Medžiotojo sindromas

Hunterio sindromas yra genetinis viduląstelinio angliavandenių (glikozaminoglikanų) katabolizmo defektas, perduodamas vyrams X chromosomos susijusiu recesyviniu būdu ir sukeliantis skeleto bei organų anomalijas ir protinį atsilikimą.

Šis sindromas dar vadinamas II tipo mukopolisacharidoze ir priskiriamas lizosominių kaupimo ligų kategorijai. Pagal TLK-10 ši įgimta enzimopatija priskiriama medžiagų apykaitos sutrikimams ir turi kodą E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Užsienio ekspertų duomenimis, visame pasaulyje gyvena tik apie du tūkstančius pacientų, sergančių Hunterio sindromu. 500 iš jų gyvena JAV, 70 – Korėjoje, 20 – Filipinuose, 6 – Airijoje. Po vieną gyvą pacientą suskaičiuota Čilėje, Pakistane, Indijoje, Palestinoje, Saudo Arabijoje, Irane ir Naujojoje Zelandijoje.

Tyrimas, kuriame buvo nagrinėjamas šios ligos paplitimas tarp britų vyrų, parodė, kad šis rodiklis buvo maždaug vienas atvejis iš 130 000 gyvų gimusių berniukų.

Remiantis kitais šaltiniais, Europos šalyse Hunterio sindromas nustatomas vienam berniukui iš 140–156 tūkstančių gyvai gimusių berniukų.

Mergaitėms šios ligos atvejai yra itin reti.

[ 5 ]

Priežastys Medžiotojo sindromas

Genetikai nustatė, kad Hunterio sindromo priežastys yra IDS geno (esančio X chromosomoje, lokuse Xq28), kuris koduoja I2S fermentą, mutacijos.

Mukopolisacharidai, dar žinomi kaip glikozaminoglikanai (GAG), yra sudėtingų baltymų, vadinamų proteoglikanais, makromolekulių angliavandenių komponentas, kurie užpildo tarpus tarp ląstelių ir sudaro matricą. Matrica supa ląsteles ir iš esmės yra audinių „karkasas“. Tačiau, kaip ir daugelis kitų biocheminių organizmo komponentų, proteoglikanai yra metabolizuojami. Visų pirma, dviejų tipų GAG molekules, dermatano sulfatą ir heparano sulfatą, turi metabolizuoti fermentas I2S, kuris jų sudėtyje yra sulfatinės alfa-L-idurono rūgšties pavidalu.

Šio fermento trūkumas sergant Hunterio sindromu sukelia nepilną dermatano ir heparano sulfato hidrolizę, ir jie kaupiasi beveik visų audinių (odos, kremzlės, sausgyslių, tarpslankstelinių diskų, kaulų, kraujagyslių sienelių ir kt.) ląstelių lizosomose. Toks glikozaminoglikanų katabolizmo pažeidimas sukelia patologinius audinių struktūros pokyčius, o tai savo ruožtu sukelia anatominių defektų ir įvairių sistemų bei organų funkcinių sutrikimų susidarymą.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rizikos veiksniai

Akivaizdūs II tipo mukopolisacharidozės paveldėjimo vyriškos lyties vaikui rizikos veiksniai: defektinio geno buvimas sveikos motinos X chromosomoje (ji turi antrą X chromosomą, kuri kompensuoja geno mutaciją), bet yra pakitusio IDS geno nešiotoja.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Tirdami Hunterio sindromo patogenezę, endokrinologai nustatė, kad pacientams, sergantiems šia liga, trūksta vieno iš lizosominės hidrolazės klasės viduląstelinių fermentų – iduronato sulfatazės (I2S), kuri užtikrina mukopolisacharidų skaidymo procesą.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomai Medžiotojo sindromas

Ligos progresavimo greitis nuo pradinės stadijos iki kliniškai sunkios formos labai skiriasi, o Hunterio sindromo simptomai – tai yra jų buvimas ir pasireiškimo laipsnis – kiekvienu konkrečiu atveju skiriasi.

Ši įgimta liga yra progresuojanti patologija, net kai diagnozė suformuluota kaip susilpnėjusi arba lengva forma. Akivaizdu, kad II tipo mukopolisacharidozės pasireiškimo forma priklauso nuo genetinių mutacijų pobūdžio ir lemia tiek ligos pasireiškimo amžių, tiek patologijos sunkumą. Sunkios Hunterio sindromo formos (A tipo) požymiai pastebimi vidutiniškai sulaukus dvejų su puse metų ir labai greitai sustiprėja. Pacientams, sergantiems susilpnėjusia forma (B tipo), simptomai gali pasireikšti nuo penkerių iki aštuonerių metų (statistikos duomenimis, vidutiniškai 4,5 metų) ar net paauglystėje.

Reikėtų nepamiršti, kad pirmieji Hunterio sindromo požymiai nepasireiškia vaiko gimimo metu, bet pradeda ryškėti po pirmųjų gyvenimo metų. Šie simptomai yra nespecifiniai – dažnos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, ausies uždegimas, kirkšnies ar bambos išvaržos, todėl sunku iš karto nustatyti diagnozę.

Kadangi glikozaminoglikanai toliau kaupiasi įvairių audinių ląstelėse, atsiranda klinikinių Hunterio sindromo simptomų, tokių kaip:

• veido bruožų padidėjimas ir šiurkštėjimas dėl daugybinių disostozių (pilnos lūpos, dideli apvalūs skruostai, plati nosis su suplotu tilteliu, sustorėjęs liežuvis);
• didelė galva (makrocefalija);
• kaklo stuburo sutrumpėjimas;
• padidėjęs pilvo dydis;
• žemas, užkimęs balsas (dėl balso stygų išsiplėtimo);
• stridorinis (švokštantis) kvėpavimas;
• apnėja (kvėpavimo sustojimas miego metu);
• neteisingas dantų eilės formavimasis (dideli tarpdančių tarpai, sustorėjusios dantenos);
• odos sustorėjimas ir elastingumo sumažėjimas;
• dramblio kaulo spalvos papuliniai odos pažeidimai, esantys tinklelio pavidalu tarp menčių ant nugaros, krūtinės šonuose, ant rankų ir kojų (šie požymiai beveik patognominiai Hunterio sindromui);
• progresuojantis klausos praradimas;
• kepenų ir blužnies padidėjimas (hepatosplenomegalija);
• augimo sulėtėjimas (ypač pastebimas po trejų metų);
• sąnarių judrumo apribojimas, dėl kurio atsiranda ataksija (lenkimo kontraktūros dėl daugybinio sąnario desostozės ir įtempių kremzlės bei sausgyslių struktūroje);
• protinis atsilikimas;
• psichikos sutrikimai, pasireiškiantys dėmesio deficitu, agresyviais ir nerimo priepuoliais, miego sutrikimais, kompulsiniais sutrikimais ir kt.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikacijos ir pasekmės

GAG tolesnio kaupimosi ląstelių lizosomose pasekmės ir komplikacijos turi įtakos:

• širdies funkcijos (dėl vožtuvų ir miokardo sustorėjimo išsivysto kardiomiopatija ir vožtuvų anomalijos);
• kvėpavimo takai (obstrukcijos išsivystymas dėl heparano ir dermatano sulfato kaupimosi trachėjos audiniuose);
• klausa (visiškas kurtumas);
• raumenų ir kaulų sistema (stuburo deformacija, dubens ar šlaunikaulio galvos displazija, riešo kaulai, ankstyvas osteoartritas, judėjimo problemos);
• intelekto ir kognityvinės funkcijos (su negrįžtama psichinės raidos regresija);
• Centrinė nervų sistema ir psichika (elgesio problemos).

Sergant B tipo Hunterio sindromu, gali būti patologiškai pakitęs vienas organas, o intelektiniai gebėjimai beveik nepakinta: dažniausiai gali sutrikti verbaliniai įgūdžiai ir mokymasis skaityti. Vidutinis mirties amžius lengvais ligos atvejais yra 20–22 metai, tačiau gyvenimo trukmė gali būti apie 40 metų ar daugiau.

Sunki sindromo forma lemia ankstesnę mirtingumą (12–15 metų) dėl širdies ir kvėpavimo takų komplikacijų.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika Medžiotojo sindromas

Šiandien Hunterio sindromo diagnozė apima:

• apžiūra ir matomų ligos požymių nustatymas;
• tyrimai: šlapime glikozaminoglikanų kiekis ir kraujyje I2S fermento aktyvumas;
• Odos biopsija iduronato sulfatazės buvimui fibroblastuose ir jos funkcinio pakankamumo nustatymui.

Genetinė analizė (prenatalinė diagnostika) atliekama tais atvejais, kai šis sindromas yra buvęs šeimoje. Jos metu atliekama vaisiaus vandenų maišelio punkcija ir tiriamas I2S fermentinis aktyvumas vaisiaus vandenyse. Taip pat yra metodų, leidžiančių nustatyti šio fermento aktyvumą vaisiaus virkštelės kraujyje arba chorioninio gaurelio audinyje (kordocentezės ir biopsijos būdu).

Instrumentinė diagnostika atliekama:

• Visų kaulų rentgeno nuotrauka (siekiant nustatyti kaulėjimo anomalijas ir kaulų deformacijas);
• Pilvo organų ultragarsinis tyrimas;
• spirometrija;
• EKG (širdies sutrikimų nustatymui);
• EEG, KT ir MRT (smegenų pokyčiams nustatyti).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinės diagnostikos tikslas – atskirti Hunterio sindromą nuo kitų mukopolisacharidozių tipų (Hurlerio, Šėjaus, Hurlerio sindromų ir kt.), lipochondrodistrofijos (gargoilizmo), daugybinio sulfatazės trūkumo (mukosulfatidozės) ir kt.

Gydymas Medžiotojo sindromas

Dėl įgimto patologijos pobūdžio Hunterio sindromo gydymas sutelktas į paliatyviąją pagalbą – siekiant sumažinti daugelio kūno funkcijų pablogėjimo poveikį. Tai yra, palaikomasis ir simptominis gydymas dažnai sutelktas į širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas bei kvėpavimo takų problemas. Pavyzdžiui, chirurginis gydymas, kurio metu pašalinamos tonzilės ir limfmazgiai, gali atverti vaiko kvėpavimo takus ir padėti palengvinti kvėpavimo takų komplikacijas. Tačiau ligai progresuojant, audiniai negrįžta į normalią būseną, todėl problemos gali atsinaujinti.

Ilgą laiką veiksmingiausias metodas buvo kaulų čiulpų arba kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija kaip naujas trūkstamo I2S fermento šaltinis. Kaulų čiulpų transplantacija gali pagerinti arba sustabdyti kai kurių fizinių simptomų progresavimą ankstyvosiose ligos stadijose, tačiau ji nenaudinga progresuojančios kognityvinės disfunkcijos atveju. Todėl tokios operacijos retai atliekamos sergant Hunterio sindromu.

Šiuo metu daugiausia dėmesio skiriama pakaitinei fermentų terapijai, t. y. ilgalaikiam (ir šiuo atveju visam gyvenimui) egzogeninio fermento I2S vartojimui. Pagrindinis vaistas nuo šio sindromo yra Elaprase, kurio sudėtyje yra rekombinantinio lizosominio fermento idursulfazės, panašaus į endogeninį. Šis vaistas buvo klinikinių tyrimų metu išbandytas 2006 m. ir patvirtintas FDA.

Vaikams ir paaugliams Elaprazu reikia leisti į veną infuzijos būdu kartą per savaitę, po 0,5 mg vienam kūno svorio kilogramui. Galimas šalutinis poveikis yra odos reakcijos, galvos skausmas ir galvos svaigimas, drebulys, karščio pylimas galvoje, kraujospūdžio padidėjimas, širdies ritmo sutrikimai, dusulys, bronchų spazmai, sąnarių ir pilvo skausmas, minkštųjų audinių patinimas ir kt.

Svarbi Hunterio sindromo gydymo dalis yra kineziterapija: tinkamai parinktas pratimų terapijos kompleksas padeda išlaikyti sąnarių judrumą ankstyvosiose ligos stadijose, o elektroforezė ir magnetoterapija padeda sumažinti sąnarių skausmo intensyvumą. Taip pat skiriami simptominiai vaistai ir vitaminai, skirti širdies ir kraujagyslių sistemos, plaučių, kepenų, žarnyno ir kt. veiklai palaikyti.

Prevencija

Įgimtų sindromų, įskaitant mukopolisacharidozes, prevencija įmanoma tik atliekant prenatalinę diagnostiką, taip pat atliekant būsimų tėvų genetinius tyrimus planuojant nėštumą ir konsultuojant šeimas, kurios jau turi sergantį vaiką.

Kai kuriems vaikams, sergantiems Hunterio sindromu, ankstyva diagnozė gali užkirsti kelią sunkioms patologijos pasekmėms arba jas atidėti, nors net pakaitinė fermentų terapija negali išgydyti genetinio defekto.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognozė

Nors gydymas gali padidinti gyvenimo trukmę ir pagerinti vaikų, sergančių šia patologija, gyvenimo kokybę, pacientai, sergantys sunkiu Hunterio sindromu, miršta nesulaukę 15 metų. Ir nesant psichinių simptomų, tokie pacientai, turintys sunkią negalią, gali gyventi dvigubai ilgiau.