Mitochondrijų ligos dėl oksidacinio fosforilinimo defektų

Mitochondrijų ligos, kurias sukelia elektronų pernašos ir oksidacinio fosforilinimo sutrikimai

Šios ligų grupės populiacijos dažnis yra 1:10 000 gyvų gimusiųjų, o ligų, kurias sukelia mitochondrijų DNR defektas, – maždaug 1:8000.

Priežastys. Mitochondrijų ligoms, kurias sukelia elektronų pernašos ir oksidacinio fosforilinimo defektai, būdingas genetinis heterogeniškumas, atsirandantis dėl elektronų pernašos procesų genetinės kontrolės (branduolio ir mitochondrijų DNR) dualumo. Didžioji dauguma genealoginių branduolio mutacijų sukeltų būklių paveldimos autosominiu recesyviniu būdu, išskyrus Menkeso trichopolidistrofiją.

Ligos, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos, paveldimos iš motinos linijos (citoplazminis paveldėjimas). Jos delecijos, kaip taisyklė, sporadiškai aptinkamos kilmės dokumentuose. Tarpgenominės sąveikos sutrikimai – branduolyje koduojamos daugybinės mitochondrijų mutacijos ir išeikvojimai (DNR kopijų skaičiaus sumažėjimas) – gali turėti autosominį dominantinį arba autosominį paveldimumo tipą.

Šios ligų grupės patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka genetiškai nulemtas kvėpavimo grandinės fermentų kompleksų trūkumas, oksidacinis fosforilinimas, taip pat struktūrinių mitochondrijų baltymų defektas ir specifinių baltymų transmembraninio pernašos sutrikimai. Dėl to sutrinka visos audinių kvėpavimo sistemos veikimas, kenčia ląstelių oksidacijos-redukcijos procesai, mitochondrijose ir citoplazmoje kaupiasi nepakankamai oksiduoti produktai, išsivysto pieno rūgšties acidozė.

Simptomai. Būdingas ligų, susijusių su kvėpavimo grandinės ir oksidacinio fosforilinimo defektu, bruožas yra progresuojanti eiga ir platus klinikinių simptomų pasireiškimo amžiaus diapazonas – nuo naujagimių laikotarpio iki pilnametystės. Naujagimystės laikotarpiu arba per pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius išsivysto įgimta pieno rūgšties acidozė, Pearsono sindromas, mirtina ir gerybinė infantilinė miopatija, Menkeso trichopolidistrofija, 1–2 gyvenimo metais – Leigh liga ir Alperso liga. Po 3 metų amžiaus ir vėliau – Kearns-Sayre sindromas, MELAS, MERRF, Leberio regos nervo neuropatija, progresuojanti išorinė oftalmoplegija, mitochondrinė miopatija, mioneurogastrointestininė encefalopatija ir kt.

Pažengusioje ligos stadijoje išryškėja šie simptomai: kvėpavimo ir neurodistreso sindromas, uždelsta psichomotorinė raida, traukuliai, ataksija, oftalmoplegija, sumažėjęs fizinio aktyvumo toleravimas, miopatinis sindromas. Be to, dažnai pridedami ir kitų organų bei sistemų pažeidimo požymiai: širdies ir kraujagyslių (kardiomiopatija, sutrikęs širdies laidumas), endokrininės sistemos (cukrinis diabetas ir insipidus, skydliaukės disfunkcija, hipoparatiroidizmas), regos ir klausos organų (regos nervų atrofija, pigmentinis retinitas, katarakta, klausos praradimas), inkstų (kanalėlių sutrikimai), kepenų (padidėjimas). Pacientams dažnai sutrinka fizinis ir seksualinis vystymasis.

Laboratoriniai tyrimai atskleidžia mitochondrijų ligoms būdingus požymius – metabolinę acidozę, padidėjusį pieno ir piruvino rūgščių kiekį kraujyje, ketonemiją, dažnai aptinkamą tik po angliavandenių pakrovimo, sumažėjusį bendro karnitino kiekį, padidėjusį organinių rūgščių išsiskyrimą su šlapimu (pieno, dikarboksirūgščių, 3-metilglutakono, Krebso ciklo trikarboksirūgščių ir kt.). Kartais pastebimas padidėjęs amoniako kiekis kraujyje ir hipoglikemija. Leukocituose ar fibroblastuose nustatomas kvėpavimo grandinės fermentų kompleksų aktyvumo sumažėjimas.

Raumenų audinių biopsijose šviesinė mikroskopija atskleidžia būdingą RRF reiškinį ir histocheminius mitochondrijų nepakankamumo požymius (sumažėjusį kvėpavimo grandinės fermentų aktyvumą). Elektroninė mikroskopija dažnai atskleidžia nenormalias mitochondrijas ir jų skaičiaus pokyčius.

Absoliutus mtDNR pažeidimo kriterijus yra mitochondrijų DNR mutacijų (taškinių mutacijų, pavienių ir daugybinių delecijų, duplikacijų ir kt.) nustatymas, kurias galima nustatyti naudojant šiuolaikinius molekulinės genetinės analizės metodus raumenų audinio biopsijose. Tačiau mitochondrijų mutacijos nebuvimas visiškai neatmeta mitochondrijų ligos diagnozės, nes tai gali būti dėl retų mutacijų pacientams, mozaikinių ląstelių ir audinių pažeidimų bei branduolio DNR pažeidimo galimybės.

Diferencinė diagnostika atliekama su neuromuskulinėmis ligomis, miastenija, riebalų rūgščių β-oksidacijos sutrikimais, organinėmis acidemijomis, kardiomiopatijomis, cukriniu diabetu, išsėtine skleroze, perinatalinės nervų sistemos pažeidimo pasekmėmis ir kt.

Vaikų, sergančių mitochondrijų ligomis, kurias sukelia elektronų pernašos ir oksidacinio fosforilinimo defektai, gydymas turėtų būti daugiakomponentis, taikant tinkamą mitybą ir įvairius vaistus. Kombinuotas vaistų, kurie skirtingai veikia skirtingus energijos apykaitos etapus, vartojimas turi teigiamą poveikį, palyginti su monoterapija atskirais vaistais.

Dietos terapijos ypatumas yra angliavandenių kiekio maiste sumažinimas iki 10 g/kg, nes didelis lengvai virškinamų angliavandenių vartojimas, sutrikus kvėpavimo grandinės funkcijai, pagilina esamą ląstelių energijos apykaitos defektą.

Sutrikusio elektronų pernašos procesams koreguoti skiriamas kofermentas Q-10 (90–200 mg/d. mažiausiai 6 mėn.), gintaro rūgštis (5 mg/kg per parą, pertraukiamais 3–4 dienų kursais, kurių bendra trukmė – 3 mėn.) ir citochromas C (4 ml į raumenis arba į veną per parą, 3–4 kursai po 10 injekcijų per metus).

Elektronų pernašos korektoriai derinami su kofaktorių terapija, kuri pagerina fermentines ląstelių energijos apykaitos reakcijas (nikotinamidas 60–100 mg/d., vitaminai B1, _B2, _B6 10–20 mg/d., biotinas 1–5 mg/d.), tioktinė rūgštis 50–100 mg/d., levokarnitino preparatai 25–30 mg/kg per parą). Kovai su acidoze vartojamas dimefosfonas (30 mg/kg arba 1 ml 15 % tirpalo 5 kg kūno svorio 3 kartus per dieną 1 mėnesį). Skiriami antioksidantai: vitaminas E (100–200 mg/d.), askorbo rūgštis (500 mg/d.).

Taigi, iki šiol sukaupta daug patirties tiriant mitochondrijų patologiją ir nustatytų mitochondrijų disfunkcijų korekcijos metodus, susiformavo nauja kryptis – mitochondrijų medicina, o šiame skyriuje pateikta informacija atspindi tik nedidelę dalį žinių apie plačią žmogaus patologijos sritį. Lieka daug neatsakytų klausimų, kurie apsunkina veiksmingų šių ligų diagnostikos ir gydymo metodų kūrimą, o tai ypač svarbu vaikų praktikai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]