Nervų sistemos mediatoriai (neurotransmiteriai)

Neurotransmiteris (neurotransmiteris, neurotransmiteris) yra medžiaga, kuri sintetinama neurone, yra presinapsinėse galūnėse, išsiskiria į sinapsinį plyšį reaguojant į nervinį impulsą ir veikia specialias postsinapsinės ląstelės sritis, sukeldama ląstelės membranos potencialo ir metabolizmo pokyčius.

Iki praėjusio amžiaus vidurio mediatoriais buvo laikomi tik aminai ir aminorūgštys, tačiau atradus purino nukleotidų, lipidų darinių ir neuropeptidų neuromediatorių savybes, mediatorių grupė gerokai išsiplėtė. Praėjusio amžiaus pabaigoje buvo įrodyta, kad kai kurie ROS taip pat turi panašių savybių kaip ir mediatoriai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Tarpininkų cheminė struktūra

Cheminės struktūros požiūriu mediatoriai yra nevienalytė grupė. Jiems priklauso cholino esteris (acetilcholinas); monoaminų grupė, įskaitant katecholaminus (dopaminą, norepinefriną ir adrenaliną); indoliai (serotoninas) ir imidazolai (histaminas); rūgštinės (glutamatas ir aspartatas) ir bazinės (GABA ir glicinas) aminorūgštys; purinai (adenozinas, ATP) ir peptidai (enkefalinai, endorfinai, medžiaga P). Šiai grupei taip pat priklauso medžiagos, kurios negali būti klasifikuojamos kaip tikri neurotransmiteriai – steroidai, eikozanoidai ir nemažai ROS, pirmiausia NO.

Norint nuspręsti, ar junginys yra neurotransmiteris, naudojama keletas kriterijų. Pagrindiniai iš jų aprašyti toliau.

1. Medžiaga turi kauptis presinapsinėse galūnėse ir būti išlaisvinta reaguojant į gaunamą impulsą. Presinapsinėje srityje turi būti šios medžiagos sintezės sistema, o postsinapsinėje zonoje turi būti aptiktas specifinis šio junginio receptorius.
2. Kai stimuliuojama presinapsinė sritis, į tarpsinapsinį plyšį turėtų įvykti Ca priklausomas šio junginio išsiskyrimas (egzocitozės būdu), proporcingas stimulo stiprumui.
3. Privalomas endogeninio neurotransmiterio ir tariamo tarpininko poveikio tapatumas jį pritaikius tikslinei ląstelei ir tariamo tarpininko poveikio farmakologinio blokavimo galimybė.
4. Sistemos, skirtos tariamo mediatoriaus pakartotiniam įsisavinimui į presinapsinius terminalus ir (arba) į kaimynines astroglijos ląsteles, buvimas. Gali būti atvejų, kai pakartotinai įsisavinamas ne pats mediatorius, o jo skilimo produktas (pavyzdžiui, cholinas po acetilcholino skilimo fermentu acetilcholinesteraze).

Vaistų įtaka įvairiems sinapsinio perdavimo tarpininkų funkcijos etapams

Etapai	Modifikuojanti įtaka	Poveikio rezultatas
Tarpininko sintezė	Pirmtakų papildymas Pakartotinio įsisavinimo blokada Sintezės fermentų blokada	↑ ↓ ↓
Kaupimas	Pūslelių įsisavinimo slopinimas Pūslelių prisijungimo slopinimas	↑↓ ↑↓
Išskyrimas (egzocitozė)	Slopinamųjų autoreceptorių stimuliavimas. Autoreceptorių blokada. Egzocitozės mechanizmų sutrikimas.	↓ ↑ ↓
Veiksmas	Agonistų poveikis receptoriams	↑
Ant receptorių	Postsinapsinių receptorių blokada	↓
Tarpininko sunaikinimas	Neuronų ir (arba) glijos pakartotinio įsisavinimo blokavimas Neuronų sunaikinimo slopinimas	↑ ↑
	Sinapsinio plyšio sunaikinimo slopinimas	↑

Įvairių mediatorių funkcijos tyrimo metodų, įskaitant ir moderniausius (imunohistocheminius, rekombinantinius DNR ir kt.), naudojimas yra sudėtingas dėl riboto daugumos individualių sinapsių prieinamumo, taip pat dėl riboto tikslinio farmakologinio poveikio priemonių spektro.

Bandant apibrėžti „mediatorių“ sąvoką susiduriama su nemažai sunkumų, nes pastaraisiais dešimtmečiais medžiagų, kurios nervų sistemoje atlieka tą pačią signalizacijos funkciją kaip ir klasikiniai mediatoriai, bet skiriasi nuo jų chemine prigimtimi, sintezės keliais ir receptoriais, sąrašas gerokai išsiplėtė. Visų pirma, tai taikoma didelei neuropeptidų grupei, taip pat ROS ir, svarbiausia, azoto oksidui (nitroksidui, NO), kurio mediatorių savybės yra gana gerai aprašytos. Skirtingai nuo „klasikinių“ mediatorių, neuropeptidai, kaip taisyklė, yra didesnio dydžio, sintetinami mažu greičiu, kaupiasi mažomis koncentracijomis ir jungiasi prie receptorių, turinčių mažą specifinį afinitetą, be to, jie neturi mechanizmų, skirtų pakartotiniam įsisavinimui presinapsiniame terminale. Neuropeptidų ir mediatorių poveikio trukmė taip pat labai skiriasi. Kalbant apie nitroksidą, nepaisant jo dalyvavimo tarpląstelinėje sąveikoje, pagal daugelį kriterijų jis gali būti klasifikuojamas ne kaip mediatorius, o kaip antrinis pasiuntinys.

Iš pradžių buvo manoma, kad nervinėje galūnėje gali būti tik vienas mediatorius. Šiuo metu įrodyta, kad galūnėje gali būti keli mediatoriai, kurie kartu išsiskiria reaguodami į impulsą ir veikia vieną tikslinę ląstelę – lydintys (kartu egzistuojantys) mediatoriai (komediatoriai, kotransmiteriai). Šiuo atveju skirtingi mediatoriai kaupiasi vienoje presinapsinėje srityje, bet skirtingose pūslelėse. Komediatorių pavyzdžiai yra klasikiniai mediatoriai ir neuropeptidai, kurie skiriasi sintezės vieta ir, kaip taisyklė, yra lokalizuoti vienoje galūnėje. Komediatorių išsiskyrimas vyksta reaguojant į tam tikro dažnio sužadinimo potencialų seriją.

Šiuolaikinėje neurochemijoje, be neurotransmiterių, išskiriamos medžiagos, moduliuojančios jų poveikį – neuromoduliatoriai. Jų veikimas yra toninio pobūdžio ir trunka ilgiau nei mediatorių veikimas. Šios medžiagos gali turėti ne tik neuroninę (sinapsinę), bet ir glialinę kilmę ir nebūtinai yra perduodamos nervinių impulsų. Skirtingai nuo neurotransmiterio, moduliatorius veikia ne tik posinapsinę membraną, bet ir kitas neurono dalis, įskaitant ir tarpląstelinę.

Skiriama presinapsinė ir posinapsinė moduliacija. „Neuromoduliatoriaus“ sąvoka yra platesnė nei „neuromediatoriaus“ sąvoka. Kai kuriais atvejais mediatorius gali būti ir moduliatorius. Pavyzdžiui, iš simpatinės nervų galūnės išsiskyręs norepinefrinas veikia kaip neuromediatorius α1 receptoriams, bet kaip neuromoduliatorius α2 adrenoreceptoriams; pastaruoju atveju jis tarpininkauja vėlesnės norepinefrino sekrecijos slopinimui.

Medžiagos, atliekančios mediatoriaus funkcijas, skiriasi ne tik chemine struktūra, bet ir nervinės ląstelės skyriais, kuriuose jos sintetinamos. Klasikiniai mažos molekulinės masės mediatoriai sintetinami aksono gale ir įtraukiami į mažas sinapsines pūsleles (50 nm skersmens) saugojimui ir išskyrimui. NO taip pat sintetinamas gale, tačiau kadangi jis negali būti supakuotas pūslelėse, jis iš karto difunduoja iš nervo galūnės ir veikia taikinius. Peptidiniai neurotransmiteriai sintetinami centrinėje neurono dalyje (perikarione), supakuoti į dideles pūsleles su tankiu centru (100–200 nm skersmens) ir aksono srove transportuojami į nervų galūnes.

Acetilcholinas ir katecholaminai sintetinami iš kraujyje cirkuliuojančių pirmtakų, o aminorūgščių mediatoriai ir peptidai galiausiai susidaro iš gliukozės. Kaip žinoma, neuronai (kaip ir kitos aukštesniųjų gyvūnų bei žmonių kūno ląstelės) negali sintetinti triptofano. Todėl pirmasis žingsnis, vedantis į serotonino sintezės pradžią, yra palengvintas triptofano pernešimas iš kraujo į smegenis. Ši aminorūgštis, kaip ir kitos neutralios aminorūgštys (fenilalaninas, leucinas ir metioninas), iš kraujo į smegenis pernešama specialiais nešikliais, priklausančiais monokarboksirūgščių nešiklių šeimai. Taigi, vienas iš svarbių veiksnių, lemiančių serotonino kiekį serotonerginiuose neuronuose, yra santykinis triptofano kiekis maiste, palyginti su kitomis neutraliomis aminorūgštimis. Pavyzdžiui, savanoriai, kurie vieną dieną buvo šeriami mažai baltymų turinčiu maistu, o vėliau duodami aminorūgščių mišinio, kuriame nebuvo triptofano, parodė agresyvų elgesį ir pakitusį miego ir pabudimo ciklą, susijusį su sumažėjusiu serotonino kiekiu smegenyse.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]