II tipo mukopolisacharidozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

II tipo mukopolisacharidozė (sinonimai: lizosominės iduronato-2-sulfatazės (aL-iduronosulfato sulfatazės) trūkumas, Hunterio sindromas).

II tipo mukopolisacharidozė yra su X chromosoma susijusi recesyvinė liga, atsirandanti dėl sumažėjusio lizosominės iduronato-2-sulfatazės, kuri dalyvauja glikozaminoglikanų metabolizme, aktyvumo. MPS II būdingi progresuojantys psichoneurologiniai sutrikimai, hepatosplenomegalija, širdies ir plaučių sutrikimai bei kaulų deformacijos. Iki šiol aprašyti du ligos atvejai mergaitėms, susiję su antrosios, normalios, X chromosomos inaktyvacija.

TLK-10 kodas

• E76 Glikozaminoglikanų metabolizmo sutrikimai.
• E76.1 Mukopolisacharidozė, II tipas.

Epidemiologija

Mukopolisacharidozė II yra panetninė liga, kurios vidutinis paplitimas visame pasaulyje siekia iki 1 iš 75 000 gyvų gimusių berniukų. Paplitimas populiacijoje svyruoja nuo 1 iš 165 000 (Australijoje) iki 1 iš 34 000 (Izraelyje) gyvų gimusių berniukų.

Mukopolisacharidozės II priežastys ir patogenezė

Mukopolisacharidozės II išsivystymą sukelia lizosominės iduronato-2-sulfatazės struktūrinio geno IDS, esančio X chromosomos ilgojoje rankoje, Xq28 lokuse, mutacijos. Šiuo metu aprašyta daugiau nei 300 skirtingų IDS geno mutacijų. 53,4 % mutacijų yra taškinės (missense ir nonsense) mutacijos, 26,1 % yra mažos delecijos ir įterpimai, 11,2 % yra didelės IDS geno delecijos ir pertvarkymai, 9,3 % yra splaisingo vietų mutacijos. Dauguma rastų mutacijų yra unikalios. Rusijoje sergantiems pacientams IDS geno DNR analizė parodė, kad didelės IDS geno delecijos ir pertvarkymai sudaro tik 5,4 % visų rastų mutacijų.

Literatūroje aprašomos gana dažnos IDS geno mutacijos, susidarančios CpG dinukleotidų srityje (vadinamosios mutagenezės „karštosios dėmės“). Tokių mutacijų dažnis yra 15,2 %. Remiantis bendrais įvairių pasaulio laboratorijų duomenimis, apie 5 % Hunterio ligos atvejų sukelia de novo atsiradusios mutacijos. Lizosominės iduronato-2-sulfatazės geno mutacijos sutrikdo fermento struktūrą ir (arba) funkciją ir kaupiasi glikozaminoglikanai – dermatano sulfatas ir heparano sulfatas – lizosomose. Hunterio sindromo patogenezė panaši į Hurlerio sindromo patogenezę.

Mukopolisacharidozės II simptomai

Klinikinis fenotipas yra itin heterogeniškas ir gana savavališkai skirstomas į sunkias ir lengvas formas, iš tikrųjų atspindėdamas skirtingų sunkumo klinikinių fenotipų kontinuumą. Pacientams, sergantiems sunkia mukopolisacharidoze II, klinikiniai simptomai yra panašūs į Hurlerio sindromo, tačiau Hunterio sindromo atveju ragenos drumstumas nepastebimas, o liga progresuoja lėčiau. Sunki Hunterio sindromo forma paprastai pasireiškia nuo 1 iki 3 metų amžiaus. Tokiems pacientams iki antraisiais gyvenimo metais veido bruožai keičiasi pagal gargulos tipą, atsiranda augimo sulėtėjimas, daugybinės kaulų disostozės požymiai ir sumažėjęs intelektas. Dažnai nustatomos „mongoloidinės dėmės“ juosmens-kryžkaulio srityje, hirsutizmas, odos šiurkštėjimas ir sustorėjimas. Kai kuriems pacientams pasireiškia vietiniai odos pokyčiai, panašūs į dramblio kaulo spalvos jūros akmenukus, dažniausiai išsidėstę tarpmentinėje srityje, krūtinkaulyje, kakle ir simetriškai išilgai užpakalinės pažasties linijos. Tokie odos pokyčiai būdingi tik šiam mukopolisacharidozės tipui. Dauguma pacientų turi virškinimo trakto sutrikimų, pasireiškiančių lėtiniu viduriavimu. Tarp neurologinių sutrikimų dažnai stebimi progresuojančios komunikuojančios hidrocefalijos simptomai, spazminė paraplegija dėl nugaros smegenų suspaudimo ir progresuojantis klausos praradimas. Kaip ir Hurlerio sindromo atveju, pastebima hepatosplenomegalija, didelių ir mažų sąnarių sustingimas bei širdies ir plaučių sutrikimai. Mirtis paprastai ištinka antrąjį gyvenimo dešimtmetį nuo progresuojančių neurologinių sutrikimų.

Lengva forma labai panaši į Scheie sindromą (MPS IS); jai būdingas normalus intelektas su lėtai progresuojančia somatine patologija ir lėtai progresuojančia daugybine kaulų disostoze. Liga pasireiškia 3–8 metų amžiuje, o gerybinių formų atveju – 10–15 metų amžiaus. Pagrindiniai šios ligos formos klinikiniai simptomai yra viršutinių kvėpavimo takų obstrukcinis sindromas, įgyti širdies defektai, klausos praradimas ir sąnarių sustingimas. Gyvenimo trukmė labai įvairi ir priklauso nuo somatinės patologijos sunkumo: ji gali būti normali (aprašytas 87 metų pacientas), tačiau gali būti žymiai sutrumpinta (antras–trečias gyvenimo dešimtmetis). Dažniausia mirties priežastis – širdies nepakankamumas arba kvėpavimo takų obstrukcija.

Mukopolisacharidozės II diagnozė

Laboratoriniai tyrimai

Hunterio ligai patvirtinti nustatomas glikozaminoglikanų išsiskyrimo su šlapimu lygis ir lizosominės iduronato-2-sulfatazės aktyvumas. Sergant mukopolisacharidoze II, padidėja bendras glikozaminoglikanų išsiskyrimas su šlapimu ir atsiranda dermatano sulfato bei heparano sulfato hiperekskrecija. Iduronato-2-sulfatazės aktyvumas matuojamas leukocituose arba odos fibroblastų kultūroje, naudojant dirbtinį fluorogeninį substratą. Atsižvelgiant į unikalių IDS geno mutacijų paplitimą, DNR analizė yra labai ilga ir sudėtinga diagnostinė procedūra. Molekulinių defektų, sukeliančių Hunterio ligą, nustatymas yra labiau moksliniu požiūriu įdomus, prisidedantis prie fenotipo ir genotipo koreliacijų supratimo ligose ir, galbūt, tam tikrų atrankos kriterijų sukūrimo vėlesniam veiksmingam gydymui. Jei reikia gydymui, nešiojimo nustatymui arba jei sergančiose šeimose planuojama prenatalinė diagnostika, galima atlikti individualią šeimyninių mutacijų paiešką.

II tipo mukopolisacharidozės atveju taip pat gali būti naudojami netiesioginiai DNR diagnostikos metodai, pagrįsti X chromosomos lokusų, esančių netoli IDS geno, tyrimu.

Prenatalinė diagnozė įmanoma išmatavus iduronato-2-sulfatazės aktyvumą chorioninio gaurelio biopsijoje 9–11 nėštumo savaitę ir (arba) nustatant GAG spektrą vaisiaus vandenyse 20–22 nėštumo savaitę. Šeimoms, kurioms žinomas X chromosomos genotipas arba informatyvus polimorfinių žymenų pasiskirstymas, DNR diagnostika gali būti atliekama ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu.

Funkciniai tyrimai

Smegenų MRT pacientams, sergantiems mukopolisacharidoze II, atskleidžia padidėjusį signalo intensyvumą baltosios medžiagos projekcijoje, ventrikulomegaliją ir perivaskulinių bei subarachnoidinių erdvių išsiplėtimą.

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnostika atliekama tiek mukopolisacharidozių grupėje, tiek su kitomis lizosominėmis kaupimo ligomis: mukolipidozėmis, galaktosialidoze, sialidoze, manozidoze, fukozidoze, GM1 gangliozidoze.

Mukopolisacharidozės II gydymas

Atliekamas simptominis gydymas. Vaistas idursulfazė (elaprasė) yra registruotas Europos šalyse ir JAV II tipo mukopolisacharidozės (Hunterio ligos) gydymui. Vaistas skirtas lengvos ir vidutinio sunkumo ligos formų bei sunkių formų ekstraneuroninių komplikacijų korekcijai. Vaistas skiriamas kas savaitę, į veną, lašeliniu būdu, 2 mg/kg doze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]