Ne Hodžkino limfoma

Ne Hodžkino limfomos yra heterogeninė ligų grupė, kuriai būdingas piktybinių limfoidinių ląstelių monokloninis dauginimasis limforetikulinėse zonose, įskaitant limfmazgius, kaulų čiulpus, blužnį, kepenis ir virškinamąjį traktą.

Liga dažniausiai pasireiškia periferine limfadenopatija. Tačiau kai kuriomis formomis limfmazgiai nepadidėja, tačiau cirkuliuojančiame kraujyje yra nenormalių limfocitų. Skirtingai nuo Hodžkino limfomos, šiai ligai būdingas proceso išplitimas diagnozės metu. Diagnozė nustatoma remiantis limfmazgių arba kaulų čiulpų biopsijos rezultatais. Gydymas apima spindulinę terapiją ir (arba) chemoterapiją, kamieninių ląstelių transplantacija paprastai atliekama kaip gelbėjimo terapija nepilnos remisijos arba ligos atsinaujinimo atveju.

Ne Hodžkino limfoma yra dažnesnė nei Hodžkino limfoma. Tai šeštas pagal dažnumą vėžys Jungtinėse Valstijose, kasmet pranešama apie 56 000 naujų ne Hodžkino limfomos atvejų visose amžiaus grupėse. Tačiau ne Hodžkino limfoma nėra viena liga, o limfoproliferacinių piktybinių navikų kategorija. Sergamumo rodiklis didėja su amžiumi (vidutinis amžius yra 50 metų).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ne Hodžkino limfomos priežastys

Dauguma ne Hodžkino limfomų (80–85 %) atsiranda iš B ląstelių, o likusios – iš T ląstelių arba natūralių žudikių ląstelių. Visais atvejais šaltinis yra ankstyvosios arba subrendusios progenitorinės ląstelės.

Ne Hodžkino limfomų priežastis nežinoma, nors, kaip ir leukemijos atveju, yra aiškių virusinės kilmės požymių (pvz., žmogaus T ląstelių leukemijos / limfomos virusas, Epšteino-Baro virusas, ŽIV). Ne Hodžkino limfomų išsivystymo rizikos veiksniai yra imunodeficitas (antrinis po transplantacijos imunosupresija, AIDS, pirminės imuninės ligos, sausų akių sindromas, RA), Helicobacter pylori infekcija, tam tikrų cheminių medžiagų poveikis ir ankstesnis Hodžkino limfomos gydymas. Ne Hodžkino limfomos yra antra pagal dažnumą vėžio forma tarp ŽIV infekuotų pacientų, o daugeliui pirmine limfoma sergančių pacientų išsivysto AIDS. C-myc pertvarkymas būdingas kai kurioms su AIDS susijusioms limfomoms.

Leukemija ir ne Hodžkino limfomos turi daug bendrų bruožų, nes abi patologijos apima limfocitų arba jų pirmtakų proliferaciją. Kai kurių tipų ne Hodžkino limfomų atveju 50 % vaikų ir 20 % suaugusiųjų pasireiškia klinikinis vaizdas, panašus į leukemiją, su periferine limfocitoze ir kaulų čiulpų pažeidimu. Diferencinė diagnozė gali būti sudėtinga, tačiau limfoma paprastai diagnozuojama pacientams, kuriems pažeisti daug limfmazgių (ypač tarpuplaučio), nedidelis skaičius cirkuliuojančių nenormalių ląstelių ir blastų kaulų čiulpuose (< 25 %). Leukemijos fazė paprastai išsivysto sergant agresyviomis limfomomis, išskyrus Burkitto limfomą ir limfoblastines limfomas.

Hipogamaglobulinemija, kurią sukelia laipsniškas imunoglobulinų gamybos mažėjimas, pasireiškia 15 % pacientų ir gali padidinti sunkių bakterinių infekcijų išsivystymo riziką.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ne Hodžkino limfomos simptomai

Daugeliui pacientų liga pasireiškia besimptome periferine limfadenopatija. Padidėję limfmazgiai yra elastingi ir judrūs, vėliau susilieja į konglomeratus. Kai kuriems pacientams liga yra lokalizuota, tačiau daugumai yra kelios pažeidimo sritys. Tarpuplaučio ir retroperitoninė limfadenopatija gali sukelti įvairių organų suspaudimo simptomus. Klinikiniame vaizde gali dominuoti ekstramazginiai pažeidimai (pavyzdžiui, skrandžio pažeidimas gali imituoti vėžį; žarnyno limfoma gali sukelti malabsorbcijos sindromą; pacientams, sergantiems ŽIV, dažnai pažeidžiama centrinė nervų sistema).

Oda ir kaulai iš pradžių pažeidžiami 15 % pacientų, sergančių agresyviomis limfomomis, ir 7 % pacientų, sergančių indolentinėmis limfomomis. Kartais pacientams, sergantiems plačia pilvo ar krūtinės ląstos liga, dėl limfinių latakų obstrukcijos išsivysto chilozinis ascitas arba pleuritas. Svorio kritimas, karščiavimas, naktinis prakaitavimas ir astenija rodo išplitusią ligą. Pacientams taip pat gali pasireikšti splenomegalija ir hepatomegalija.

NHL būdingi du požymiai, o Hodžkino limfomos atveju – reti: dėl viršutinės tuščiosios venos suspaudimo gali parausti veidas ir patinti veidas bei kaklas (viršutinės tuščiosios venos sindromas arba viršutinio tarpuplaučio sindromas), šlaplės suspaudimas retroperitoniniais ir (arba) dubens limfmazgiais sutrikdo šlapimo tekėjimą per šlaplę ir gali sukelti antrinį inkstų nepakankamumą.

Anemija iš pradžių pasireiškia 33 % pacientų, o daugumai pacientų vystosi palaipsniui. Anemiją gali sukelti šios priežastys: kraujavimas iš virškinimo trakto limfomos su trombocitopenija arba be jos; hipersplenizmas arba teigiama Kumbso hemolizinė anemija; limfomos ląstelių infiltracija kaulų čiulpuose; chemoterapijos arba spindulinės terapijos sukelta mielosupresija.

T ląstelių limfoma/leukemija (su HTLV-1 susijusi) prasideda ūmiai, pasižymi intensyvia klinikine eiga, pasireiškiančia odos infiltracija, limfadenopatija, hepatosplenomegalija ir leukemija. Leukemijos ląstelės yra piktybinės T ląstelės su pakitusiais branduoliais. Dažnai išsivysto hiperkalcemija, labiau susijusi su humoraliniais veiksniais nei su kaulų pažeidimais.

Pacientams, sergantiems anaplazine didelių ląstelių limfoma, pasireiškia sparčiai progresuojantys odos pažeidimai, adenopatija ir vidaus organų pažeidimas. Ligą galima supainioti su Hodžkino limfoma arba nediferencijuoto vėžio metastazėmis.

Ne Hodžkino limfomų stadijų nustatymas

Nors lokalizuotos ne Hodžkino limfomos kartais pasitaiko, diagnozės metu liga paprastai būna išplitusi. Stadijos nustatymo tyrimai apima krūtinės ląstos, pilvo ir dubens KT, PET ir kaulų čiulpų biopsiją. Galutinė ne Hodžkino limfomų stadija, kaip ir Hodžkino limfomos atveju, nustatoma remiantis klinikiniais ir histologiniais duomenimis.

Ne Hodžkino limfomų klasifikacija

Ne Hodžkino limfomų klasifikacija toliau kinta, atspindėdama naujas žinias apie šių heterogeninių ligų ląstelinę prigimtį ir biologinį pagrindą. Plačiausiai naudojama PSO klasifikacija, kuri atspindi ląstelių imunofenotipą, genotipą ir citogenetiką; egzistuoja ir kitos limfomų sisteminimo rūšys (pvz., Liono klasifikacija). Svarbiausi nauji limfomos tipai, įtraukti į PSO klasifikaciją, yra su gleivine susiję limfoidiniai navikai; mantijos ląstelių limfoma (anksčiau difuzinė mažų skeltų ląstelių limfoma); ir anaplazinė didelių ląstelių limfoma – heterogeninė liga, kurios kilmė 75 % atvejų yra T ląstelės, 15 % – B ląstelės, o 10 % – neklasifikuojama. Tačiau, nepaisant limfomų tipų įvairovės, jų gydymas dažnai yra tas pats, išskyrus atskirus T ląstelių limfomos tipus.

Limfomos paprastai skirstomos į indolentines ir agresyvias. Indolentinės limfomos progresuoja lėtai ir reaguoja į gydymą, bet yra nepagydomos. Agresyvios limfomos progresuoja greitai, bet reaguoja į gydymą ir dažnai yra išgydomos.

Vaikams ne Hodžkino limfomos beveik visada yra agresyvios. Folikulinės ir kitos indolentinės limfomos yra labai retos. Agresyvių limfomų (Burkitto, difuzinės didelių B ląstelių ir limfoblastinės limfomos) gydymui reikalingi specialūs metodai, nes pažeidžiamos tokios sritys kaip virškinamasis traktas (ypač klubinės žarnos galinėje dalyje), smegenų dangalai ir kiti organai (pvz., smegenys, sėklidės). Taip pat būtina atsižvelgti į galimą gydymo šalutinį poveikį, pvz., antrinius piktybinius navikus, širdies ir kvėpavimo takų komplikacijas ir poreikį išsaugoti vaisingumą. Šiuo metu tyrimai skirti spręsti šias problemas, taip pat tirti navikinio proceso vystymąsi molekuliniu lygmeniu, vaikų limfomos prognostinius veiksnius.

Ne Hodžkino limfomos potipiai (PSO klasifikacija)

B ląstelių navikai

T ir NK ląstelių navikai

Iš B ląstelių pirmtakų B ląstelių pirmtakų limfoblastinė leukemija / limfoma Iš subrendusių B ląstelių B ląstelių lėtinė limfocitinė leukemija / maža limfocitinė limfoma. B ląstelių prolimfocitinė leukemija. Limfoplazmacitinė limfoma. Blužnies ribinės zonos B ląstelių limfoma. Plaukuotų ląstelių leukemija. Plazminių ląstelių mieloma / plazmacitoma. Ekstranodalinė marginalinės zonos limfoidinio audinio B ląstelių limfoma (MALT limfoma). Nodalinės ribinės zonos B ląstelių limfoma. Folikulinė limfoma. Mantijos ląstelių limfoma. Difuzinės didelių B ląstelių limfomos (įskaitant mediastininę didelių B ląstelių limfomą, pirminę eksudatyvinę limfomą). Burkitto limfoma

Iš T ląstelių pirmtakų T ląstelių pirmtakų limfoblastinė leukemija / limfoma. Iš subrendusių T ląstelių T ląstelių prolimfocitinė leukemija. Didelių granuliuotų leukocitų T ląstelių leukemija. Agresyvi NK ląstelių leukemija. Suaugusiųjų T ląstelių leukemija / limfoma (HTLV1 teigiama). Ekstranodalinė I-MKD ląstelių limfoma, nosies tipo. Hepatospleninė T ląstelių limfoma. Poodinė pannikulitą primenanti T ląstelių limfoma. Mycosis fungoides / Sezary sindromas. Anaplazinė didelių ląstelių limfoma, pagrįsta T/NK ląstelėmis, pirminė odos rūšis. Periferinė T ląstelių limfoma, nespecifinė. Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma

MALT – su gleivine susijęs limfoidinis audinys.

NK – natūralūs žudikai.

HTLV 1 (žmogaus T ląstelių leukemijos virusas 1) – žmogaus T ląstelių leukemijos virusas 1.

Agresyvus.

Tingus.

Vangus, bet sparčiai progresuojantis.

[ 9 ]

Ne Hodžkino limfomų diagnozė

Ne Hodžkino limfoma įtariama pacientams, kuriems pasireiškia neskausminga limfadenopatija arba kai įprastinės krūtinės ląstos rentgenogramos metu nustatoma tarpuplaučio limfadenopatija. Neskausminga limfadenopatija gali atsirasti dėl infekcinės mononukleozės, toksoplazmozės, citomegalovirusinės infekcijos arba leukemijos.

Rentgenogramos požymiai gali priminti plaučių vėžį, sarkoidozę ar tuberkuliozę. Rečiau liga nustatoma dėl limfocitozės periferiniame kraujyje ir nespecifinių simptomų. Tokiais atvejais diferencinė diagnozė apima leukemiją, Epstein-Barr viruso infekciją ir Duncan sindromą.

Atliekama krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka, jei ji nebuvo atlikta anksčiau, o limfmazgių biopsija, jei limfadenopatija patvirtinama CG arba PET skenavimu. Jei padidėję tarpuplaučio limfmazgiai, pacientui turėtų būti atlikta limfmazgių biopsija kontroliuojant CG arba mediastinoskopijai. Įprastai atliekami šie tyrimai: bendras kraujo tyrimas, šarminės fosfatazės, inkstų ir kepenų funkcijos tyrimai, LDH, šlapimo rūgšties kiekis. Kiti tyrimai atliekami remiantis preliminariais duomenimis (pvz., MRT dėl nugaros smegenų suspaudimo simptomų ar CNS sutrikimų).

Histologiniai biopsijos kriterijai apima normalios limfmazgių struktūros sutrikimą ir kapsulės invaziją, taip pat būdingų naviko ląstelių aptikimą gretimame riebaliniame audinyje. Imunofenotipavimas nustato ląstelių pobūdį, identifikuoja specifinius potipius ir padeda nustatyti paciento prognozę bei gydymą; šie tyrimai taip pat turėtų būti atliekami su periferinio kraujo ląstelėmis. Panleukocitų antigeno CD45 buvimas padeda atmesti metastazavusį vėžį, kuris dažnai aptinkamas atliekant diferencinę nediferencijuotų vėžio diagnozę. Bendro leukocitų antigeno ir genų pertvarkymo (dokumentuojant B arba T ląstelių kloniškumą) nustatymas fiksuotuose audiniuose yra privalomas. Citogenetiniams tyrimams ir srauto citometrijai reikalingos naujos biopsijos.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Ne Hodžkino limfomų gydymas

Ne Hodžkino limfomos gydymas labai skiriasi priklausomai nuo limfomos ląstelių tipo, ir yra daug gydymo programų, todėl negalime jų išsamiai nagrinėti. Lokalizuotų ir išplitusių limfomos stadijų, taip pat agresyvių ir indolentinių limfomų gydymo metodai iš esmės skiriasi.

Lokalizuota ne Hodžkino limfoma (I ir II stadijos)

Indolentinė limfoma retai diagnozuojama lokalizuotoje stadijoje, tačiau kai yra lokalizuotas navikas, regioninė spindulinė terapija gali sukelti ilgalaikę remisiją. Tačiau liga gali atsinaujinti praėjus daugiau nei 10 metų po spindulinės terapijos.

Maždaug pusei pacientų, sergančių agresyviomis limfomomis, diagnozė nustatoma lokalizuotoje stadijoje, tokiu atveju polichemoterapija su regionine spinduline terapija arba be jos paprastai yra veiksminga. Pacientams, sergantiems limfoblastinėmis limfomomis arba Burkitto limfoma, net ir esant lokalizuotai ligai, reikia taikyti intensyvius polichemoterapijos režimus su CNS profilaktika. Gali prireikti palaikomojo gydymo (limfoblastinės limfomos atveju), tačiau visiškai pasveikti įmanoma.

Dažna ne Hodžkino limfomos forma (III ir IV stadijos)

Yra įvairių indolentinių limfomų gydymo metodų. Gali būti taikomas stebėjimo ir laukimo metodas, terapija vienu alkilinančiu agentu arba 2 ar 3 chemoterapinių agentų derinys. Gydymo strategijos pasirinkimas grindžiamas daugeliu kriterijų, įskaitant amžių, bendrąją būklę, ligos išplitimą, naviko dydį, histologinį variantą ir numatomą atsaką į gydymą. Rituksimabas (anti-CD20 antikūnas prieš B ląsteles) ir kiti biologiniai vaistai yra veiksmingi, vartojami kartu su chemoterapija arba kaip monoterapija. Naujausi pranešimai apie su radioizotopais konjuguotus antikūnus yra daug žadantys. Nors išgyvenamumas gali būti matuojamas metais, ilgalaikė prognozė yra prasta dėl vėlyvų atkryčių.

Pacientams, sergantiems agresyviomis B ląstelių limfomomis (pvz., difuzine didelių B ląstelių limfoma), standartinis derinys yra R-CHOP (rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, prednizolonas). Visiškas ligos regresavimas pasireiškia daugiau nei 70 % pacientų ir priklauso nuo rizikos kategorijos (apibrėžtos pagal IPI). Daugiau nei 70 % pacientų, kuriems pasireiškia visiškas atsakas į gydymą, pasveiksta, recidyvai po 2 metų po gydymo pabaigos yra reti.

Tiriamas autologinės transplantacijos taikymas pirmos eilės terapijoje. Pasak IPT, didelės rizikos pacientai gali būti atrinkti dozės intensyvinimo režimams. Šiuo metu tiriama, ar ši gydymo strategija pagerina išgijimo tikimybę. Atrinkti pacientai, sergantys mantijos ląstelių limfoma, taip pat gali būti kandidatai į tokio tipo terapiją.

Agresyvios limfomos atkrytis

Pirmasis atkrytis po pirmos eilės terapijos beveik visada gydomas autologine kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija. Pacientai turi būti jaunesni nei 70 metų, geros bendrosios būklės, reaguoti į standartinę chemoterapiją ir turėti reikiamą skaičių CD34+ kamieninių ląstelių (iš periferinio kraujo arba kaulų čiulpų). Konsolidacinė mieloabliacinė terapija apima chemoterapiją su radioterapija arba be jos. Imunoterapijos (pvz., rituksimabo, vakcinacijos, IL-2) taikymas po chemoterapijos pabaigos yra tiriamas.

Alogeninės transplantacijos metu kamieninės ląstelės surenkamos iš suderinamo donoro (brolio, sesers arba suderinamo negiminingo donoro). Alogeninė transplantacija suteikia dvejopą poveikį: normalios kraujodaros atkūrimą ir „transplantato prieš ligą“ efektą.

Tikimasi, kad 30–50 % pacientų, sergančių agresyviomis limfomomis ir gydytų mieloabliacine terapija, pasveiks. Esant indolentinėms limfomoms, pasveikimas po autologinės transplantacijos yra abejotinas, nors remisija gali būti pasiekta dažniau nei taikant vien paliatyviąją terapiją. Pacientų mirtingumas po mieloabliacinio režimo taikymo svyruoja nuo 2 iki 5 % po autologinės transplantacijos ir apie 15 % po alogeninės transplantacijos.

Standartinės ir didelės dozės chemoterapijos pasekmės yra antriniai navikai, mielodisplazija ir ūminė mieloidinė leukemija. Chemoterapija kartu su spinduline terapija padidina šią riziką, nors šių komplikacijų dažnis neviršija 3%.

Ne Hodžkino limfomų prognozė

T ląstelių limfoma sergančių pacientų prognozė paprastai yra blogesnė nei B ląstelių limfoma sergančių pacientų, nors naujesnės intensyvios gydymo programos prognozę gerina.

Išgyvenamumas taip pat priklauso nuo daugelio veiksnių. Agresyvioms limfomoms dažnai naudojamas Tarptautinis prognostinis indeksas (IPI). Jis pagrįstas 5 rizikos veiksniais: amžiumi virš 60 metų, prasta bendroji būklė [pagal ECOG (Rytų kooperatinės onkologijos grupę)], padidėjusiu LDH kiekiu, ekstranodaline liga, III arba IV stadija. Gydymo veiksmingumas blogėja didėjant rizikos veiksnių skaičiui; faktinis išgyvenamumas taip pat priklauso nuo naviko ląstelių tipo, pavyzdžiui, sergant didelių ląstelių limfoma, 5 metų išgyvenamumas pacientams, turintiems 0 arba 1 rizikos veiksnį, yra 76 %, o pacientams, turintiems 4 arba 5 rizikos veiksnius, – tik 26 %. Paprastai pacientams, turintiems > 2 rizikos veiksnius, reikėtų taikyti agresyvesnį arba eksperimentinį gydymą. Indolentinėms limfomoms naudojamas modifikuotas folikulinės limfomos tarptautinis prognostinis indeksas (FLIPI).