3 tipo mukopolisacharidozė

III tipo mukopolisacharidozė (sinonimai: Sanfilippo sindromas, lizosominės αN-acetilgliukozaminidazės trūkumas – mukopolisacharidozė III A, acetil-CoA-α-gliukozaminid-N-acetiltransferazės trūkumas – mukopolisacharidozė III B, N-acetilgliukozamino-6-sulfatazė – mukopolisacharidozė III C, sulfamidazės trūkumas – mukopolisacharidozė III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Sanfilippo sindromo dažnis populiacijoje yra 1 iš 70 000 gyvų gimimų.

[ 6 ], [ 7 ]

Priežastys 3 tipo mukopolisacharidozė

III tipo mukopolisacharidozė yra genetiškai heterogeniška ligų grupė, paveldima autosominiu recesyviniu būdu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenesis

Ligą sukelia keturių skirtingų genų mutacijos: lizosominės αN-acetilgliukozaminidazės (mukopolisacharidozė III A), acetil-CoA-α-gliukozaminid-N-acetiltransferazės (mukopolisacharidozė III B), lizosominės N-acetilgliukozamino-6-sulfatazės (mukopolisacharidozė III C) ir sulfamidazės (mukopolisacharidozė III D). Visi fermentai dalyvauja heparano sulfato metabolizme.

Heparano-N-sulfatazės genas – SGSH – yra 17 chromosomos ilgojoje rankoje – 17q25.3. 75,3 % šiuo metu žinomų SGSH geno mutacijų yra taškinės mutacijos. Aprašytos dažnai pasitaikančios mutacijos, būdingos Europos populiacijoms – R74C (56 % Lenkijoje ir 21 % Vokietijoje) ir R245H (56 % Nyderlanduose).

R74C mutacijos dažnis yra 47,5 %, R245H mutacijos – 7,5 %. Kitos dvi aprašytos mutacijos, delll35G ir N389S, kartu sudaro 21,7 % mutantinių alelių.

N-acetil-gliukozaminidazės (NAGLU) genas yra 17 chromosomos ilgojoje rankoje – 17q21. 69 % NAGLU geno mutacijų yra misensinės ir nonsensinės mutacijos, 26,3 % – mažos delecijos ir įterpimai. Acetil-CoA-cc-gliukozaminid-N-acetiltransferazės (HGSNAT) genas yra 8 chromosomos trumpojoje rankoje – 8p11.1. Genas buvo apibūdintas tik 2006 m. ir iki šiol jame rasta tik keletas mutacijų.

N-acetilgliukozamino-6-sulfatazės genas – GNS – yra 12 chromosomos ilgojoje rankoje – 12ql4. Pasaulyje užregistruota 12 pacientų, sergančių IIID mukopolisacharidoze. Aprašytos keturios GNS geno mutacijos.

Visuose III tipo mukopolisacharidozės potipiuose sutrikdomas heparano sulfato, kuris yra ląstelių membranų, įskaitant neuronų membranas, struktūros dalis, skaidymas, kuris koreliuoja su sunkiu neurodegeneraciniu procesu, kurį sukelia žievės atrofija. Lėtinis viduriavimas paaiškinamas autonominės nervų sistemos dalyvavimu patologiniame procese kartu su žarnyno gleivinės disfunkcija. Sensorineuralinis klausos praradimas tikriausiai atsiranda dėl trijų priežasčių: dažno otito, klausos kauliukų deformacijos ir vidinės ausies anomalijų. Sąnarių sustingimas yra metafizių deformacijos rezultatas, sąnario kapsulės sustorėjimas yra antrinis dėl glikozaminoglikanų nusėdimo ir fibrozės. Ligos sunkumo skirtumai tarp sindromų atsiranda tik dėl likusio mutantinio fermento funkcinio aktyvumo: kuo jis didesnis, tuo lengvesnė liga.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomai 3 tipo mukopolisacharidozė

Klinikinis polimorfizmas Sanfilippo sindrome yra mažiau ryškus nei kitų tipų mukopolisacharidozės atveju. Būdinga lėta ligos progresija, sunkūs neurologiniai sutrikimai su lengvais vidaus organų ir kitų sistemų simptomais.

Pirmieji ligos simptomai paprastai pasireiškia nuo 2 iki 6 metų amžiaus vaikams, kurie anksčiau vystėsi normaliai. Akivaizdūs simptomai yra psichomotorinės ir kalbos raidos regresija, psichikos sutrikimai hiperaktyvumo sindromo forma, autistinis ar agresyvus elgesys, miego sutrikimai; vaikai tampa nerūpestingi ir neatidūs.

Kiti dažni simptomai yra hirsutizmas, šiurkštūs plaukai, vidutinio sunkumo hepatosplenomegalija, galūnių valgus deformacija ir trumpas kaklas. Šiurkštūs veido bruožai, tokie kaip gargoilizmas, ir skeleto deformacijos, tokios kaip daugybinė disostozė, sergant III tipo mukopolisacharidoze, yra silpnai išreikšti, palyginti su kitais mukopolisacharidozės tipais, kuriems būdingas Hurlerio fenotipas. Ūgis, kaip taisyklė, atitinka amžių, o sąnarių sustingimas retai sukelia disfunkciją. Daugumai pacientų dažnai išsivysto osteoporozė ir osteomalacija. Antriniai skeleto sutrikimai – didelė patologinių lūžių rizika. Sunkūs psichoneurologiniai sutrikimai dažniausiai pastebimi iki 6–10 gyvenimo metų, jie sukelia ryškų socialinį neprisitaikymą. Progresuojantis sensorineuralinis klausos praradimas būdingas visiems pacientams, sergantiems sunkia ir vidutinio sunkumo ligos forma. Ligai progresuojant, beveik visiems pacientams stebimi traukuliai.

Liga progresuoja greitai, ir dauguma pacientų neišgyvena iki 20 metų. Mukopolisacharidozė IIIA laikoma dažniausiu ir sunkiausiu šio sindromo tipu.

Formos

Yra keturios nozologinės formos, kurios skiriasi klinikinių apraiškų sunkumo laipsniu ir pirminiu biocheminiu defektu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika 3 tipo mukopolisacharidozė

Mukopolisacharidozės III diagnozė patvirtinama nustatant glikozaminoglikanų išsiskyrimo su šlapimu lygį ir matuojant fermentų aktyvumą. Sergant mukopolisacharidoze III, padidėja bendras glikozaminoglikanų išsiskyrimas su šlapimu ir stebima heparano sulfato hiperekskrecija. Lizosominių fermentų, atitinkančių tam tikrą mukopolisacharidozės III potipį, aktyvumas matuojamas leukocituose arba odos fibroblastų kultūroje, naudojant dirbtinį fluorogeninį substratą.

Prenatalinė diagnostika įmanoma išmatuojant fermentų aktyvumą chorioninio gaurelio biopsijoje 9–11 nėštumo savaitę ir (arba) nustatant glikozaminoglikanų spektrą vaisiaus vandenyse 20–22 nėštumo savaitę. Šeimoms, kurių genotipas žinomas, DNR diagnostika gali būti atliekama ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnostika atliekama tiek mukopolisacharidozių grupėje, tiek su kitomis lizosominėmis kaupimo ligomis: mukolipidozėmis, galaktosialidoze, sialidoze, manozidoze, fukozidoze, GM1 gangliozidoze.

Gydymas 3 tipo mukopolisacharidozė

Iki šiol nebuvo sukurti veiksmingi mukopolisacharidozės III gydymo metodai. Nurodytas simptominis gydymas.