Limfohistiocitozės diagnostika

Svarbiausi limfohistiocitozės laboratoriniai požymiai yra šie: periferinio kraujo vaizdo pokyčiai, kai kurie biocheminiai parametrai ir vidutinio sunkumo limfocitinio-monocitinio pobūdžio smegenų skysčio pleocitozė. Dažniausiai nustatoma anemija ir trombocitopenija. Anemija paprastai būna normocitinė, su nepakankama retikulocitoze, kurią sukelia eritrocitų intramedulinė destrucija ir TNF slopinamasis poveikis. Diagnostiškai reikšmingesnis elementas yra trombocitopenija, leidžianti įvertinti sindromo aktyvumo laipsnį ir gydymo aktyvumą. Leukocitų skaičius gali skirtis, tačiau dažniausiai nustatoma leukopenija, kai neutrofilų kiekis yra mažesnis nei 1 tūkst. μl; leukocitų formulėje dažnai aptinkami netipiniai limfocitai su hiperbazofiline citoplazma.

Periferinio kraujo citopenija paprastai nėra susijusi su kaulų čiulpų hipoceliuliškumu ar displazija. Priešingai, kaulų čiulpuose gausu ląstelinių elementų, išskyrus vėlyvas ligos stadijas. Pasak G. Jankos, 2/3 iš 65 pacientų kaulų čiulpuose nėra jokių pokyčių ar specifinių pokyčių be brendimo ir hipoceliuliškumo sutrikimo. Hemofagocitozės reiškinys nustatomas ne visiems pacientams, ir dažnai tik pakartotiniai kaulų čiulpų ir kitų pažeistų organų tyrimai leidžia aptikti hemofagocitines ląsteles.

Kraujo biocheminės sudėties pokyčiai yra įvairesni. Tarp jų dominuoja rodikliai, apibūdinantys lipidų apykaitos ir kepenų funkcijos sutrikimus. Taigi, lipidų apykaitos sutrikimus, nustatytus 90–100 % pacientų, rodo hiperlipidemija dėl padidėjusio trigliceridų kiekio, labai mažo tankio IV arba V tipo prelipoproteinų frakcijos padidėjimo ir didelio tankio lipoproteinų sumažėjimo, kuris greičiausiai susijęs su lipoproteinų lipazės, būtinos lipidų hidrolizei trigliceridais, sintezės slopinimu. Padidėjęs trigliceridų kiekis yra patikimas ligos aktyvumo kriterijus.

30–90 % vaikų nustatomas hipertransaminemijos (5–10 kartų didesnė už normą) ir hiperbilirubinemijos (iki 20 kartų didesnė už normą) dažnis, didėjantis ligai progresuojant. Dažnai pasireiškia ir įprasti pokyčiai, būdingi įvairiems uždegiminiams procesams, tokie kaip padidėjęs feritino, laktatdehidrogenazės (LDH) kiekis, hiponatremija ir hipoproteinemija/hipoalbuminemija.

Iš hemostazės sistemos parametrų diagnostiškai reikšmingas yra fibrinogeno kiekio sumažėjimas, kuris ankstyvosiose ligos stadijose nustatomas 74–83 % vaikų. Hipofibrinogenemija, manoma, susijusi su padidėjusia plazmogeno aktyvatorių gamyba makrofaguose. Tuo pačiu metu koagulogramos parametrų sutrikimai, leidžiantys įtarti DIC sindromą arba protrombino komplekso faktorių trūkumą, paprastai nenustatomi. Hemoraginį sindromą esant hemofagocitinei limfohistiocitozei sukelia trombocitopenija ir hipofibrinogenemija.

Imunologiniai sutrikimai pasireiškia ląstelių citotoksiškumo aktyvumo sumažėjimu, pirmiausia dėl NK ląstelių aktyvumo sumažėjimo. Remisijos metu jų funkcija gali iš dalies normalizuotis, tačiau visiškai atsistato tik po kaulų čiulpų transplantacijos. Aktyviosios ligos fazės metu kraujyje nustatomas padidėjęs aktyvuotų limfocitų (CD25+HLA-DR+) ir citokinų (IFNy, TNF, tirpių receptorių IL-2, 1L-J, C-6) skaičius.

Patomorfologiniai pokyčiai

Morfologinis limfohistiocitozės substratas yra difuzinė limfohistiocitinė infiltracija su hemofagocitoze, daugiausia kaulų čiulpuose, blužnyje, limfmazgiuose, centrinėje nervų sistemoje, kepenyse ir užkrūčio liaukoje.

Histiocitai turi subrendusių paprastųjų makrofagų žymenis ir neturi jokių citologinių piktybiškumo ar padidėjusio mitozinio aktyvumo požymių. Hemofagocitozė yra pagrindinis, bet nespecifinis patomorfologinis hemofagocitinės limfohistiocitozės požymis. Histopatologinį įvertinimą sunku atlikti 30–50 % pacientų, nes ankstyvosiose ligos stadijose hemofagocitozės nėra arba ji išnyksta veikiant terapijai. Kai kurie autoriai limfohistiocitinės infiltracijos laipsnį ir hemofagocitozės buvimą sieja su paciento amžiumi ir ligos trukme.

Paprastai, esant citopenijai ir splenomegalijai, kurios yra privalomi hemofagocitinės limfohistiocitozės požymiai, kaulų čiulpai tiriami laiku. Pradinio kaulų čiulpų tyrimo metu hemofagocitozė nustatoma tik 30–50 % pacientų. Trepanobiopsija yra privaloma, jei kaulų čiulpų punkcijos rezultatai neigiami, tačiau jos diagnostinės galimybės taip pat yra ribotos. Esant „išsivysčiusioms“ ligos stadijoms, kaulų čiulpų ląstelingumas pastebimai sumažėja, o tai gali būti klaidingai interpretuojama kaip aregeneracinės kraujo ligos arba šalutinis chemoterapijos poveikis.

Hemofagocitozė taip pat retai nustatoma limfmazgiuose, išskyrus vėlyvas ligos stadijas. Kepenų morfologinio tyrimo diagnostinės galimybės yra gana ribotos: hemofagocitozė nustatoma retai, Kupfferio ląstelių proliferacija yra vidutinė, tačiau bendras histologinis vaizdas, primenantis lėtinį persistuojantį hepatitą, esant kitoms ligos apraiškoms, gali tapti svarbiu papildomu hemofagocitinės limfohistiocitozės kriterijumi. Hemofagocitinis aktyvumas beveik visada nustatomas blužnyje, tačiau dėl techninių sunkumų blužnies biopsija atliekama itin retai.

Esant gana ryškiems ir dažniems neurologiniams simptomams, jo morfologinį pagrindą paprastai atspindi limfohistiocitinė smegenų dangalų ir smegenų medžiagos infiltracija. Pati savaime ji neturi jokių specifinių požymių. Hemofagocitozė ne visada ryški; ypač sunkiais atvejais aptinkami keli smegenų medžiagos nekrozės židiniai be ryškios kraujagyslių okliuzijos.

Kituose organuose hemofagocitozės vaizdas retai aptinkamas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostika

Kaip parodyta aukščiau, itin sunku objektyvizuoti preliminarią hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozę. Diagnozės sunkumas susijęs su specifinių klinikinių ir laboratorinių simptomų trūkumu. Diagnozei nustatyti reikia kruopščiai ir išsamiai įvertinti visus anamnezinius, klinikinius, laboratorinius ir morfologinius duomenis.

Atsižvelgiant į tai, kad nėra patognomoninių ligos požymių, Tarptautinė histiocitinių ligų tyrimo draugija pasiūlė šiuos diagnostinius kriterijus (1991 m.).

Hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnostiniai kriterijai, 1991 m.

Klinikiniai kriterijai:

1. Karščiavimas per 7 dienas > 38,5 laipsnių.
2. Blužnies padidėjimas 3 cm ar daugiau nuo šonkaulių krašto.

Laboratoriniai kriterijai:

1. 1. Periferinio kraujo citopenija, kai pažeisti bent 2 mikrobai, kai nėra hipoceliuliškumo ar mielodisplastinių pokyčių kaulų čiulpuose: (hemoglobinas mažesnis nei 90 g/l, trombocitai mažiau nei 100 x 109 ^/ l, neutrofilai mažiau nei 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hipertrigleciridemija ir (arba) hipofibrinogenemija (trigleciridemija > 2,0 mmol/l; fibrinogenas < 1,5 g/l).

Histopatologiniai kriterijai:

1. Hemofagocitozė kaulų čiulpuose, blužnyje arba limfmazgiuose.
2. Nėra piktybinių navikų požymių.

Pastaba: Šeiminės hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozė nustatoma tik esant šeimos anamnezei arba santuokose su kraujomaišos ryšiais.

Komentarai: papildomi kriterijai gali būti mononuklearinės pleocitozės buvimas smegenų skystyje, lėtinio persistuojančio hepatito tipo histologinis vaizdas kepenyse ir sumažėjęs natūralių žudikų aktyvumas. Kiti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai, kurie kartu su kitais simptomais gali rodyti hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozę, yra šie: meningoencefalito tipo neurologiniai simptomai, limfadenopatija, gelta, bėrimas, padidėjęs kepenų fermentų kiekis, hiperferitinemija, hipoproteinemija, hiponatremija. Jei hemofagocitozės apraiškų nerandama, būtina tęsti morfologinio patvirtinimo paieškas. Sukaupta patirtis rodo, kad jei kaulų čiulpų punkcija ir (arba) trefininė biopsija nėra diagnostinė, būtina atlikti kito organo (blužnies ar limfmazgio) punkcinę biopsiją, o diagnozei patvirtinti pateisinami pakartotiniai kaulų čiulpų tyrimai.

Remiantis šiais diagnostiniais kriterijais, pirminei hemofagocitinei limfohistiocitozei diagnozuoti reikalingi 5 kriterijai: karščiavimas, citopenija (2 iš 3 eilučių), splenomegalija, hipertrigliceridemija ir (arba) hipofibrinogenemija ir hemofagocitozė. Šeiminei ligos formai patvirtinti reikalinga teigiama šeimos anamnezė arba kraujomaiša.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diferencinė diagnostika

Nuo hemofagocitinės limfohistiocitozės diferencijuojamos gana įvairios ligos. Tai virusinės infekcijos, bakterinės infekcijos, leišmaniozė; kraujo ligos – hemolizinė ir aplazinė anemija, mielodisplazinis sindromas, kombinuoti imunodeficitai. Hemofagocitinė limfohistiocitozė taip pat gali pasireikšti esant sunkiems CNS pažeidimams.

Atliekant diferencinę histiocitozės ir kitų tipų diagnozę, daugiausia dėmesio reikėtų skirti Langerhanso ląstelių histiocitozės variantui, kuris pasireiškia esant daugiasisteminiams pažeidimams. Tiek hemofagocitinė limfohistiocitozė, tiek daugiasisteminė hemofagocitinės limfohistiocitozės versija paveikia kūdikius ir mažus vaikus, tačiau šeimos anamnezėje hemofagocitinės limfohistiocitozės atvejų niekada nebūna. Iš klinikinių skirtumų būdingiausi yra kaulų pažeidimai sergant hemofagocitine limfohistiocitoze, kurie niekada nebūna sergant hemofagocitine limfohistiocitoze, ir būdingas bėrimas (kaip seborėja), kuris taip pat nepasireiškia sergant limfohistiocitoze. CNS pažeidimas, kuris pasireiškia 80 % hemofagocitinės limfohistiocitozės atvejų, esant hemofagocitinei limfohistiocitozei yra itin retas. Vienas patikimiausių PHHLH ir LCH skirtumų yra morfologinės ir imunohistocheminės savybės. Hemofagocitinės limfohistiocitozės infiltrate stebima monokloninė CL proliferacija, nėra limfocitų ir histiocitų mišinio, yra limfoidinės atrofijos ir hemofagocitozės požymių. Ląstelėse yra CDla antigeno, S-100 baltymo, Brenbeko granulių.

[ 14 ], [ 15 ]