Osteoartritas: kaip organizuojami sąnariniai kremzliai?

Normalus sąnarinis kremzlį atlieka dvi pagrindines funkcijas: deformacijos slėgio įsisavinimas mechaninio įtempio metu ir sąnarių paviršių lygumo užtikrinimas, leidžiantis sutrumpinti trintį judant jungtyje. Tai užtikrina unikali sąnario kremzlės struktūra, kurią sudaro chondro-ina, panardinta į ekstraląstelinę matricą (ECM).

Normalus suaugęs sąnarių kremzlės gali būti suskirstyti į keletą sluoksnių ar zonas: paviršutiniškas ar tangentinis zona, pereinamosios zonos, gilus, arba radialinė, zonos ir kalcifikuotas zonos. Sluoksnis tarp paviršiaus ir perėjimo zonų, ypač tarp perėjimo ir gilių zonų, neturi aiškių ribų. Ryšys tarp nekalciuoto ir kalcifioto sąnarių kremzlių vadinamas "banguojančia riba" - tai yra linija, kurią lemia nudažyto audinio dažymas. Kalcifiuota kremzlių zona yra palyginti pastovi proporcija (6-8%) bendro pavasario viduryje. Bendras sąnarių kremzlių storis, įskaitant kalcifioto kremzlės zoną, priklauso nuo apkrovos tam tikroje jungties paviršiaus zonoje ir jungties tipo. Perkutantinis hidrostatinis slėgis subchondrinėse kauluose atlieka svarbų vaidmenį palaikant įprastą kremzlės struktūrą, lėtinant osifikaciją.

Chondrocytai sudaro maždaug 2-3% visos audinių masės; paviršiuje (tangentiškoje) zonoje jie yra išilgai ir gilioje (radialinėje) zonoje - statmenai kremzlės paviršiui; Pereinamojoje zonoje chondrocytai sudaro 2-4 ląstelių, išsibarsčiusių visoje matricoje, grupes. Atsižvelgiant į sąnarių kremzlių plotą, chondrocitų buvimo vietos tankis skiriasi - didžiausias ląstelių tankis paviršiaus zonoje, mažiausias kalcifikuota. Be to, ląstelių skirstinys tankis priklauso nuo jungties iki jungties, jis yra atvirkščiai proporcingas kremzlės storiui ir apkrovai, patiriamai jo atitinkamoje vietoje.

Labiausiai paviršutiniškai esantys chondrocytai yra disko formos ir formuojasi palydovinėje zonoje keliais sluoksniais ląstelių, esančių žemiau siauros matricos juostos; Giliai įsikūrusiose šios zonos ląstelėse dažniausiai būdingi nelygūs kontūrai. Pereinamojoje zonoje chondrocytai turi sferinę formą, kartais jie yra sujungti į mažas grupes, išsibarsčiusias matricoje. Gilios zonos chondrocytai daugiausia yra elipsoidinio pavidalo, sugrupuoti į radialiai išdėstytas 2-6 ląstelių grandines. Kalcifi zonoje jie paskirstomi dar taupiai; kai kurie iš jų yra nekroziniai, nors dauguma jų yra perspektyvūs. Ląstelės yra apsuptos nekalciuotos matricos, intercellular erdvėje yra kalcified.

Taigi žmogaus sąnarių kremzlį sudaro hidratuotas ECM ir jame panardinamos ląstelės, kurios sudaro 2-3% viso audinio tūrio. Kadangi kramtymo audiniuose nėra kraujo ir limfinių kraujagyslių, sąveika tarp ląstelių, maistinių medžiagų pristatymas į juos, medžiagų apykaitos produktų pašalinimas yra difuzija per ECM. Nepaisant to, kad metaboliniai chondrocitai yra labai aktyvūs, jie paprastai nėra suskirstyti į suaugusius žmones. Chondrocytai egzistuoja be deguonies aplinkoje, mano, kad jų metabolizmas vyksta daugiausia anaerobiškai.

Kiekvienas chondrocytas yra laikomas atskiru kremzlės apykaitos vienetu, izoliuotais iš gretimų ląstelių, tačiau atsakingas už VKM elementų gamybą greta šios ląstelės ir išlaikant jo sudėtį.

VCR skleidžia trys skyriai, kurių kiekvienas turi unikalų morfologinės struktūrą ir specifinę biocheminę sudėtį. Vaizdo grotuvas tiesiogiai ribojasi kbazalnoy chondrocitų membrana, vadinama pericellular, ililakunarnym, matricos. Ji pasižymi dideliu susijusių ląstelių sąveika hialurono rūgšties kiekis sudaro proteoglikano agregatus su CD44-"receptoriais, ir santykinio organizuojamus kolageno skaidulų trūkumo. Tiesiogiai liečiasi su pericellular matrica teritorijos arba kapsulinio, matricoje, susideda iš susikertančių Włókienkowy kolagenų tinklą, kuris apjungia atskirus ląsteles, arba (kartais) ląstelių, sudarančių hondron grupės, ir yra tikėtina, kad teikti specialią mechaninės atramos ląstelėms,. Susisiekite chondrocitų matrica su kapsulinis pasiektas daugelio citoplazmos procesų turtingų mikrofilamentas ir konkrečiais matricos molekulių, pavyzdžiui, CD44-ankorin ir podobnye receptorius. Didžiausia ir labiausiai nutolusi nuo membranos ECM atskirti chondrocitų - Tarpteritorinio matrica, kurių sudėtyje yra didžiausią skaičių kolageno skaidulų ir proteoglikanų.

ECM padalijimas į departamentus yra aiškiau apibrėžtas suaugusio sąnario kremzlėje, palyginus su nesubrendusiu sąnariniu kremzliu. Santykinis kiekvieno departamento dydis priklauso ne tik nuo skirtingų sąnarių, bet ir nuo to paties kremzlės. Kiekvienas chondrocytas gamina aplink jį matricą. Paduotos tyrimai subrendęs chondrocitai kremzlės atliktas aktyvaus medžiagų apykaitos kontrolę jų pericellular ir teritorinių matricų yra mažiau aktyvios kontrolės Tarpteritorinio matrica, kuri gali būti metaboliškai inertinės ".

Kaip minėta anksčiau, kremzlės daugiausia susideda iš plataus ECM, susintetintas ir reguliuoja chondrocitų. Audinių makromolekulių ir jų koncentracijos gali skirtis per visą gyvenimą susitikti keičiasi funkcinius reikalavimus. Tačiau lieka neaišku: ląstelės sintetina visą matricą, tuo pačiu metu arba tam tikro etapo pagal fiziologinius poreikius. Iš makromolekulių koncentracija, medžiagų apykaitos pusiausvyra tarp jų, apibrėžti santykius ir sąveikos biochemines savybes, o tuo pačiu ir funkciją sąnario kremzlės per sąnario. Pagrindinis komponentas VCR suaugusiam sąnario kremzlės yra vandens (65-70% bendros masės), kuri yra tvirtai jame atskiriamai prijungtas specialias fizikines savybes makromolekuł kremzlinio audinio, apimančių kolagenai, proteoglycans ir ne-kolageninis glikoproteinai.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Kremzlės biocheminė sudėtis

Kolageno skaidulos susideda iš kolageno fibrillarinio baltymo molekulių. Žinduoliams dalis kolageno sudaro ketvirtadalį visų organizmo baltymų. Kolagenas formuoja fibrilarinius elementus (kolagenines fibrilius), kurį sudaro struktūriniai subvienetai, vadinami tropokollagenais. Tropokollageno molekulė turi tris grandines, kurios sudaro trigubą spiralę. Toks tropocollagen molekulės struktūra, taip pat iš kolageninių pluoštų, kai šios molekulės yra išdėstyti lygiagrečiai išilgine kryptimi su pastoviu poslinkiu maždaug 1/4 ilgio ir užtikrinti aukštą elastingumą ir stiprumą audinių, kurioje jie yra, esančių struktūra. Šiuo metu yra žinoma apie 10 skirtingų kolageno tipų, skirtingų cheminės grandinės cheminės struktūros ir (arba) jų surinkimo molekulėje. Labiausiai ištirti pirmieji keturi kolageno tipai gali susidaryti iki 10 molekulinių izoformų.

Kolageno fibriliai yra daugelio jungiamojo audinio tipų, įskaitant kramtomąjį audinį, išorinės erdvės dalis. Per trijų matmenų tinklo netirpių kolageno skaidulų susikertančios "įsipainiojusius plaukus," kitų tirpių daugiau komponentų, tokių kaip proteoglikanų, glikoproteinų ir audinių-specifinių baltymų; kartais jie kovalentiškai sujungiami su kolageno elementais.

Fibrilėse organizuojamos kolageno molekulės sudaro apie 50% organinių sausųjų kremzlių (10-20% vietinių kremzlių). Iš brandaus kremzlės apie 90% kolagenu yra II tipo kolagenai, kurie yra tik tam tikruose audiniuose (pvz., Stiklakūnyje, embrioniniame nugaros smegenyse). II tipo kolagenas reiškia kolageno molekulių pirmąją klasę (formuojančias fibrilius). Be to, taip pat randama brandaus žmogaus sąnario kremzlės IX, XI tipo ir nedaugelio VI tipo kolageno. Santykinis IX tipo kolageno skaidulų kiekis kolageno fibriliuose sumažėja nuo 15% vaisiaus kremzlės iki apie 1% brandinto buliulio kremzlėje.

I tipo kolageno molekulės susideda iš trijų identiškų polipeptidų a, (II) grandinių, sintezuotų ir išskiriamų preklageno pirmtakų pavidalu. Kai paruoštos kolageno molekulės patenka į ne išeinančią tarpą, jos sudaro fibrilius. Iš brandaus sąnario tipo kremzlės kolageno II formos fibrillarinės arkos, kuriose daugiau "storių" molekulių yra giliuose audinio sluoksniuose, o daugiau "ploni" - horizontaliai paviršiaus sluoksniuose.

II tipo procollageno geno rasta eksonas, koduojantis cisteino turtingą N-galą propeptidą. Šis egzonas nėra išreikštas brandžiam kremzlį, bet ankstyvosiose vystymosi stadijose (prehondrogeninezė). Dėl šio egzono buvimo procollagen II tipo molekulė (II A tipo) yra ilgesnė už II tipo kolageną. Tikriausiai šio tipo procollageno išraiškos slopina sąnarių kremzlių ECM elementų kaupimąsi. Jis gali vaidinti svarbų vaidmenį kremzlės patologijoje (pvz., Nepakankamas reparatyvus atsakas, osteofitų susidarymas ir kt.).

II tipo kolageno fibrilių tinklas suteikia tempiamojo stiprio funkciją ir yra būtinas audinio tūriui ir formai palaikyti. Ši funkcija yra sustiprinta kovalentiniu ir kryžminiu ryšiu tarp kolageno molekulių. VKM lizilo oksidazės fermentas sudaro hidroksilizino aldehidą, kuris po to paverčiamas į daugiavalenčią aminorūgšties hidroksilizil-piridinoliną, kuris sudaro grandines tarpusavyje. Viena vertus, ši aminorūgščių koncentracija su amžiumi didėja, tačiau brandaus kremzlėje ji praktiškai nepasikeičia. Kita vertus, sąnario kremzlėje su amžiumi susideda skirtingų tipų kryžminių jungčių su amžiumi koncentracija, kuri susidaro be fermentų.

Apie 10% viso kolageninio kremzlės audinio kiekio yra vadinamieji mažieji kolagenai, kurie daugeliu atžvilgių lemia unikalią šio audinio funkciją. IX tipo kolageno siejamas su III klasės molekulės korotkospiralnyh ir unikalus grupės FACIT-kolageno (fibrilės-asocijuotų kolageno pertrauktą Triple -helices - skaidulių-susijęs su kolageno pertraukos trigubos spiralės). Jį sudaro trys genetiškai skirtingos grandinės. Vienas iš jų - _2- grandinė - kartu su chondroitino sulfatu glikoziliuojama, todėl ši molekulė vienu metu proteoglykuoja. Tarp IX tipo kolageno spiralės ir II tipo kolageno segmentų yra aptikti subrendę ir nesubrendę hidroksipiridino kryžminiai junginiai. Kolagenas IX taip pat gali veikti kaip tarpmiestinis-tarpfibrilinis "jungtis" (arba tiltas) tarp gretimų kolageno fibrilių. Kolageno IX formos molekulės sudaro tarpusavyje tarpusavyje susietus ryšius, kurie padidina fibrilinio erdvinio tinklo mechaninį stabilumą ir apsaugo jį nuo fermentų poveikio. Jie taip pat atsparia deformacijai, apriboja proteoglikanų patinimą tinkle. Kolagenas IX molekulėje, be anijoninės CS grandinės, yra katijoninis domenas, kuris suteikia didelės įkrovos fibrilą ir linkę sąveikauti su kitomis matricos makromolekulėmis.

Kolagenas XI tipas yra tik 2-3% visos kolageno masės. Ji priklauso pirmosios klasės (formuojančioms fibrilėms) kolagenuose ir susideda iš trijų skirtingų a-grandinių. Kartu su II ir IX tipo kolagenais X tipo kolagenas formuoja sąnarių kremzlių heterozines fibrilius. Kolageno XI tipo molekulės randamos II tipo kolageno fibriliuose, naudojant imunoelectromicroscopy. Galbūt jie organizuoja kolageno tipo II molekules, valdydamos šoninį fibrilų augimą ir nustatydamos heterotypinės kolageno fibrilo skersmenį. Be to, kolagenas XI dalyvauja formuojant kryžminius ryšius, bet netgi brandaus kremzlėje skersiniai ryšiai išlieka nesubrendusių dvivalenčių ketoaminų forma.

Nedidelis VI tipo kolageno kiekis, kitas trumpalaikių molekulių III klasės atstovas, buvo randamas sąnarių kremzlėje. VI tipo koagenas formuoja įvairias mikrofibrilius ir, galbūt, yra sutelktas į chondro kapsulės matricą.

Proteoglikanai yra baltymai, su kuriais kovalentiškai prisijungia bent viena glikozaminoglikanų grandinė. Proteoglikanai priklauso vienai iš sudėtingiausių biologinių makromolekulių. Labiausiai išsivysčiusios proteoglikanai yra VKM kremzlėje. Kolageninių fibrilų tinklo "įstrigę", hidrofiliniai proteoglikanai atlieka savo pagrindinę funkciją - jie informuoja kremzlę apie gebėjimą grįžtamai deformuotis. Manoma, kad proteoglikanai atlieka daugybę kitų funkcijų, kurių esmė nėra visiškai aiški.

Aggrecanas yra pagrindinis sąnarių kremzlių proteoglikanas: jis sudaro apie 90% visos proteoglikanų masės audinyje. Jo 230 kD pagrindinis baltymas yra glikozilintas daugeliu kovalentiškai sujungtų glikozaminoglikano grandinių, taip pat N-galinių ir C-galinių oligosacharidų.

Glikozaminoglikano grandinė sąnario kremzlės, kuris sudaro apie 90% nuo bendro svorio makromolekulių - keratano sulfatas (atstovaujantis seką nuo sulfatinių disacharidas N-atsetilglyukozamingalaktoza keliais sulfatuotų porcijomis ir kitų monosacharidų likučių, pavyzdžiui, sialo rūgšties) ir chondroitino sulfatas (atstovaujantis seką nuo disacharidas N-acetilgalaktozamino, gliukurono rūgšties, sulfato esterio, kiekvienas prijungtas prie ketvirtasis arba į šeštąjį anglies atomo N-atsetilg lactosamine).

Agregato šerdyje yra trys kūginiai (G1, G2, G3) h du interglobuliariniai (E1 ir E2) domenai. N-galiniame regione yra G ir G2 sritys, atskirtos E1 segmentu, kurio ilgis yra 21 nm. C3-domeno esantis C-gale, atskirtas nuo G ₂ ilgiau (apie 260 nm) E2 segmento, kad tenka daugiau nei 100 chondroitino sulfato grandines apie 15-25 keratano sulfato grandinių ir O-susietų oligosacharidų. N-prijungtas oligosacharidų nerasta daugiausia per G1-C2 ir domenų ir E1-segmente, taip pat netoli G ₃ -regiona. Glikozaminoglikanai yra suskirstyti į dvi regionuose: labiausiai pratęstas (taip vadinama regiono daug chondroitino sulfato) grandinė apima chondroitino sulfatą ir apie 50% keratano sulfato grandines. Regionas turtingas keratano sulfatų, lokalizuota į E ₂ -segmente netoli G1-domeno ankstesnė regioną, turtingą chondroitino sulfatai. Aggrecan molekulės taip pat yra fosfato esterių, lokalizuotas visų pirma ksilozės likučių, kad chondroitino sulfatas tinklai yra pritvirtintos prie pagrindinio baltymo; jie taip pat randami pagrindinio baltymo serino likučių.

C-terminalo segmentas C ₃ sričių vysokogomologichen lėktino, pagal kurią proteoglikanų molekulės gali būti įrašomi į ECM prisijungimu su tam tikrų angliavandenilių struktūrų.

Naujausi tyrimai buvo nustatyta, egzonas, koduojančią EGF-kaip (epidermio augimo faktorių), sub-domeną per G ₃. Naudojant anti-EGF polikloninius antikūnus, EGF panašus epitopas buvo lokalizuotas per 68 kD peptidą sujungto žmogaus sąnario kremzlės. Tačiau jo funkcijos reikalauja patikslinimo. Šis subdomenas taip pat aptinkamas limfocitų migraciją kontroliuojančių sukibimo molekulių struktūroje. Tik apie trečdalis aggrecan molekulių, išskirtų iš žmogaus subrendęs sąnario kremzlės yra sveika C ₃ domenus; greičiausiai tai yra dėl to, kad ECM molekules gali sumažinti dydį fermento būdu. Kitas dalijimosi fragmentų likimas ir funkcija nėra žinomi.

Pagrindinis funkcinis segmentas yra aggrecan molekulė glikozaminoglikannesuschy El ₂ -segment. Svetainėje, kurioje yra daug keratano sulfatų, yra amino rūgščių prolinas, serinas ir treoninas. Dauguma serino ir treonino liekanos O-glikozilinti N-atsetilgalaktozaminovymi liekanos, jie sukelia tam tikrų oligosacharidų, kurie yra įtraukti į keratano sulfato grandinių sintezę, tokiu būdu pailginti juos. Numatoma, kad e poilsio ₂ -segmenta yra daugiau nei 100 sekų serino-glicino, kuriame serijos suteikia ksilozilnym prisirišimą prie liekanų sunkiosios grandinės chondroitino sulfato grandinių pradžios. Paprastai ir chondroitino-6-sulfato ir chondroitino sulfatas-4-vykti vienu tose pačiose proteoglikano molekulės santykis kinta priklausomai nuo kremzlės ir amžiaus asmens lokalizacijos.

Agreganko molekulių struktūra žmogaus sąnario kremzlės matricoje vyksta daugybe brendimo ir senėjimo proceso pokyčių. Su senėjimu susiję pokyčiai yra hidrodinaminio dydžio sumažėjimas dėl chondroitino sulfatų vidutinės grandies ilgio pokyčių, keratano sulfato grandinių skaičiaus ir ilgio padidėjimas. Į keletą agregavimo molekulių pokyčių taip pat veikia proteolitiniai fermentai (pvz., Agerkanazė ir stromelizinas) ant pagrindinio baltymo. Tai sąlygoja laipsnišką abrekano molekulių pagrindinio baltymo ilgio mažėjimą.

Agreganko molekulės sintezuojamos chondrocitais ir išskiriamos ECM, kur jie sudaro agregatus, stabilizuotus rišančių baltymų molekulėmis. Ši agregacija apima labai specifinę ne kovalentinę ir kooperacinę sąveiką tarp gliukurono rūgšties gijos ir beveik 200 molekulių agregacijų ir rišamųjų baltymų. Gliukurono rūgšties - ekstraląstelinis unsulfated glikozaminoglikano linijinis didelės molekulinės masės sudarytas iš nuosekliai įmontuotus susijusių molekulių atsetilglyu-N-kozamina ir gliukurono rūgšties daugybės. Apjungto G1 domeno sujungtos kilpos sąveikauja grįžtamai su penkiais iš eilės išdėstytais hialurono rūgšties disacharidais. Susijęs baltymas, kuriame yra panašios (didelės homologinės) poros kilpos, sąveikauja su C1 domenu ir hialurono rūgšties molekulėmis ir stabilizuoja agregato struktūrą. C1-domeno-hialurono rūgštį surišantis baltymų kompleksas sudaro labai stabilią sąveiką, apsaugančią G1 domeną ir rišantįjį baltymą nuo proteolitinių fermentų veikimo. Buvo identifikuotos dvi susijusios baltymo molekulės, kurių molekulinė masė yra 40-50 kD; jie skirtingi glikozilinimo laipsnyje. Hialurono rūgšties-agrekano sujungimo vietoje yra tik viena rišančio baltymo molekulė. Trečia, mažesnė, jungiamųjų baltymų molekulė susidaro iš didesnių baltymų proteolitiniu skilimu.

Apie 200 molekulių agregano gali susieti su viena hialurono rūgšties molekule, kad sudarytų 8 μm ilgio junginį. Su ląstele susijęs matrica sudaryta iš pericellular ir teritoriniai skyriai agregatų išlaiko savo santykius su ląstelių surišimo (per siūlų hialurono rūgšties) su SD44-kaip receptorių ant ląstelių membranos.

Užpildų susidarymas ECM yra sudėtingas procesas. Naujai sintetinti agregato molekuliai nedelsdami neparodo gebėjimo susieti su hialurono rūgštimi. Tai gali būti reguliavimo mechanizmas, leidžiantis naujai sintetinamoms molekulėms pasiekti matricos tarpteritorinę zoną, kol jos nebus imobilizuotos į didelius agregatus. Naujai sintezuotų aglomerų molekulių ir rišančiųjų baltymų, galinčių sudaryti agregatus, sąveikaujant su hialurono rūgštimi, skaičius labai sutrumpėja su amžiumi. Be to, atsižvelgiant į amžių, reikšmingai sumažinamas užpildų, izoliuotų nuo žmogaus sąnario kremzlės, dydis. Tai iš dalies atsiranda dėl hialurono rūgšties ir agrekano molekulių molekulių vidutinio ilgio sumažėjimo.

Sukietėjam kremzliui yra dviejų rūšių agregatų. Vidutinis pirmojo tipo užpildų dydis yra 60 S, antrojo tipo agregatai (greitai išsiskiriantys "superagregatai") yra 120 S. Pastarasis yra būdingas rišančio baltymo molekulių gausa. Šių superagregatų buvimas gali atlikti svarbų vaidmenį audinio veikimui; audinio atstatymo metu, kai sąnario kremzlės vidurio sluoksniuose imobilizuojamos galūnės, jų didesnės koncentracijos yra nustatomos osteoartrito paveiktoje jungtyje ankstyvose ligos stadijose, jų matmenys yra žymiai sumažinti.

Be aggrecan, sąnarių kremzlėje yra daug mažesnių proteoglikanų. Biglikanas ir dekenas, molekulės, kuriose yra dermatano sulfatų, molekulinė masė yra atitinkamai maždaug 100 ir 70 kD; jų pagrindinio baltymo masė yra apie 30 kD.

Sąnarių kremzlių žmogaus biglycan molekulės yra dvi grandines dermatansulfatą sulfato, kadangi daugiau dažnai pasitaikančių decorin - tik vienas. Šios molekulės yra tik maža dalis iš sąnarinės kremzlės proteoglikanų, nors jie taip pat gali būti labai daug, taip pat didelius agregatus proteoglikanų. Maži proteoglikanų bendrauti su kitais makromolekulių ECM, įskaitant kolageno skaidulų, fibronektino, augimo faktorių ir kt. Decorin pradžių lokalizuojasi ant kolageno skaidulų paviršiaus ir slopina kolageno fibrillogenesis. Strypas tvirtai saugomi baltymų su ląstelių-rišančio domeno pagal fibronektino, todėl, tikėtina, slopinantis pastaroji prie ląstelių paviršiaus receptoriaus (integrinų). Atsižvelgiant į tai, kad tiek decorin ir biglycan įpareigoti į fibronektino ir slopina ląstelių sukibimą ir migracijos, taip pat trombų susidarymą, jie gali slopinti audinių remonto procesus.

Sąnarių kremzlės fibromodulinas yra proteoglikanas, kurio molekulinė masė yra 50-65 kD ir susijusi su kolageno fibrilėmis. Jo pagrindinis baltymas, homologiškas pagrindiniams dekoro baltymams ir bigakanai, turi daug tirozino sulfato likučių. Ši glikozilinta fibromodulino forma (anksčiau vadinama 59 kD matricos baltymu) gali dalyvauti kolageno fibrilių struktūros formavimo ir palaikymo reguliavime. Fibromodulinas ir dekrinas yra ant kolageno fibrilių paviršiaus. Taigi, kaip minėta anksčiau, prieš filtravimo skersmens padidėjimą turėtų būti pasirinktas šių proteoglikanų (taip pat ir IX tipo kolageno molekulių) pašalinimas.

Skeleto kremzlėje yra keletas baltymų VKM, kurie nepriklauso nei proteoglikanams, nei kolagenams. Jie sąveikauja su kitomis makromolekulėmis, kad sudarytų tinklą, kuriame yra dauguma VKM molekulių.

Anchorinas, baltymas, kurio masė yra 34 kD, yra lokalizuotas ant chondrocitų paviršiaus ir ląstelės membranoje, tarpininkaujant ląstelės ir matricos sąveikai. Dėl savo didelio afiniteto II tipo kolagenui jis gali veikti kaip mechanoreceptorius, kuris perduoda signalą apie pasikeitį slėgį ant chondrocyto fibrilo.

Fibronektinas yra daugumos kremzlių audinių sudedamoji dalis, šiek tiek skiriasi nuo plazmos fibronektino. Manoma, kad fibronektinas skatina matricos integravimą, sąveikaujant su ląstelių membranomis ir kitomis matricinėmis sudedamosiomis dalimis, tokiomis kaip II kolagenas ir trombospondinu. Fibronektino fragmentai neigiamai veikia chondrocytų metabolizmą - slopina agregano sintezę, stimuliuoja katabolinius procesus. Osteoartroze sergančių pacientų sąnario skystyje nustatyta didelė fibronektino fragmentų koncentracija, taigi jie gali dalyvauti ligos patogenezėje vėlesniuose stadijose. Tikėtina, kad kitų kapiliarų molekulių fragmentai, kurie jungiasi su chondrocitų receptoriais, taip pat turi tokį patį poveikį.

Kremzlių oligomerinio matricos baltymas (OMPC), trombospondino supersimilio narys, yra pentameras su penkiais identiškais subvienetais, kurių molekulinė masė yra apie 83 kD. Jie daug randama sąnario kremzlėje, ypač augančių audinių proliferuojančių ląstelių sluoksnyje. Todėl galbūt OMPCH dalyvauja reguliuojant ląstelių augimą. Esant daug mažesnei koncentracijai, jie randami brandaus sąnario kremzlės ECM. Matriciniai baltymai taip pat vadinami:

• pagrindinis matricos baltymas (36 kD), turintis didelį afinitetą chondrocytams, gali tarpininkauti ląstelių sąveikai ECM, pavyzdžiui, per audinių remodeliavimą;
• GP-39 (39 kD) yra išreikštas sąnario kremzlės paviršiniame sluoksnyje ir sinovijos membranoje (jo funkcijos nėra žinomos);
• 21 kD baltymas sintezuojamas hipertrofiniais chondrocitais, sąveikauja su X tipo kolagenu, gali veikti "bangos linijos" zonoje.

Be to, akivaizdu, kad chondrocitai išreikšti ne glikozilinto formą mažų neapibendrinta proteoglikanų tam tikrose stadijose kremzlės plėtros ir patologinių būklių, tačiau jų specifinė funkcija šiuo metu yra tiriamas.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Jungties kremzlės funkcinės savybės

Agreganko molekuliai suteikia sąnarių kremzlėms galimybę pasisukti atgaline deformacija. Jie parodo konkrečią sąveiką ekstruzijų tarpe ir neabejotinai atlieka svarbų vaidmenį ECM organizacijoje, struktūroje ir veikloje. Kaklelio audinio molekulėse susilygina 100 mg / ml koncentracija. Kremzlėje Aggregan molekulės suspaudžiamos iki 20% tūrio, kurį jie užima tirpale. Trijų matmenų tinklas, kurį sudaro kolageno fibriliai, informuoja audinį apie jo būdingą formą ir neleidžia padidinti proteoglikanų kiekio. Kolageninio tinklo viduje nejudantys proteoglikanai turi didelį neigiamą elektrinį krūvį (turi daug anijoninių grupių), kuris leidžia sąveikauti su judriomis intersticinio skysčio katijoninėmis grupėmis. Sąveika su vandeniu proteoglikanai suteikia vadinamąjį patinę spaudimą, kuris yra neutralizuojamas kolageno tinkle.

Vandens buvimas ECM yra labai svarbus. Vanduo nustato audinių kiekį; susijęs su proteoglikanais, jis užtikrina atsparumą suspaudimui. Be to, vanduo transportuoja molekules ir skleidžia ECM. Didelis neigiamo krūvio tankis dideliuose proteoglikanuose, fiksuotuose audiniuose, sukuria "išskirto tūrio efektą". Vidutiniškai koncentruoto proteoglikanų tirpalo porų dydis yra toks mažas, kad didelių sruogų baltymų difuzija į audinį yra griežtai ribojama. VKM atstumia nedidelius neigiamai įkrautus (pvz., Chloridinius jonus) ir didelius (tokius kaip albuminas ir imunoglobulinai) baltymus. Ląstelių dydis tankiame kolageno fibrilo ir proteoglikanų tinkle yra palyginamas tik su kai kurių neorganinių molekulių dydžiais (pavyzdžiui, natris ir kalis, bet ne kalciu).

VKM kolageno fibriliuose yra šiek tiek vandens. Fizikocheminiai ir biomechaniniai kremzlės ypatumai lemia ekstrafibrilų erdvę. Vandens kiekis fibrilarinėje erdvėje priklauso nuo proteoglikanų koncentracijos nefibrilinėje erdvėje ir padidėja, kai sumažėja pastarųjų koncentracija.

Nustatytas neigiamas proteoglikanų kiekis nustato ekstrapoliacijos terpės jonų sudėtį, kurioje yra laisvųjų katijonų, kurių koncentracija yra didelė, o laisvosios anijonai yra mažoje koncentracijoje. Kadangi agregacijos molekulių koncentracija kyla iš paviršiaus iki gilios kremzlės zonos, joninė audinio aplinka keičiasi. Neorganinių jonų koncentracija ECM sukelia didelį osmosinį slėgį.

Kremzlės kaip medžiagos savybės priklauso nuo kolageno fibrilo, proteoglikanų ir audinio skystos fazės sąveikos. Struktūriniai ir sudėties pokyčiai dėl tarp sintetinių ir katabolizmo procesus ir degradacijos makromolekulių fizinio sužalojimo nesutapimo, didelės įtakos medžiagų savybių kremzlės ir pakeisti savo funkciją. Kadangi kolagenų ir proteoglikanų koncentracija, paskirstymas ir makromolekulinė organizacija skiriasi pagal kremzlės zonos gylį, kiekvienos zonos biomechaninės savybės skiriasi. Pavyzdžiui, paviršiaus plotas su didelės koncentracijos kolageno skaidulų pašalintų tangentiškai į mažos koncentracijos proteoglikanų yra labiausiai ryškus neutralizuoti tempimo savybes, paskirstant apkrovą tolygiai audinio paviršiaus. Pereinamose ir gilumose zonose didelė proteoglikanų koncentracija suteikia audinio savybei perduodant suspaudimo apkrovą. Pasibaigus lygio "banguotos linijos" kremzlės medžiagų savybės smarkiai skiriasi nuo elastinga nekaltsifitsirovannoy zonoje į kietąjį mineralizuoto kremzlės. "Banguotos linijos" srityje audinio stiprumą užtikrina kolageno tinklas. Kramtomosios fibrilės nesikiša į kremzlines dalis; į kremzlės audinio stiprumo junginio yra teikiamos specialios kontūrų riba tarp zonos nekaltsifitsirovannogo ir kalcifikuotas kremzlės į piršto pavidalo outgrowths netaisyklingos formos, kuri "uždaro" du sluoksnius ir apsaugo jų atskyrimas. Kalcifikuotas kremzlės yra retesnis nei subchondral kaulų, todėl, kad atlieka tarpinį sluoksnį, kuris duoda suminkštėja, gniuždymo apkrova kremzlės ir kaulo subchondral ją perduoda funkciją.

Per apkrovą įvyksta sudėtingas trijų jėgų pasiskirstymas - tempimas, poslinkis ir suspaudimas. Sąnarių matrica deformuojasi dėl to, kad vandens pašalinimo (taip pat ir ląstelių medžiagų apykaitos produktų) nuo apkrovos zonoje, padidina jonų skystoje interstitsialnoi koncentraciją. Vandens judėjimas tiesiogiai priklauso nuo taikomosios apkrovos trukmės ir stiprumo, o neigiamas proteoglikanų uždegimas yra uždelstas. Į proteoglycans metu audinių deformacijos daugiau sandariai suspaudžiami vienas prieš kitą, tokiu būdu veiksmingai didinant neigiamą krūvį tankį ir tarpmolekulines šlykštus neigiamą krūvį jėgas savo ruožtu padidėtų pasipriešinimą kitiems deformacijos audinio. Galiausiai deformacija pasiekia pusiausvyrą, kur išorinės jėgos išlyginamos atsparumas vidaus apkrovos jėgos - patinimą slėgio (sąveika su jonų proteoglikanų) ir mechaninės stresą (sąveika proteoglycans ir kolagenai). Kai kraunama pašalinama, kremzlinis audinys įgyja pradinę formą, įkvėpus vandenį kartu su maistinėmis medžiagomis. Pradinė (iš anksto įkelta) audinio forma yra pasiekiama, kai proteoglikanų patinimas yra subalansuotas dėl kolageno tinklo atsparumo jų išplitimui.

Biomechaninių savybių sąnario kremzlės yra remiantis struktūrinio vientisumo audinio - kolageno-proteoglikanų sudėtį kaip kietosios fazės ir vandeniu ir jonų jame ištirpusios kaip skystos fazės. Iš apkrovos sąnario kremzlės hidrostatinis slėgis yra apie 1-2 atm. Šis hidrostatinis slėgis in vivo gali padidėti iki 100-200 atm. Per kelias milisekeces stovint ir iki 40-50 atm. Vaikščiojant. Tyrimai in vitro parodė, kad kai hidrostatinis slėgis 50-150 atm (fiziologinių) už trumpą laiką sukelia vidutinio augimo kremzlės anabolizmą, 2 valandas - veda į praradimą skysto kremzlės, bet ne todėl jokių kitų pakeitimų. Kyla klausimas, kaip greitai chondrocytai reaguoja į tokią apkrovą in vivo.

Indukcinis hidratacijos sumažėjimas, po to padidinus proteoglikanų koncentraciją, pritraukia teigiamai įkrautus jonus, tokius kaip H ⁺ ir Na ⁺. Tai lemia viso ECM jonų sudėties ir pH bei chondrocitų pokyčius. Ilgesnė apkrova sukelia pH sumažėjimą ir tuo pačiu sumažina proteoglikanų sintezę chondrocitais. Galbūt išorinės joninės aplinkos įtaka sintetiniams procesams taip pat iš dalies susijusi su jo poveikiu ECM sudėčiai. Neseniai sintezuojamos agregacijos molekulės silpnai rūgštinėje terpėje vėliau, nei įprastomis sąlygomis, sunoksta į agreguotas formas. Tikėtina, kad pH sumažėjimas aplink chondrocitus (pavyzdžiui, per apkrovą) leidžia daugiau naujai sintetinamoms agregacinėms molekulėms pasiekti tarpteritorinę matricą.

Kai apkrova eliminuojama, vanduo grįžta iš sinovijos ertmės, kartu su juo maistines medžiagas ląsteles. Kremzlės paveikti osteoartrito, proteoglikanų koncentracija yra nuleistas, todėl, pakrovimo vandens juda ne tik vertikaliai sinovinio ertmę, bet taip pat ir kitomis kryptimis, taip sumažinant energijos chondrocitų.

Imobilizacija ar maža apkrova veda į gerokai sumažėja sintetinio procesus kremzlės proteoglikanų turinį ir, o dinaminio apkrovos padidėjimas veda prie kuklios padidėjimas proteoglikanų sintezę ir turinio .. Intensyvių treniruočių (20km per dieną 15 savaičių) šunims sukėlė į proteoglikanų kiekis kaitą visų pirma, staigus jų koncentracijos sumažėjimas paviršiaus zonoje. Ten buvo keletas grįžtamas minkštinimo iš kremzlių ir subchondral kaulų rekonstruoti. Tačiau didelė statinė apkrova sukėlė kremzlės pažeidimą ir vėlesnę degeneraciją. Be to, iš aggrecan ECM nuostoliai sukelia nenormalus pakeitimus būdingus osteoartrito. Agreganko praradimas lemia vandens pritraukimą ir likusio mažo proteoglikano kiekio patinimą. Tai praskiedimo sumažina aggrecan vietinį fiksuotą krūvio tankio ir galų gale veda į į osmoliariškumas kaita.