Sunkioji miastenija - Gydymas

Miastenijos gydymas apima simptominį gydymą acetilcholinesterazės inhibitoriais ir gydymą, kuriuo siekiama pakeisti natūralią ligos eigą (timektomiją, imunosupresiją kortikosteroidais, azatioprinu ir (arba) ciklosporinu, plazmaferezę, intraveninį imunoglobuliną). Nors žinios apie miastenijos patogenezę neabejotinai padeda paaiškinti teigiamą šių gydymo būdų poveikį, deja, nėra didelių, dvigubai aklų, kontroliuojamų tyrimų, skirtų nustatyti, kuris gydymas tinkamiausias konkrečiam pacientui konkrečiu metu. Todėl skirtingi specialistai rekomenduoja skirtingus miastenijos gydymo režimus.

Anticholinesterazės vaistai gali padidinti raumenų jėgą, pailgindami AChR pusinės eliminacijos laiką neuromuskulinėje jungtyje, padidindami tikimybę, kad neuromediatorius galės prasiskverbti pro išsiplėtusį sinapsinį plyšį ir sąveikauti su sumažėjusiu AChR kiekiu raumenų membranoje. Piridostigminas yra plačiausiai naudojamas acetilcholinesterazės inhibitorius. Gydymas paprastai pradedamas 60 mg doze, skiriama iki 4–6 kartų per parą. Yra pailginto atpalaidavimo piridostigmino forma, kurios sudėtyje yra 180 mg, ir paprastai skiriama prieš miegą, siekiant palaikyti raumenų jėgą ankstyvomis ryto valandomis ir leisti pacientui nuryti rytinę dozę. 60 mg dozės farmakologinis poveikis prasideda po 30–60 minučių ir pasiekia piką po 2–3 valandų, o po to susilpnėja per 2–3 valandas. Raumenų jautrumas vaistui yra kintamas, todėl norint padidinti jų jėgą, reikia didinti vaisto dozę ir vartojimo dažnumą. Tačiau retai pasitaiko poreikis vartoti vaistą, viršijantį 120 mg, dažniau nei kas 3 valandas. Svarbu atkreipti dėmesį, kad padidinus acetilcholinesterazės inhibitoriaus dozę, kai kurių raumenų jėga gali padidėti, o kitų – sumažėti. Gydymo laikotarpiu būtina atidžiai stebėti, kad tam tikrų raumenų grupių funkcijos pagerėjimas nebūtų lydimas kvėpavimo funkcijos pablogėjimo, kurią reikia ypač atidžiai stebėti. Acetilcholinesterazės inhibitorių šalutinis poveikis yra viduriavimas, skausmingi spazmai, padidėjusi bronchų sekrecija, kurių dauguma lengvai koreguojami. Kadangi acetilcholinesterazės inhibitoriai suteikia tik simptominį pagerėjimą, jie dažnai derinami su imunosupresiniu gydymu, kuris turi įtakos ligos eigai.

Kortikosteroidai neabejotinai teigiamai veikia miasteniją, tačiau tarp specialistų nėra sutarimo dėl optimalios jų vartojimo schemos. Terapinis kortikosteroidų poveikis greičiausiai susijęs su jų įtaka imuniniams procesams, tačiau konkretūs jų veikimo mechanizmai miastenijos atveju lieka neaiškūs. Kaip ir kitų autoimuninių ligų atveju, pradėjus gydymą didelėmis kortikosteroidų dozėmis, galima pasiekti greitesnį poveikį nei skiriant mažesnes dozes. Šalutinis poveikis yra pagrindinis veiksnys, ribojantis kortikosteroidų terapijos trukmę. Šis šalutinis poveikis yra cukrinis diabetas, skrandžio opa, arterinė hipertenzija, svorio padidėjimas, skysčių susilaikymas, aseptinė kaulų nekrozė, osteoporozė, katarakta. Susirūpinimą taip pat kelia pasikartojančių infekcijų, kurios dažnai pasireiškia taikant bet kokį gydymo režimą, galimybė. Jei pacientas serga viena iš šių būklių (pavyzdžiui, cukriniu diabetu, skrandžio opa), kortikosteroidų vartoti prieš gydymą draudžiama.

Kortikosteroidų vartojimas miastenijai gydyti yra susijęs su ypatinga rizika, nes didelės dozės gali sukelti greitą silpnumo padidėjimą, ypač kvėpavimo raumenų. Priklausomai nuo dozės ir vartojimo būdo, ši komplikacija gali pasireikšti praėjus 4–7 dienoms nuo gydymo pradžios. Todėl dideles kortikosteroidų dozes reikia skirti tik atidžiai stebint paciento būklę. Esant sunkiam burnos ir ryklės ar kvėpavimo raumenų silpnumui, paprastai nurodoma hospitalizacija, siekiant užtikrinti neurologinės būklės, kvėpavimo funkcijos ir atsako į gydymą stebėjimą. Sergant sunkia generalizuota miastenija pacientams, kuriems yra rijimo sutrikimų ir lengvas ar vidutinio sunkumo kvėpavimo nepakankamumas, nesant kontraindikacijų, galima vartoti dideles metilprednizolono dozes į veną (1000 mg per parą 5 dienas), atidžiai stebint cukraus kiekį kraujyje, kraujospūdį ir kvėpavimo funkciją. Kartu reikia skirti kalcio preparatų ir H2 receptorių antagonistų. Jei kvėpavimo funkcija pablogėja, pacientą reikia perkelti į intensyviosios terapijos skyrių ir apsvarstyti kitus imunoterapijos metodus, tokius kaip plazmaferezė ir intraveninis imunoglobulinas. Simptomams silpnėjant, pacientui pradedama vartoti geriamąjį prednizoloną kas antrą dieną. Kai kuriuose centruose sėkmingai buvo skiriamas metilprednizolonas į veną, taikant šiek tiek kitokius režimus.

Esant lengvam silpnumui, pacientai gali būti gydomi ambulatoriškai, iš pradžių prednizolonas skiriamas 60 mg per parą doze kasdien, o po kelių savaičių vaistas palaipsniui pereina prie vartojimo kas antrą dieną. Vėliau prednizolono dozė mažinama po 10 mg per mėnesį iki minimalios dozės, užtikrinančios klinikinio poveikio palaikymą. Paprastai palaikomoji dozė yra 15–20 mg kas antrą dieną. Tačiau net ir vartojant 60 mg per parą dozę, kai kuriems pacientams staiga pasireiškia didėjantis silpnumas. Todėl kai kurie specialistai gydymą pradeda nuo 20 mg per parą dozės, o vėliau dozę didina po 10 mg kas savaitę, kol pasiekiama 60 mg per parą dozė. Tada palaipsniui pereinama prie vaisto vartojimo kas antrą dieną. Lėtai didinant kortikosteroido dozę, galima išvengti staigaus kvėpavimo funkcijos pablogėjimo, tačiau taikant šią schemą terapinis poveikis pasireiškia lėčiau, o kitų šalutinių poveikių tikimybė nesumažėja. Būtinybę palaipsniui mažinti kortikosteroidų dozę lemia noras subalansuoti klinikinį pagerėjimą, pasireiškiantį padidėjusia raumenų jėga, su didėjančia šalutinio poveikio rizika. Tačiau jei kortikosteroidų dozė sumažinama per greitai, miastenijos simptomai gali sustiprėti.

Azatioprinas, vartojamas 2–3 mg/kg/parą doze, teigiamai veikia reikšmingą dalį (70–90 %) miastenija sergančių pacientų. Klinikiniai tyrimai rodo, kad monoterapijos prednizolonu arba azatioprinu, taip pat jų derinio, veiksmingumas reikšmingai nesiskiria. Tačiau sunkiais atvejais, kai yra atsparumas prednizolonui, gali būti veiksmingas prednizolono ir azatioprino derinys. Azatioprino trūkumai yra lėtas klinikinio poveikio vystymasis (jis pasireiškia tik po 3–6 mėnesių). Gydymas azatioprinu paprastai pradedamas nuo 50 mg/parą dozės, vėliau ji didinama po 50 mg kas 3 dienas, kol pasiekiama 150–200 mg paros dozė. Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į hematologinių komplikacijų ir kepenų pažeidimo galimybę. Dirginantis poveikis virškinimo traktui gali susilpnėti, jei azatioprinas vartojamas dalimis po valgio. Mutageninio poveikio galimybė atmeta azatioprino vartojimą vaisingoms moterims. Azatioprino vartojimą taip pat riboja jo santykinai didelė kaina.

Remiantis kai kuriais duomenimis, ciklosporinas žymiai pagerina pacientų, sergančių miastenija, kurie anksčiau nebuvo gydyti imunosupresiniais vaistais, būklę. Gydymas ciklosporinu pradedamas nuo 5 mg/kg/parą dozės, kuri skiriama 2 dozėmis kas 12 valandų, kontroliuojant vaisto kiekį serume. Ciklosporino vartojimą riboja didelė jo kaina ir galimas šalutinis poveikis, įskaitant toksinį poveikį inkstams ir kepenims, arterinę hipertenziją, kurią, tačiau, galima koreguoti sumažinant vaisto dozę. Tačiau dėl didelės kainos ir šalutinio poveikio rizikos dauguma gydytojų nelaiko ciklosporino pasirinkimo vaistu miastenijai gydyti.

Plazmaferezė daugiausia skiriama staiga sustiprėjus miastenijos simptomams, kai reikia padidinti raumenų jėgą ruošiantis operacijai, kai atsiranda kortikosteroidų šalutinis poveikis ir kai kiti gydymo būdai yra neefektyvūs. Plazmaferezė sukelia pagerėjimą, kuris gali trukti tik kelias dienas, bet kartais trunka daugelį savaičių. Dažniausiai atliekamos 6 seansų, per 9 dienas pakeičiant 2 litrus. Po procedūros kasdien skiriama 30 mg prednizolono ir 100 mg ciklofosfamido, kad būtų išvengta simptomų sustiprėjimo. Baigus plazmaferezės kursą, keičiamas prednizolono režimas – pacientas kaitalioja 50 mg ir 10 mg vaisto dozes kas antrą dieną, ciklofosfamidas skiriamas 1 mėnesį, o po to nutraukiamas. Plazmaferezės derinys su dviem nurodytais imunosupresiniais vaistais leidžia pratęsti jos paprastai ribotą poveikį keliems mėnesiams. Dėl to daugeliui pacientų, gydytų šiuo režimu, pakartotinės plazmaferezės nereikia iki 1 metų. Šio režimo šalutinis poveikis paprastai būna minimalus. Plazmaferezės taikymą daugiausia riboja didelės išlaidos ir galimos komplikacijos, tokios kaip skausmas ir infekcija, susijusios su šunto įdėjimu, kad būtų užtikrinta prieiga prie kraujagyslių.

Miastenijai gydyti sėkmingai naudojamas ir intraveninis imunoglobulinas. Vidutiniškai imunoglobulino poveikis pasireiškia po kelių dienų ir trunka kelias savaites, tačiau reakcija tarp pacientų labai skiriasi. Jei yra kontraindikacijų vartoti kortikosteroidus ir plazmaferezę, pasirinktinas imunoglobulino intraveninis vartojimas. Sergant miastenija, imunoglobulinas skiriamas ta pačia doze kaip ir sergant kitomis neuromuskulinėmis ligomis, būtent 2 g/kg. Jis leidžiamas į veną keliomis dozėmis per 2–5 dienas. Poveikiui palaikyti taikoma „pulsinė terapija“, kai kartą per mėnesį į veną leidžiama 600 mg/kg imunoglobulino. Nors imunoglobulino veikimo mechanizmas miastenijai nėra tiksliai žinomas, jis tikriausiai toks pat kaip ir sergant kitomis ligomis: dėl antiidiotipinių antikūnų, blokuojančių antikūnų Fc komponentus, buvimo, imunoglobulinas neleidžia kauptis komplementui, išsivystyti imuninei reakcijai ir gamintis citokinams. Imunoglobulino šalutinis poveikis – šaltkrėtis, galvos skausmas, karščiavimas – buvo aprašytas anksčiau. Pagrindinis veiksnys, ribojantis intraveninio imunoglobulino vartojimą, yra didelė jo kaina. Neseniai atliktame tyrime 87 pacientai, sergantys miastenija, kurių simptomai sunkėjo, buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes, kurioms 3–5 dienas buvo taikytos trys plazmaferezės arba intraveninio imunoglobulino (400 mg/kg) sesijos. Poveikis pastebėtas taikant abu metodus, tačiau vartojant imunoglobuliną, šalutinis poveikis buvo šiek tiek retesnis. Šio tyrimo imties dydis buvo gana mažas, todėl reikalingi didesni, gerai suplanuoti, kontroliuojami tyrimai, siekiant palyginti plazmaferezės ir intraveninio imunoglobulino veiksmingumą ir nustatyti optimalų jų vartojimo režimą.

Timektomija neabejotinai teigiamai veikia ir miasteniją. Jos poveikis stiprėja net 7–10 metų po operacijos, o remisijos dažnis siekia maždaug 50 %. Pagerėjimas pastebimas tiek vyrams, tiek moterims ir yra ilgalaikis. Moterims, kurioms liga prasideda anksti, yra užkrūčio liaukos hiperplazija, didelis antikūnų prieš AChR titras, poveikis pasireiškia anksčiau, tačiau ne visada yra reikšmingesnis. Vyresniems nei 60 metų pacientams funkcionuojantis užkrūčio liaukos audinys yra labai riboto dydžio, todėl timektomijos veiksmingumas gali būti mažesnis. Optimaliam pasiruošimui operacijai pacientams, kuriems yra sunkus silpnumas, gali prireikti išankstinės plazmaferezės arba imunosupresinio gydymo. Patyrusio chirurgo rankose transsternalinė transtorakalinė prieiga sukuria geriausias sąlygas maksimaliam užkrūčio liaukos audinio pašalinimui. Pooperacinis gydymas, kurį intensyviosios terapijos skyriuje atlieka patyrę specialistai, užtikrina gerą galutinį rezultatą. Kompiuterinės tomografijos būdu nustatyta timoma priekiniame tarpuplautyje reikalauja chirurginės intervencijos. Pooperaciniu laikotarpiu pacientų jautrumas acetilcholinesterazės inhibitoriams smarkiai padidėja, todėl šiuos vaistus reikia vartoti atsargiai per pirmąsias 24–36 valandas po operacijos.

Miasteninės krizės, pasireiškiančios kvėpavimo ir rijimo sunkumais, atveju reikalinga skubi hospitalizacija. Plaučių gyvybinės talpos sumažėjimas žemiau 2 l yra indikacija perkelti pacientą į intensyviosios terapijos skyrių, turintį kvėpavimo nepakankamumo gydymo patirties. Toliau blogėjant kvėpavimo funkcijai ir plaučių gyvybinei talpai sumažėjus žemiau 1 l arba 25 % laukiamos vertės, nurodoma intubacija ir dirbtinė plaučių ventiliacija. Ypatingą dėmesį taip pat reikėtų skirti vandens ir elektrolitų pusiausvyrai bei galimam infekcijos išsivystymui. Intensyviosios terapijos skyriuje, nesant infekcijos, siekiant paspartinti pasveikimą, nurodoma plazmaferezė. Esant infekcijai, geriau į veną leisti imunoglobuliną kartu su tinkamu antibakteriniu gydymu. Nors imunosupresinis gydymas taip pat gali būti veiksmingas, svarbesnis veiksnys, lemiantis krizės baigtį, matyt, yra tinkama palaikomoji ir, svarbiausia, kvėpavimo terapija, kurią atlieka patyrę specialistai. Šiandien miastenija sergančių pacientų prognozė labai pagerėjo, daugiau nei 90 % jų gali grįžti į visavertį, produktyvų gyvenimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]