bandymai lokalizuoti genetinį defektą buvo padaryta 90-ųjų pradžioje, remiantis šarnyro analizės polimorfines žymenų, susijusių su genų, dalyvaujančių reguliuojant aktyvacijos T-limfocitų ir makrofagų. Šio darbo duomenys leido išskirti iš kandidatų tokie genai sąrašą kaip STLA-4, interleukino (IL) -10 CD80 / 86. 1999 kaip šimtai polimorfines žymenų sankabą daugiau nei dvidešimt šeimų su šeimine hemophagocytic lymphohistiocytosis analizės rezultatas, nustatė dvi didelės lokusas: 9q21.3-22 ir 10qHl-22. 9q21.3-22 lokusas buvo priskirti į keturių Pakistano šeimų analizės, tačiau pacientų kitų tautybių tyrimo, šio lokuso dalyvavimas nebuvo įregistruotas, nurodant galimą "įkūrėjas efektas"; Šioje srityje esantys kandidatų genai iki šiol nebuvo nustatyti. Iki netiesiogiai apskaičiuotų dažnio 9q21.3-22 susijusių hemophagocytic lymphohistiocytosis yra ne daugiau kaip 10% visų pacientų Teisė pareikšti 10q21-22 buvo nustatytas į 17 šeimų kitokios etninės kilmės analizę. Po pirminę analizę, nė vienas iš genų, esančių šiame regione, neatrodė akivaizdus kandidatas pirmaujanti vaidmenį hemophagocytic lymphohistiocytosis plėtrą, tačiau tiesioginis seka analizė perforino geno, esančio 10q21, pacientams su 10q21-22-susijusia hemophagocytic lymphohistiocytosis šeimos atskleidė ir beprasmes mutacijas missenc vo antra ir trečia egzonų geną. Pathogenetic vaidmuo perforino mutacija buvo patvirtinta baltymų raiškos nesant citotoksinių ląstelių pacientams, sergantiems PRF1-žLH ir nuosmukis jų citotoksiniais veikla. Nustatė 20 skirtingų mutacijų perforino, kurio dauguma yra susiję su klasikinių fenotipas hemophagocytic lymphohistiocytosis, tačiau PRFl-žLH dėl ryšių plėtrai 22 ir 25 metų amžiaus, o tai rodo platų spektrą klinikinių apraiškų šio genetinio defekto. Svarba atrankos šios mutacijos yra susijęs su gebėjimu išskirti galimas ligos susijusios DONORAMS alogeninių kaulų čiulpų transplantacijos (panašūs tragiški atvejai aprašyti), su prenatalinė diagnostika galimybę. Pasak įvairių skaičiavimų duomenimis, perforino mutacijos dažnis tarp pacientų, sergančių hemophagocytic lymphohistiocytosis yra apie 30%. 2003 metais, be mutacijų genuose 1 perforino (PRF1), kurie lemia hemophagocytic lymphohistiocytosis versiją, pavadintą FHL2. Feldmann J. Et al. Mutacijos buvo aprašyta Munc13-4 geno (UNC13D), 10 pacientams, sergantiems perforino-lozitivnym FHL. Buvo nustatyta, kad 17q25 lokusas sudaro Muncl3-4 baltymų, daug baltymų Munc13 šeimos narį ir jos trūkumas veda prie sutrikimų ne egzocitozės būdu citolitinio granulių. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, kuris sledstaiem Ši mutacija buvo pavadintas FHL3. Galiausiai, visai neseniai, be to, šių mutacijų, susijusių su dviejų skirtingų šeimos hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 ir FHL3, zur Stadt et al., Mes apibūdinti kitą atsakingas už kitą versiją ligos - FHL4. Faktas yra tai, kad per homozygotas analizės didelėje šeimoje glaudžiai susijusių kurdų nustatė penkis vaikus su hemophagocytic lymphohistiocytosis. Dalyvauti lokusas įrodyta, kad 6q24, kuri apibrėžiama kaip "naujos FHL-lokuso." Sijojant kandidačių genų, mokslininkai nustatė homozigotinę deleciją genas 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), kur jie sugebėtų rodo, kad baltymas syntaxin 11 nestebėtas ląstelių mononuklernoy dalis pacientų, sergančių homozigotine išbraukta 5br. Be to, šios šeimos, STH11 homozigotinės mutacijos buvo rasti penkių kitų glaudžiai susijusių Turkų-kurdų šeimoms. Remiantis tuo, kad pastaraisiais metais kai kuriose hemophagocytic lymphohistiocytosis nustatytų mutacijų genų Munc13-4 ir STH11 pacientams, autoriai mano, kad nuo endo- ir zhzotsitoza, įtraukiant atitinkamus baltymus pažeidimas yra raktas į patogenezės ir FHL3 FHU.

Taigi, atsižvelgiant į mutacijų ir genų, dalyvaujančių pirminės hemophagocytic lymphohistiocytosis patogenezės įvairovė, ji turėtų būti laikoma genetiškai nevienalyčių ligos, kai skirtingų genų, kurių kai kurie yra identifikuojami, defektas gali baigtis panašiai klinikinės fenotipo formavimas. FHL2 klinikiniai požymiai yra daug heterogeniškesni, nes jie priklauso nuo perforino geno mutacijų pobūdžio. Yra labiau vienarūšiai FHL3, hMunc13-4 gautas genų mutacijų ir FHL4, kuri yra pasekmė syntaxin-11 trūkumas. Galbūt iššifravimą molekuliniai mechanizmai pagrindinis hemophagocytic lymphohistiocytosis padėti suprasti genetinių veiksnių vaidmuo antrinėje hemophagocytic sindromas. Ryšium su tuo, mūsų nuomone, pagrindinis, ypač šeimine hemophagocytic lymphohistiocytosis turėtų būti žiūrima kaip prototipas lymphohistiocytic ligų.

Centrinis elementas hemophagocytic lymphohistiocytosis patogenezės yra trikdis kontrolė proliferaciją ir T ląstelių ir audinių makrofagų. Fiziologinis vystymasis imuninio atsako į infekciją, kuri daugeliu atvejų "pradeda" kliniškai atvira hemophagocytic lymphohistiocytosis plėtra riboja aktyvacijos imuninių ląstelių, kaip veiksmingai išnaikinti infekcijos sukėlėjo. Molekulinius mechanizmus neigiamą reguliavimo imuninio atsako tik iš dalies suprantamas ir apima tokius procesus, kaip aktyvinimo sukeltos mirties ląsteles, klonų nejautrumą, produktų imunosupresantais mediatorių. Studijos pacientams, sergantiems pirmine hemophagocytic lymphohistiocytosis rodo svarbų vaidmenį ląstelių citotoksiškumo neigiamai reguliavimo imuninio atsako. Nekontroliuojamas aktyvavimo T-limfocitų, veda prie perprodukcijos citokinų, ypač Th1 citokinų: INF-Y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, ir netiesiogiai - su monocitų, makrofagų aktyvacijos ir prouždegiminių citokinų gamybos IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltracija organų ir sisteminio poveikio hypercytokinemia pirmauja organų pažeidimų ir būdingų klinikinių apraiškų hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia paaiškinta hemophagocytic lymphohistiocytosis apraiškų, pavyzdžiui, karščiavimas, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (slopinimo lipoproteinlipazė) giperferritinemiya, edema sindromo, gemofagatsitoz. Tikėtina, kad kaulų čiulpų skaidulos tam tikru mastu yra susijusios su citokinų poveikiu.

NK ląstelių nesugebėjimas. Vapsvų schestvd IVE zffe ktorkye citotoksinis funkcija yra universalus reiškinys pirminėje hemophagocytic lymphohistiocytosis ir yra prijungtas kai kuriems pacientams su mutacijų genų perforino - pagrindinė sudedamoji citotoksinių granulių T ir NK-ląstelių. Kai antrinės hemophagocytic sindromas taip pat gali rodyti į NK-ląstelių funkcijos silpnėjimą, tačiau šis defektas atsiskleidžia ne visiems pacientams, ir beveik niekada baigtas.

T limfocitų hiperaktyvacija yra privalomas pirminio hemofagocitinio limfogustocitozės nustatymas. Aktyvinimo žymekliai yra aktyvuotų (CD25 + HLA-DR + CD69 padidėjimas +) T-limfocitų periferinį kraują, aukšto lygio tirpaus receptoriaus , kad IL-2 ir citokinų serumo numeris.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],