Padidėjęs jautrumas vaistams: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Padidėjęs jautrumas vaistams yra imuninio tarpininkavimo sukelta reakcija. Simptomai gali būti nuo lengvų iki sunkių ir pasireikšti odos bėrimu, anafilaksija ir serumine liga. Diagnozė yra klinikinė; odos tyrimai yra informatyvūs. Gydymas apima vaisto vartojimo nutraukimą, antihistamininių vaistų skyrimą (jei nurodyta) ir kartais desensibilizaciją.

Padidėjęs jautrumas vaistams turi būti atskirtas nuo toksinio ir šalutinio poveikio, kuris gali pasireikšti vartojant atskirus vaistus arba jų derinius.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Kai kurie baltymai ir dauguma polipeptidinių vaistų (pvz., insulinas, terapiniai antikūnai) gali tiesiogiai stimuliuoti antikūnų gamybą. Tačiau dauguma vaistų veikia kaip haptenai, kurie kovalentiškai jungiasi prie serumo arba ląstelių baltymų, įskaitant tuos, kurie sudaro pagrindinio audinių suderinamumo komplekso (MHC) molekules. Šis jungimasis daro šiuos baltymus imunogeniškus, stimuliuodamas priešvaistinių antikūnų gamybą, T ląstelių atsaką prieš vaistą arba abu. Haptenai taip pat gali tiesiogiai jungtis prie MHC II klasės molekulių, tiesiogiai aktyvuodami T ląsteles. Prohaptenai tampa haptenais per metabolines reakcijas; pavyzdžiui, pats penicilinas nėra antigenas, tačiau jo pagrindinis skaidymosi produktas, benzilpeniciloinė rūgštis, gali jungtis su audinių baltymais ir sudaryti benzilpeniciloilą (BPO) – pagrindinį antigeninį determinantą. Kai kurie vaistai tiesiogiai jungiasi prie T ląstelių receptorių (TCR) ir juos stimuliuoja; klinikinė nehaptenų prisijungimo prie TCR reikšmė dar nėra nustatyta.

Nėra aišku, kaip vyksta pirminė sensibilizacija ir kaip iš pradžių dalyvauja įgimti imuniniai mechanizmai, tačiau vaistui sukėlus imuninį atsaką, pastebima kryžminė reakcija į vaistus tos pačios klasės vaistų viduje ir tarp jų. Pavyzdžiui, pacientai, jautrūs penicilinui, labai tikėtina, kad reaguos į pusiau sintetinius penicilinus (pvz., amoksiciliną, karbeniciliną, tikarciliną), o apie 10 % tokių pacientų reaguos į cefalosporinus, kurie turi panašią beta laktaminę struktūrą. Tačiau tam tikras akivaizdus kryžminis reaktyvumas (pvz., tarp sulfonamidų grupės antibiotikų ir neantibiotikų) labiau tikėtinas dėl polinkio į alergines reakcijas nei dėl specifinio imuninio kryžminio reaktyvumo. Taigi, ne kiekviena akivaizdi reakcija yra alerginė; pavyzdžiui, amoksicilinas sukelia bėrimą, tačiau bėrimas nėra imuninis ir neužkerta kelio vaisto vartojimui ateityje.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomai padidėjęs jautrumas vaistams.

Simptomai ir požymiai labai skiriasi priklausomai nuo paciento ir vaisto, ir tie patys vaistai skirtingiems pacientams gali sukelti skirtingas reakcijas. Sunkiausia apraiška yra anafilaksija; dažiau pasireiškia egzantema, dilgėlinė ir karščiavimas. Nuolatinės reakcijos į vaistą yra retos.

Yra ir kitų išskirtinių klinikinių sindromų. Seruminė liga paprastai prasideda praėjus 7–10 dienų po vaisto vartojimo ir jai būdingas karščiavimas, artralgija ir bėrimas. Vystymosi mechanizmas apima vaisto ir antikūnų kompleksų susidarymą ir komplemento aktyvaciją. Kai kuriems pacientams pasireiškia sunkus artritas, edema ar virškinimo trakto simptomai. Simptomai praeina savaime ir trunka nuo 1 iki 2 savaičių. Dažniausi sukėlėjai yra beta laktaminiai antibiotikai ir sulfonamidai, geležies dekstranas ir karbamazepinas.

Hemolizinė anemija atsiranda, kai susidaro antikūnų, vaistų ir eritrocitų kompleksas arba kai vaistas (pvz., metildopa) pakeičia raudonųjų kraujo kūnelių membraną, atidengdamas antigenus, kurie sukelia autoantikūnų gamybą. Kai kurie vaistai sukelia plaučių pažeidimus. Tubulointersticinis nefritas yra dažna inkstų alerginė reakcija; dažnos priežastys yra meticilinas, antimikrobiniai vaistai ir cimetidinas. Hidralazinas ir prokainamidas gali sukelti SRV panašų sindromą. Šis sindromas yra gana gerybinis, nepažeidžia inkstų ir centrinės nervų sistemos; antinuklearinių antikūnų testas yra teigiamas. Penicilaminas gali sukelti SRV ir kitas autoimunines ligas (pvz., miasteniją).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika padidėjęs jautrumas vaistams.

Diagnozė nustatoma, kai reakcija į vaistą išsivysto per trumpą laiką: nuo kelių minučių iki valandų po vaisto vartojimo. Tačiau daugelis pacientų praneša apie vėlyvą neaiškios kilmės reakciją. Kai kuriais atvejais, kai neįmanoma rasti lygiaverčio pakaitalo (pavyzdžiui, penicilino gydant sifilį), būtina atlikti odos testus.

Odos tyrimai. Odos tyrimai, atliekami esant tiesioginio tipo (IgE sukeltam) padidėjusiam jautrumui, padeda diagnozuoti reakcijas į beta laktaminius antibiotikus, svetimkūnius (ksenogeninius) serumus, kai kurias vakcinas ir polipeptidinius hormonus. Tačiau tik 10–20 % pacientų, kurie reaguoja į peniciliną, odos tyrimai paprastai būna teigiami. Daugeliui vaistų (įskaitant cefalosporinus) šie tyrimai yra nepatikimi ir, kadangi jie diagnozuoja tik IgE sukeltą alergiją, jie nenumato morbiliforminio bėrimo, hemolizinės anemijos ar nefrito išsivystymo.

Penicilino odos testas būtinas pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi greita padidėjusio jautrumo reakcija ir kurie bus gydomi penicilinu. Kontroliniams mėginiams naudojami BPO-polilizino konjugatas ir penicilinas G, o histaminas ir fiziologinis tirpalas – fiziologinis tirpalas. Pirmiausia atliekamas dūrio testas. Jei pacientui anksčiau buvo pasireiškusios sunkios smurtinės reakcijos, prieš pradinį testą reagentus reikia praskiesti 100 kartų. Jei dūrio testas neigiamas, galima atlikti intraderminį testą. Jei odos testas teigiamas, paciento gydymas penicilinu gali sukelti anafilaksinę reakciją. Jei testas neigiamas, rimta reakcija mažai tikėtina, bet neatmetama. Nors penicilino odos testas nesukelia de novo padidėjusio jautrumo, pacientai testuojami prieš pat pradedant gydymą penicilinu.

Atliekant odos testą ksenogeniniam serumui nustatyti, pacientams, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota atopija ir kurie anksčiau nebuvo gavę arklio serumo preparatų, pirmiausia atliekamas dūrio testo tyrimas, naudojant 1:10 skiedimą; jei testo rezultatas neigiamas, į odą suleidžiama 0,02 ml 1:1000 skiedimo. Jautriems pacientams per 15 minučių susidaro didesnė nei 0,5 cm skersmens pūslė. Visiems pacientams, kurie anksčiau galėjo būti gavę serumo preparatų, neatsižvelgiant į tai, ar jiems buvo reakcija, ar ne, ir kuriems įtariama alergija, pirmiausia atliekamas 1:1000 skiedimo tyrimas. Neigiami rezultatai atmeta anafilaksijos galimybę, tačiau neprognozuoja seruminės ligos atsiradimo ateityje.

Kiti tyrimai. Vaistų provokacijos testuose naudojami vaistai, galintys sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas, didėjančiomis dozėmis, kol pasireiškia reakcija. Šis testas, atrodo, yra saugus ir veiksmingas, kai atliekamas prižiūrint gydytojui. Hematologinių vaistų tyrimai apima tiesioginius ir netiesioginius antiglobulino testus. Vaistų, sukeliančių kitų tipų padidėjusį jautrumą (pvz., RAST, histamino išsiskyrimą, putliųjų ląstelių ar bazofilų degranuliaciją, limfocitų transformaciją), tyrimai yra nepatikimi arba eksperimentiniai.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diferencialinė diagnostika

Padidėjęs jautrumas vaistams turi būti atskirtas nuo toksinio ir šalutinio poveikio, kuris gali pasireikšti vartojant atskirus vaistus arba jų derinius.

Gydymas padidėjęs jautrumas vaistams.

Gydymas susideda iš vaisto, sukėlusio reakciją, vartojimo nutraukimo; dauguma simptomų ir nusiskundimų išnyksta per kelias dienas po vaisto vartojimo nutraukimo. Palaikomoji ūminių reakcijų terapija apima antihistamininius vaistus nuo niežulio, NVNU nuo artralgija, gliukokortikoidus nuo sunkesnių reakcijų (pvz., eksfoliacinio dermatito, bronchų spazmo) ir adrenaliną nuo anafilaksijos. Tokioms būklėms kaip vaistų sukeltas karščiavimas, neniežtintys odos bėrimai ir lengvos kitų organų sistemų reakcijos gydymo nereikia (specifinių klinikinių reakcijų gydymą žr. kituose šio leidinio skyriuose).

Desensibilizacija. Greita desensibilizacija gali prireikti tiksliai nustatyto jautrumo atvejais ir kai gydymas šiuo vaistu yra būtinas nesant alternatyvų. Jei įmanoma, desensibilizaciją geriausia atlikti bendradarbiaujant su alergologu. Procedūra neatliekama pacientams, sergantiems Stivenso-Džonsono sindromu. Prieš desensibilizaciją visada turi būti paruošta O2 _, adrenalinas ir kita gaivinimo įranga anafilaksijos atveju.

Desensibilizacija pagrįsta laipsnišku alergeno dozės didinimu kas 30 minučių, pradedant nuo minimalios dozės, sukeliančios subklinikinę anafilaksiją, ir palaipsniui didinant poveikį iki terapinės dozės. Šios procedūros poveikis pagrįstas nuolatiniu vaisto buvimu kraujo serume, todėl jo vartojimo nutraukti negalima; po desensibilizacijos skiriama visa terapinė dozė. Padidėjusio jautrumo reakcija paprastai stebima praėjus 24–48 valandoms po vaisto vartojimo nutraukimo. Desensibilizacijos metu dažnai stebimos minimalios reakcijos (pvz., niežulys, bėrimas).

Peniciliną galima švirkšti per burną arba į veną; nerekomenduojama švirkšti po oda arba į raumenis. Jei intraderminis mėginys teigiamas, pirmą kartą labai lėtai į veną įšvirkščiama 100 vienetų (arba mcg)/ml dozė 50 ml balionu (iš viso 5000 vienetų). Jei simptomų neatsiranda, vartojimo greitis palaipsniui didinamas, kol balionas visiškai ištuštėja per 20–30 minučių. Tada procedūra kartojama su 1000 arba 10 000 vienetų/ml koncentracija, o vėliau – visa terapinė dozė. Jei procedūros metu atsiranda alerginių simptomų, vartojimo greitį reikia sumažinti ir pacientui skirti tinkamą gydymą vaistais. Jei penicilino dūrio mėginys teigiamas arba pacientui pasireiškė sunkios alerginės reakcijos, pradinė dozė turi būti mažesnė.

Desensibilizacijai per os dozė pradedama nuo 100 vienetų (mcg); dozė dvigubinama kas 15 minučių iki 400 000 vienetų (13 dozė). Vėliau vaistas skiriamas parenteraliai, o atsiradus alerginiams simptomams, jie gydomi atitinkamais antianafilaksiniais vaistais.

Trimetoprimo-sulfametoksazolo ir vankomicino atveju naudojama ta pati technika kaip ir penicilino atveju.

Ksenogeniniam serumui. Jei odos mėginio su ksenogeniniu serumu rezultatas teigiamas, anafilaksijos rizika yra labai didelė. Jei gydymas serumu yra būtinas, prieš jį turi būti atlikta desensibilizacija. Odos mėginiai naudojami tinkamai pradinei desensibilizacijos dozei nustatyti, ir parenkama mažiausia dozė, gauta iš praskiedimo serijos (koncentracija, kuriai esant nėra arba labai mažai reakcijos). 0,1 ml šio tirpalo suleidžiama po oda arba lėtai į veną; intraveninis vartojimo būdas, nors ir netradicinis, reikalauja medicininės priežiūros, kol pasiekiama terapinė koncentracija ir vartojimo greitis. Jei per 15 minučių nepasireiškia reakcija, po 15 minučių dozė padvigubinama, kad būtų pasiektas 1 ml neskiesto serumo. Ši dozė kartojama į raumenis, o jei per kitas 15 minučių nepasireiškia reakcija, skiriama visa dozė. Jei pasireiškia reakcija, gydymas vis tiek gali būti įmanomas; dozė sumažinama, skiriami antihistamininiai vaistai, kaip ir ūminės dilgėlinės atveju, o tada dozė labai nežymiai padidinama.

Prognozė

Laikui bėgant, padidėjęs jautrumas mažėja. IgE aptinkamas 90 % pacientų per metus nuo alerginės reakcijos, o po 10 metų – tik 20–30 %. Pacientams, kuriems anksčiau buvo anafilaksija, antikūnai prieš vaistą išlieka ilgiau. Pacientams, alergiškiems vaistams, reikėtų priminti, kad jie vengtų vartoti vaistą ir nešiotų identifikavimo arba „budrumo“ apyrankę; medicininiai įrašai visada turėtų būti atitinkamai pažymėti.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]