Nepilnamečių lėtinio artrito patogenezė

Pastaraisiais metais intensyviai tiriama jaunatvinio reumatoidinio artrito patogenezė. Ligos vystymasis pagrįstas tiek ląstelinio, tiek humoralinio imuniteto aktyvacija.

Svetimą antigeną absorbuoja ir apdoroja antigeną pateikiančios ląstelės (dendritinės, makrofaginės ir kitos), kurios savo ruožtu pateikia jį (arba informaciją apie jį) T limfocitams. Antigeną pateikiančios ląstelės sąveika su CD4 ⁺ limfocitais stimuliuoja atitinkamų citokinų sintezę jų viduje. Interleukinas-2 (IL-2), susidarantis aktyvuojant 1 tipo T pagalbininkus, sąveikauja su specifiniais IL-2 receptoriais, esančiais įvairiose imuninės sistemos ląstelėse. Tai sukelia T limfocitų kloninę plitimą ir stimuliuoja B limfocitų augimą. Pastarasis veda prie masinės imunoglobulinų G sintezės plazminėse ląstelėse, padidina natūralių žudikų aktyvumą ir aktyvuoja makrofagus. Interleukinas-4 (IL-4), sintetinamas 2 tipo T pagalbininkų, sukelia humoralinio imuniteto komponento (antikūnų sintezės) aktyvaciją, eozinofilų ir putliųjų ląstelių stimuliaciją bei alerginių reakcijų atsiradimą.

Aktyvuoti T limfocitai, makrofagai, fibroblastai ir sinoviocitai geba gaminti tam tikrą uždegimą skatinančių citokinų rinkinį, kuris vaidina svarbų vaidmenį sisteminių apraiškų vystymesi ir lėtinio sąnarių uždegimo palaikyme.

Citokinai sergant jaunatviniu reumatoidiniu artritu

Citokinai yra polipeptidų grupė, tarpininkaujanti imuniniam atsakui ir uždegimui. Jie aktyvina ląstelių augimą, diferenciaciją ir aktyvaciją. Citokinus gali gaminti daugybė ląstelių, o leukocitų gaminami citokinai vadinami interleukinais. Šiuo metu žinoma 18 interleukinų. Leukocitai taip pat gamina gama interferoną ir naviko nekrozės faktorius alfa ir beta.

Visi interleukinai skirstomi į dvi grupes. Pirmajai grupei priklauso IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 ir IL-10, jie užtikrina imunoreguliaciją, ypač limfocitų proliferaciją ir diferenciaciją. Antrajai grupei priklauso IL-1, IL-6, IL-8 ir TNF-alfa. Šie citokinai užtikrina uždegiminių reakcijų vystymąsi. T limfocitų pirmtakas (T limfocitai) diferencijuojami į du pagrindinius T helperių tipus. T limfocitų poliarizacijos laipsnis ir heterogeniškumas atspindi antigeninių dirgiklių, nukreiptų į tam tikras ląsteles, pobūdį. Th1/2 poliarizacija nustatoma sergant infekcinėmis ligomis: leišmanioze, listerioze, mikobakterijų infekcija helmintais, taip pat esant neinfekciniams persistuojantiems antigenams, ypač sergant alergijomis ir autoimuninėmis ligomis. Be to, limfocitų poliarizacijos laipsnis didėja lėtėjant imuninėms reakcijoms. T helperių diferenciacija vyksta daugiausia veikiant dviem citokinams – IL-12 ir IL-4. Interleukiną-12 gamina monocitinės antigeną pateikiančios ląstelės, ypač dendritinės, ir jis sukelia Th0 diferenciaciją į Th1, kurie dalyvauja ląstelinio imuniteto ryšio aktyvavime. Interleukinas-4 skatina Th0 diferenciaciją į Th2, kurie aktyvuoja humoralinį imuniteto ryšį. Šie du T limfocitų diferenciacijos būdai yra antagonistiniai. Pavyzdžiui, Th2 tipo gaminami IL-4 ir IL-10 slopina Th1 tipo aktyvaciją.

Th1 tipo ląstelės sintetina interleukiną-2, interferoną-gama ir naviko nekrozės faktorių-beta, kurie suaktyvina ląstelinį imuniteto komponentą. Th2 tipo ląstelės sintetina IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ir IL-13 – citokinus, kurie skatina humoralinio imuniteto komponento aktyvaciją. Th0 tipo ląstelės gali gaminti visų tipų citokinus.

Citokinai paprastai skirstomi į uždegimą skatinančius ir slopinančius, arba citokinų inhibitorius. Uždegiminius citokinus sudaro IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferonas-gama, priešuždegiminius citokinus sudaro IL-4, IL-10 ir IL-13, taip pat IL-1 receptoriaus antagonistas – transformuojantis augimo faktoriaus beta tirpus receptorius naviko nekrozės faktoriams. Uždegiminį procesą skatinančių ir α-uždegiminių citokinų disbalansas yra uždegiminio proceso vystymosi pagrindas; jis gali būti ūmus, pavyzdžiui, Laimo ligos atveju, kai pastebimas reikšmingas IL-1 ir TNF-alfa padidėjimas, arba ilgalaikis, pavyzdžiui, autoimuninių ligų atveju. Ilgalaikis citokinų disbalansas gali būti nuolatinio antigeno buvimo arba genetiškai nustatyto citokinų tinklo disbalanso pasekmė. Pastaruoju atveju, po imuninio atsako į sukėlėją, kuris gali būti virusas ar bakterija, homeostazė neatsistato ir išsivysto autoimuninė liga.

Išanalizavus ląstelinio atsako ypatybes įvairiuose jaunatvinio reumatoidinio artrito eigos variantuose, nustatyta, kad sisteminiame variante yra mišrus Thl/Th2-1 atsakas, kuriame vyrauja 1 tipo pagalbininkų aktyvumas. Jaunatvinio reumatoidinio artrito eigos mažai artikuliniai ir poliartikuliniai variantai labiau susiję su imuniteto humoralinio ryšio aktyvacija ir antikūnų gamyba, taigi, su vyraujančiu 2 tipo pagalbininkų aktyvumu.

Atsižvelgiant į tai, kad citokinų biologinis poveikis priklauso nuo jų koncentracijos ir ryšio su jų inhibitoriais, atlikta daug tyrimų, siekiant nustatyti koreliaciją tarp skirtingų jaunatvinio reumatoidinio artrito variantų aktyvumo ir citokinų. Tyrimų metu gauti rezultatai buvo dviprasmiški. Dauguma tyrimų parodė, kad sisteminis ligos variantas koreliuoja su tirpaus IL-2 receptoriaus, taip pat IL-6 ir jo tirpaus receptoriaus lygio padidėjimu, o tai sustiprina paties citokino, IL-1 antagonisto, kurio sintezę stimuliuoja IL-6, aktyvumą. IL-6 sintezę taip pat sustiprina TNF-alfa. Tirpių 1 ir 2 tipo TNF receptorių lygio analizė parodė jų padidėjimą ir koreliaciją su sisteminio jaunatvinio reumatoidinio artrito varianto aktyvumu.

Pacientams, sergantiems mažaiartikuliniu jaunatviniu reumatoidiniu artritu ir spondiloartropatija, daugiausia buvo nustatytas padidėjęs IL-4 ir IL-10 kiekis, o tai susiję su reikšmingų erozinių sąnarių pokyčių nebuvimu, atitinkamai paciento negalia ir geresniais šio ligos varianto rezultatais, priešingai nei poliartikulinio ir sisteminio jaunatvinio reumatoidinio artrito atveju.

Jaunatvinio lėtinio artrito imunopatogenezė

Nežinomą antigeną suvokia ir apdoroja dendritinės ląstelės ir makrofagai, kurie savo ruožtu pateikia jį T limfocitams.

Antigeną pateikiančios ląstelės (APC) sąveika su CD4+ limfocitais stimuliuoja atitinkamų citokinų sintezę. Interleukinas-2, susidarantis aktyvuojant Thl, jungiasi prie specifinių IL-2 receptorių, kurie yra ekspresuojami įvairiose imuninės sistemos ląstelėse. IL-2 sąveika su specifiniais receptoriais sukelia T limfocitų kloninę ekspansiją ir skatina B limfocitų augimą. Pastaroji veda prie nekontroliuojamos imunoglobulinų G (IgG) sintezės plazminėse ląstelėse, padidina natūralių žudikų ląstelių (NK) aktyvumą ir aktyvuoja makrofagus. Interleukinas-4, sintetinamas Th2 ląstelių, suaktyvina humoralinį imuniteto komponentą, pasireiškiantį antikūnų sinteze, taip pat eozinofilų, putliųjų ląstelių aktyvaciją ir alerginių reakcijų atsiradimą.

Aktyvuoti T limfocitai, makrofagai, fibroblastai ir sinoviocitai taip pat gamina uždegimą skatinančius citokinus, kurie atlieka pagrindinį vaidmenį sisteminių apraiškų vystymesi ir lėtinio uždegimo palaikyme sąnariuose.

Įvairūs sisteminio jaunatvinio reumatoidinio artrito klinikiniai ir biologiniai pasireiškimai, įskaitant karščiavimą, bėrimą, artritą, limfadenopatiją, raumenų nykimą, svorio kritimą, anemiją, ūminės fazės baltymų sintezę, T ir B ląstelių, fibroblastų, sinovinių ląstelių aktyvaciją ir kaulų rezorbciją, yra susiję su padidėjusia interleukino-1 (IL-1) alfa ir beta, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-alfa) ir interleukino-6 (IL-6) sinteze ir aktyvumu.

Uždegimiškai atsakingi citokinai lemia ne tik ekstraartikuliarinių apraiškų vystymąsi, bet ir reumatoidinio sinovinio skysčio aktyvumą.

Reumatoidinis sinovitas nuo pirmųjų pasireiškimų linkęs tapti lėtinis, vėliau vystantis minkštųjų audinių, kremzlės ir kaulinio audinio irimui. Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į kremzlės ir kaulinio audinio irimo priežastis. Visų sąnario komponentų irimą sukelia pannuso, kurį sudaro aktyvuoti makrofagai, fibroblastai ir aktyviai proliferuojančios sinovijos ląstelės, susidarymas. Aktyvuoti makrofagai ir sinoviocitai gamina daug uždegimą skatinančių citokinų: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulocitomakrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių ir IL-b. Uždegimą skatinantys citokinai vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant lėtinį kremzlės ir kaulinio audinio uždegimą ir irimą jaunatvinio reumatoidinio artrito atveju. Interleukinas-1 ir TNF-alfa stimuliuoja sinoviocitų ir osteoklastų proliferaciją, sustiprina prostatandinų, kolagenazės ir stromelizino sintezę sinovijos membranos ląstelėse, chondrocituose ir osteoblastuose, taip pat indukuoja kitų citokinų, ypač IL-6 ir IL-8, sintezę ir išsiskyrimą iš sinovijos membranos ląstelių. Interleukinas-8 sustiprina chemotaksį ir aktyvina polimorfonuklearinius leukocitus. Aktyvuoti leukocitai gamina daug proteolitinių fermentų, kurie sustiprina kremzlės ir kaulų rezorbcijos procesą. Sergant jaunatviniu reumatoidiniu artritu, dėl imunokompetentinių ląstelių ir sinovijos membranos ląstelių gaminamų citokinų įtakos atstumu nuo pannuso gali būti sunaikinta ne tik kremzlė, bet ir kaulas.

Imuninės reakcijos metu stimuliuojami T limfocitai gamina osteoklastus aktyvuojantį faktorių, kuris padidina osteoklastų funkciją ir dėl to padidina kaulų rezorbciją. Šio faktoriaus išsiskyrimą sustiprina prostaglandinai. Jų gamybą sergant jaunatviniu reumatoidiniu artritu reikšmingai padidina įvairių tipų ląstelės: makrofagai, neutrofilai, sinoviocitai, chondrocitai.

Taigi, nekontroliuojamos imuninės sistemos reakcijos sukelia lėtinio uždegimo vystymąsi, kartais negrįžtamus sąnarių pokyčius, ekstraartikuliarines apraiškas ir pacientų negalią. Atsižvelgiant į tai, kad jaunatvinio reumatoidinio artrito etiologinis veiksnys nežinomas, jo etiotropinis gydymas neįmanomas. Iš to išplaukia logiška išvada, kad šio sunkaus negalią sukeliančio proceso eigą galima kontroliuoti tik patogenetiniu gydymu, tikslingai veikiant jo vystymosi mechanizmus, ypač slopinant nenormalias imuninės sistemos reakcijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]