Pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas - įgimtas imuniteto sistemos sutrikimas, susijęs su vieno ar kelių imuniteto sistemos komponentų genetiniais defektais, būtent ląstelinis ir humoralinis imunitetas, fagocitozė, komplemento sistema. Pirminis imunodeficito būklė (IDS) yra tik nuolatinės pažeistos grandinės efekto funkcijos sutrikimo sutrikimų atvejais, pasižyminčioms stabilumu ir atkuriamomis laboratorinėmis charakteristikomis.

Kas yra pirminis imunodeficitas?

Iš klinikinio vaizdo pirminių imunodeficito būsenas, kurioms charakteringas pasikartojančius ir lėtinės infekcinės ligos, kai padažnėjusius alergijos, autoimuninių ligų formų, ir vystymosi kai kurių piktybinių navikų. Kartais pirminis imunodeficitas ilgą laiką gali būti asimptominis.

Epidemiologija

Genetinius defektus imuninės sistemos yra retos, apie 1 iš 10 000 gimusiųjų Dažniausiai sąmatas. Tačiau įvairių formų PIDS paplitimas nėra tas pats. Atstovybė įvairių formų PIDs dažnumas gali susipažinti su daugybe registrų pirminių imunodeficitais, todėl skirtingose šalyse ir net regionuose. Dažniausias pirminis humoralinis imunodeficitas, kuri yra susijusi su diagnozės lengvai ir geresnio šių ligonių gyvenimo. Priešingai, iš sunkus kombinuotas imunodeficitas grupės, dauguma pacientų miršta per pirmuosius mėnesius gyvenimo, dažnai be vivo diagnozę. Pirminis imunodeficitas su kitais pagrindiniais defektais dažnai turi ryškių vneimmunnye klinikinių ir laboratorinių žymenų, kurie palengvina diagnostiką, kartu imunodeficito su ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromas, lėtinis odos ir gleivinės kandidamikozė.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Priežastys pirminis imunodeficitas

Šiuo metu buvo iššifruoti daugiau nei 140 tikslių molekulinės-genetinių defektų, dėl kurių atsiranda nuolatinių imuninių funkcijų sutrikimų. Buvo nustatyti žemėlapiai, kuriuose buvo pažeisti defektai, susirgta susijusių nenormalių produktų ir paveiktų įvairių pirminio imunodeficito formų ląstelių.

Dėl riboto pirminio imunodeficito molekulinės genetinės diagnostikos prieinamumo kasdienėje klinikinėje praktikoje dominuoja fenotipinis požiūris, grindžiamas įvairių IDS formų išoriniais imunologiniais ir klinikiniais rodikliais.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Simptomai pirminis imunodeficitas

Nepaisant ryškios klinikinių ir imunologinių pasireiškimų nevienalytiškumo, galima išskirti bendras visų pirminio imunodeficito formų charakteristikas.

Pirminis imunodeficitas turi pagrindinį požymį - nepakankamas jautrumas infekcijoms, o kiti imuninės sistemos trūkumai; Padidėjęs alergijos ir autoimuninių pasireiškimų dažnis, taip pat neoplazijos noras, yra palyginti mažas ir labai nevienodas.

Alerginės pakitimai yra reikalingi Wiskott-Aldrich-sindromą ir hiper-IgE sindromo ir mokymosi su selektyviniu nepakankamumu (atopinio dermatito, astmos) - pasitaiko 40%, su įprastu srauto modelis. Vidutiniškai 17% pacientų patiria alergines reakcijas. Labai reikšmingas alerginių reakcijų stebėjimo suprasti, kad alerginės pakitimai daugelis sunkiausiomis formomis pirminės imuninės sistemos deficitas (ID) nėra kartu su gebėjimu gaminti IgE ir plėtoti uždelstos tipo padidėjusio jautrumo reakcijos pseudoallergy (parallergicheskie) reakcija (toksikodermiya, egzantema narkotikų ir maisto netoleravimo nuostolius ) yra įmanomos bet kokios formos IN, įskaitant giliausias.

Autoimuninė sunaikinimą buvo aptikta 6% pacientų, kuri yra daug dažniau nei normalaus vaikų populiacijoje, tačiau jų dažnis yra labai netolygus. Reumatoidinis artritas, sklerodermopodobny sindromas, hemolitinės anemijos, autoimuninės endokrinopatijos pasireikšti dažniau tam tikrais pirminių imunodeficitu, pavyzdžiui, lėtinės odos ir gleivinės kandidoze, bendro kintamojo imunodeficitu, selektyvaus IgA trūkumu. Psevdoautoimmunnye pažeidimas (reaktyvusis artritas, infekcinis citopenijos, virusinis hepatitas) gali atsirasti bet kurį iš pirminio imunodeficito forma.

Tas pats pasakytina apie piktybines ligas, kurios dažniau pasireiškia tik kai kuriomis pirminio imunodeficito formomis. Ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromas ir bendras kintamasis imuninės sistemos deficitas yra beveik visi piktybinės neoplazijos atvejai.

Infekcijos, susijusios su pirminiu imunodeficitu, turi keletą skiriamųjų požymių. Joms būdinga:

• lėtinis ar pasikartojantis kursas, polinkis į pažangą;
• daugiagimiai (įvairūs organų ir audinių pažeidimai);
• polietheologinis (jautrumas daugeliui patogenų tuo pačiu metu);
• organizmo gryninimo iš patogenų neišsamumas arba neišsamios gydymo poveikis (sveiko ligos sveiko cikliškumo trūkumas).

Formos

Phenotypinis pirminio imunodeficito klasifikavimas:

• antikūnų nepakankamumo sindromai (humoralinis pirminis imunodeficitas):
• daugiausia ląstelių (limfoidiniai) imuniteto defektai;
• sunkių kombinuotų imunodeficito (SCID) sindromai,
• fagocitozės defektai;
• deficito papildas;
• pirminis imunodeficitas (PIDC), susijęs su kitais svarbiais defektais (kiti aiškiai apibrėžiami PIDC).

[14],

Diagnostika pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas turi būdingą klinikinių ir anamnezinių požymių rinkinį, kuris leidžia manyti, kad tam tikra forma yra pirminis imuninės sistemos deficitas.

Pirmasis T-ląstelių pirminis imunodeficitas

• Ankstyvas pradžia, atsiliekantis fiziniam vystymuisi.
• Burnos kandidozė.
• Odos bėrimai, atsilaisvinusieji plaukai.
• Ilgalaikis viduriavimas.
• Oportunistinių infekcijų: Pneurnocystis carinii, CMV infekcija, kurią sukelia Epstein-Barr viruso (limfoproliferacinis sindromu), po skiepijimo sisteminė BCG infekcija, išreikštas kandidozė.
• Transplantacijos prieš šeimininką reakcijos (GVHD).
• Kaulų anomalijos: trūksta adenozino deaminazės, nykščio dėl trumpų galūnių.
• Hepatosplenomegalija (tepalo sindromas)
• Piktybiniai navikai

Pirmenybinis B-ląstelių pirminis imunodeficitas

• Ligos atsiradimas po motininių antikūnų apykaitos išnykimo.
• Kartotinės kvėpavimo takų infekcijos: sukeliamos gramteigiamos ar gramneigiamos bakterijos, mikoplazma; vidurinės ausies uždegimas, mastoiditas, lėtinis sinusitas, bronchopneumonija ir dygliuotos pneumonijos, bronchektazija, plaučių infiltratai, granulomos (bendro kintamo imuninio deficito); pneumonija, kurią sukėlė Pneumocystis carinii (X-linked hyper-IgM sindromas).
• Sutrikimai virškinimo sistemos: įsiurbimo žarnyne sutrikimo sindromai, ligų, kurias sukelia Giardia Cryptosporidia (X chromosoma susijusi hiper-IgM sindromas), Campylobacter; cholangitas (X chromosoma susijusi hiper-IgM sindromas blužnis (CVID, su X chromosoma susijusi hiper-IgM sindromas); mazginė limfoidinio audinio hiperplazija, ileito, kolitas (CVID).
• Kaulų ir raumenų sistemos pažeidimai: artritas (bakterijų, mikoplazminei, Neužkrečiamųjų) arba fascitis dermatomiozitas, kurias sukelia enterovirusas (X-susijusi agamaglobulinemija).
• CNS pažeidimai: enteroviruso sukeltas moningoencefalitas.
• Kiti požymiai: limfadenopatija, paveikianti pilvo, krūtinės limfmazgius (OVIN); neutropenija.

Fagocitozės defektai

• Ankstyvas ligos pradžia.
• Gramai teigiamų ir gramneigiamų bakterijų, katalaze teigiamų organizmų (lėtinės granulomatinės ligos) sukeliamos ligos.
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Odos pažeidimai (seborėjinis dermatitas, impetiga), pluošto be uždegimo uždegimas (leukocitų sukibimo defektas).
• Vėliau nugaros smegenų prolapsas (leukocitų sukibimo defektas).
• Limfmazgiai (žarnos limfadenitas) (hiper-IgE-sitzcr)
• Kvėpavimo sistemos ligos: pneumonija, abscesai, pneumatologija (hiper-IgE sindromas).
• Burnos ertmės pažeidimas (periodonto, opų, abscesų)
• Virškinimo trakto ligos: Krono liga, antrinės skrandžio dalies obstrukcija, kepenų abscesas.
• Kaulų pažeidimai: osteomielitas.
• Šlapimo takų ligos: šlapimo pūslės obstrukcija.

Komplekso defektai

• Ligos atsiradimas bet kuriame amžiuje.
• Padidėjęs jautrumas infekcijoms dėl C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokų, infekcinių netiesinių ligų) trūkumo; C5-C9 (netiesinės infekcinės ligos), faktorius D (kartotinės infekcinės ligos); faktorius B, faktorius I, tinkamumas (netiesioginės infekcinės ligos).
• Reumatoidiniai sutrikimai (dažniausiai ankstyvųjų komponentų trūkumas.
• Sisteminė raudonoji vilkligė, diskoidinę raudonąją vilkligę, dermatomiozitas, sklerodermija, vaskulitas, membraninis glomerulonefritas susijusių trūkumas: C1q, C1r / C1S, C4, C2; C6 ir C7 (retai) (sisteminė raudonoji vilkligė); C3, faktorius F (glomerulonefritas).
• C1 esterazės inhibitoriaus (angioedemos, sisteminės raudonosios vilkligės) trūkumas.

Laboratoriniai tyrimai

Dėl pirminio imunodeficito laboratorinės diagnostikos reikia, kad kartu būtų naudojami plačiai naudojami imuniteto vertinimo metodai, taip pat sudėtingi ir brangūs tyrimai, paprastai prieinami tik specializuotiems medicinos tyrimų centrams.

Praėjusio amžiaus 80-ųjų pradžioje L.V. Kovalčukas ir A. N. Čeredevas išskyrė imuninės sistemos vertinimo tyrimus ir pasiūlė juos vadinti 1 lygio tyrimais. Tai apima:

• klinikinis kraujo tyrimas:
• imunoglobulinų koncentracijos serume M, G, A tyrimas; ŽIV infekcijos testas (vėliau pridėtas dėl ŽIV pandemijos atsiradimo).

Pervertinti vaidmenį nustatymas koncentracijos serume IgM, IgG, IgA (iš viso) į būklės, diagnozės, pavyzdžiui, pirminis imuniteto. Kartu šie tyrimai iki 70%, kai jie buvo pirmaujanti diagnozės. Tuo pačiu metu, gana mažas informacijos turinį nustatant poklasių IgG. Pilnas praradimas atskirų poklasių beveik nepasitaiko, tačiau santykinis mažėjimas jų dalis rado esant klinikinėms būklėms, įskaitant tolimas nuo imuninės narių simptomas įvairovė. Giliau įvertis B-ląstelių imunitetą, gali tekti nustatyti antikūnų atsako į vakciną (difterijos-stabligės arba pneumokokinė vakcina), nustatančio IgG in vitro sintezę kultūrose periferinių limfocitų, po stimuliacijos pagal mitogenus ir anti-CD40 ir limfokinų, buvimo mokytis proliferacinį atsaką in vitro B ląstelių į anti-CD40 ir IL-4.

Dabar praplečiama imuniteto vertinimo programa apima citofluorometrinį periferinio kraujo limfocitų CD antigenų nustatymą pacientams, kuriems yra pirminis imunodeficitas:

• T ląstelės (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-žudikai (CD8)
• NK ląstelės (CD16 / CD56)
• B limfocitai (CD19.20);
• T ląstelių atmintis (CD45RO).

[15], [16], [17]

Gydymas pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas dažniausiai nustatomas vaikams, paprastai jau ankstyvoje vaikystėje. Kai pirminis imunodeficitas (pvz, selektyvus IgA nedostatichnost) didelė dalis pacientų formos yra gerai atlyginama, todėl jie pirmiausia galima aptikti suaugusiems kaip foną klinikinių apraiškų, o atsitiktinės išvadų forma. Deja, Pirminio imunodeficito labai pavojinga prastai į gydymą ir todėl reikšmingas, o kai nosologies vyraujanti dalis šių pacientų neišgyvena iki pilnametystės ir lieka žinomas visų pirma pediatrai (sunkus kombinuotas imunodeficitas, ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromas, hyper-IgE sindromas ir tt). Nepaisant to, padaryta pažanga gydymo ir kai kuriais atvejais kitų individualių veiksnių sukelti tai, kad vis daugiau pacientų, net su sunkiu pirminis imunodeficitas išgyventi iki pilnametystės.

Pirminis imunodeficitas gydomas atsižvelgiant į pacientų, sergančių infekcijos šaltiniais, izoliavimo (disociacijos) metodus. Būtinas disociacijos laipsnis skiriasi nuo abstrakcijos (gnotobiologinės) bloko į bendrosios būklės skyrių, priklausomai nuo pirminio imunodeficito formos. Kompensacijos imuninė defektas ir ne ūmus infekcinės apraiškos daugelyje formų Pirminio imunodeficito griežtų ribojančių priemonių yra privalomi metu: vaikai turi eiti į mokyklą ir dalyvauti tarpusavio žaidimai, įskaitant sportą. Tuo pačiu metu labai svarbu ugdyti nerūkančiuosius ir neleisti jiems pasyviai rūkyti, o daugiausia - naudoti narkotikus. Labai svarbu turėti odos ir gleivinės tualetą, plačiai taikyti fizinius infekcijos slopinimo metodus.

Pirminio imunodeficito pacientai su visais rimtą trūkumą visų antikūnų ir sunkus ląstelių imuninės sistemos deficitas, formų negali skiepyti gyvomis vakcinomis nuo poliomielito, tymų, epideminio parotito, raudonukės, vėjaraupių, tuberkuliozė dėl plėtros vakcinos infekcijų rizika. Paralyžinis poliomielitas lėtinis encefalitas, uždelsto atpalaidavimo polioviruso aprašyta daug kartų atsitiktinai paskyrimo gyvų vakcinų tokiems pacientams. Tokių pacientų namų aplinkoje taip pat būtina naudoti tik inaktyvuotą poliomielito vakciną. Stebėjimai ŽIV infekuotų vaikų parodė, kad kai CD4 ląstelių lygis 200 mkl pirmiau yra saugūs gyvų vakcinų. Tačiau vaikai su pirminiu imunodeficitu nėra pajėgi antikūnų atsako, todėl bando skiepyti jiems neveiksmingas. Gyvų vakcinų saugiai deficitas selektyvaus IgA, odos ir gleivinės kandidamikozė pacientams, sergantiems pirmine imunodeficito nepaliestas ląstelių imunitetą kitų antigenų, naudoti, jei defektai fagocitozei (išskyrus BCG vakcina) ir papildyti. Pacientai su pakankamai antikūnų atsaką (pvz, IgG poklasio trūkumą, ataksija-teleangiektazijos) gali būti skiriamas inaktyvuota vakcina.

Bendrieji principai antimikrobinių terapijos, pacientams, kurių pirminis imunodeficitas yra: Ankstyvas administravimas plataus spektro antibiotikais ar sulfonamidams kartu su infekcijos grėsmę; pradžioje šio narkotiko jos neefektyvumo kaita, tačiau ilgalaikė (iki 3-4 savaites ar ilgiau), naudojami teigiamą poveikį konkretaus narkotiko; platų parenteralinį, intraveninį ir į raumenis vartojamų vaistų vartojimą; ir tuo pat metu priešgrybelinis, pagal indikacijas, antimikobakteriniai, antivirusinių ir antiprotozojinių vidutinės trukmė antimikrobinis gydymas pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu į priklausomai nuo klinikinių pasireiškimų ir toleravimas ilgalaikio gydymo gali būti, visą gyvenimą; periodiškai ar prieš pasikartojančią ar epizodinį pobūdį. Antivirusinis gydymas sėkmingai naudojamas daugelyje imunodeficitų. Į gripo naudojamas amantadino, rimantadino ir neuraminidazės inhibitorių, zanamivirui ir oseltamiviro. Kai epizodai rimtų ligų Herpes simplex, vėjaraupių zoster nustatyti acyclovir, o paragripo ir kvėpavimo sincitinis virusas infekcija - ribavirinas. Aktuali administravimas cidofovirui gali būti naudojamas rimto epizodas infekcija molluscum contagiosum gydymą. Prevencinis antibiotikų skyrimas rekomenduojamas prieš dantų ir chirurgines intervencijas. Ilgalaikiai profilaktikos antibiotikai naudojami imunodeficito sindromų sparti infekcinių komplikacijų komplemento trūkumų, į splenectomized pacientams, sergantiems Wiskott-Aldrich sindromas, sunkus fagocitines defektų, taip pat pacientams, sergantiems antikūnų trūkumas plėtoti infekcija, nors imunoglobulinas pakaitinė terapija. Dažniausiai skiriamas amoksicilinas arba Dikloksacilinas 0,5 ir 1,0 g per dieną: kita pakankamai veiksminga schemą remiantis registratūroje azitromicino paros dozė 5 mg / kg, bet ne daugiau nei 250 mg, gali būti nurodyti vienu žingsniu, pirmąsias tris dienas iš eilės kas 2 Ned. Rekomenduojama profilaktika Pneumocystis pneumonija (patogeno Pneumocystis carinii arba jiraveci) Kai ilgalaikis pirminis arba antrinis T ląstelių imunodeficitai, jei CD4 limfocitų lygis nukrenta žemiau 200 ląstelių / ml vaikams iki 5 metų amžiaus, ne mažiau kaip 500 ląstelių / ml nuo 2 iki 5 metų mažiau nei 750 ląstelių / μl nuo 1 metų iki 2 metų ir mažiau nei 1500 ląstelių / mm vaikams iki 1 metų. Profilaktika atliekama trimetoprimsulfometaksozolom apie 160 mg / m2 kūno ploto trimetoprimo ar 750 mg / m2 ir sulfometaksozolu dieną normą. Paros dozė padalinta į 2 dozes ir pirmąsias tris kiekvienos savaitės dienas.

Imuninio deficito (imunokorekcijos) korekciją galima pasiekti tik naudojant specialius gydymo metodus. Imukorakcijos metodai gali būti suskirstyti į 3 grupes:

1. Immunorekonstruktsiya - tai yra imuniteto atstatymas, kaip taisyklė, gyvų polipotencinių hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija
2. Pakaitinis terapija - trūkstamų imuniteto veiksnių pakeitimas.
3. Imunomoduliuojamosiomis terapija - poveikis sutrikimų imuninės būklės organizmo per reguliavimo mechanizmų priemonėmis imunitetą vaistus, kurie gali skatinti arba slopinti imuninę sistemą ir visą arba pavienius jos ryšius.

Immunoreakcijos metodai daugiausia paremti kaulų čiulpų transplantacija arba kamieninėmis ląstelėmis, gautomis iš virkštelės kraujo.

Kaulų čiulpų transplantacijos tikslas pacientams, kuriems yra pirminis imunodeficitas, yra suteikti recipientui įprastą hematopoetinę ląstelę, kuri gali ištaisyti imuninės sistemos genetinius defektus.

Nuo pirmųjų kaulų čiulpų persodinimo pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu pasaulyje, 1968 metais buvo daugiau nei 800 tokių persodinimas tik SCID pacientai išgyveno maždaug 80% gavėjų ŽLA-identiško kaulų čiulpų nefraktsinirovannogo ir 55% gavėjų haploidentical kaulų čiulpų nusodrintojo T ląsteles. Be SCID kaulų čiulpų transplantacijos gavo 45 pacientai su sindromas Omeina išgyveno 75% pacientų, vartojusių HLA-identiški kaulų čiulpų donorų finansų įstaigos Mokėjimo ir 41% pacientų, vartojusių ŽLA-identišką kaulų čiulpuose. Jie išliko kaip 40 iš 56 pacientų gavo BMT X chromosoma susijusi hiper-IgM-sindromą (Trūkumas CD40 ligando).

Dažniausias pakaitinio gydymo variantas pacientams, kuriems yra pirminis imunodeficitas, yra alogeninių imunoglobulinų vartojimas. Iš pradžių imunoglobulinai buvo sukurti į raumenis, o pastaraisiais metais imunoglobulinų vartojimas į veną tapo dominuojantis. Šie preparatai, kurių sudėtyje nėra balasto baltymų, aukštos koncentracijos, leidžianti lengvai ir greitai pasiekti reikiamą lygį IgG į paciento gana neskausmingas, saugus hemoraginis sindromas, turėti normalų pusę gyvenimo IgG, retai gali sukelti šalutinį poveikį. Svarbus trūkumas yra didelė kaina ir sudėtinga šių preparatų paruošimo technologija. Užsienyje buvo plačiai naudojami 10-16% imunoglobulino, iš pradžių sukurto į raumenis, injekcinių lėtinių poodinių infuzijų metodai; panašiuose preparatuose neturėtų būti merzoolato. Žemiau yra nurodytas pirminis imunodeficitas, kuriame nurodomas gydymas imunoglobulinu.

Pirminis imunodeficitas, kuriame nurodomas gydymas imunoglobulinais

• Antikūnų trūkumo sindromai
• X-susijusi ir autosominė recesinė atamaglobulinemija.
• OVIN, kuris apima ICOS, Baff receptorių, CD19, TACI trūkumą.
• Hyper IgM sindromas (X-susietos ir autosominės recesinės formos).
• Laikinas vaikų hipogamaglobulinemija.
• IgG pakategorių trūkumas su IgA trūkumu ar be jo.
• Antikūnų trūkumas normaliame imunoglobulinų lygyje
• Kombinuotas pirminis imunodeficitas