Pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas – įgimti imuninės sistemos sutrikimai, susiję su vieno ar kelių imuninės sistemos komponentų, būtent ląstelinio ir humoralinio imuniteto, fagocitozės ir komplemento sistemos, genetiniais defektais. Pirminės imunodeficito būsenos (ISB) apima tik atvejus, kai pažeistos jungties galutinė efektorinė funkcija yra nuolat sutrikusi, pasižyminti stabilumu ir atkuriamomis laboratorinėmis savybėmis.

Kas yra pirminis imunodeficitas?

Pirminio imunodeficito klinikiniam vaizdui būdingos pasikartojančios ir lėtinės infekcinės ligos, kai kurioms formoms būdingas padidėjęs alergijų, autoimuninių ligų ir kai kurių piktybinių navikų išsivystymo dažnis. Kartais pirminis imunodeficitas ilgą laiką gali būti besimptomis.

Epidemiologija

Imuninės sistemos genetiniai defektai yra reti, remiantis dažniausiai pasitaikančiais skaičiavimais, kurie sudaro maždaug 1 iš 10 000 gimusiųjų. Tuo pačiu metu įvairių PIDS formų paplitimas nėra vienodas. Susipažinti su įvairių PIDS formų dažniu galima peržiūrėjus daugybę pirminių imunodeficitų registrų, tvarkomų skirtingose šalyse ir net regionuose. Dažniausiai pasitaiko humoralinis pirminis imunodeficitas, kuris yra susijęs tiek su lengvesne diagnoze, tiek su geresniu tokių pacientų išgyvenamumu. Priešingai, esant sunkiam kombinuotam imunodeficitui, dauguma pacientų miršta pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, dažnai negavę viso gyvenimo diagnozės. Pirminis imunodeficitas su kitais dideliais defektais dažnai turi ryškius ekstraimuninius klinikinius ir laboratorinius žymenis, kurie palengvina diagnozę, kombinuotas imunodeficitas su ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromu, lėtine mukokutanine kandidoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Priežastys pirminis imunodeficitas

Šiuo metu iššifruota daugiau nei 140 tikslių molekulinių genetinių defektų, sukeliančių nuolatinius imuninės sistemos sutrikimus. Nustatyti defektinių genų žemėlapiai, nustatyti su jais susiję nenormalūs produktai ir pažeistos įvairių formų pirminio imunodeficito ląstelės.

Dėl riboto pirminio imunodeficito molekulinės genetinės diagnostikos prieinamumo kasdienėje klinikinėje praktikoje vyrauja fenotipinis požiūris, pagrįstas įvairių IDS formų išoriniais imunologiniais ir klinikiniais parametrais.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomai pirminis imunodeficitas

Nepaisant ryškaus klinikinių ir imunologinių apraiškų heterogeniškumo, galima nustatyti bendrus bruožus, būdingus visoms pirminio imunodeficito formoms.

Pirminis imunodeficitas pasižymi nepakankamu jautrumu infekcijoms, o kitos imunodeficito apraiškos; padidėjęs alergijų ir autoimuninių reiškinių dažnis, taip pat polinkis į neoplaziją yra santykinai nedidelės ir labai netolygios.

Alerginiai pažeidimai yra privalomi sergant Wiskott-Aldrich sindromu ir hiper-IgE sindromu, o dažnesni selektyvaus deficito (atopinio dermatito, bronchinės astmos) atvejais – jie pasireiškia 40 % pacientų, net ir normaliai einant. Vidutiniškai alerginės apraiškos pasireiškia 17 % pacientų. Norint suprasti alerginių reakcijų pobūdį, labai svarbu pastebėti, kad sergant daugumoje sunkiausių pirminio imunodeficito (IS) formų alerginių pažeidimų nebūna, prarandamas gebėjimas gaminti IgE ir išsivysto uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijos; pseudoalerginės (paralerginės) reakcijos (toksikoderma, egzantema sergant vaistų ir maisto netoleravimu) galimos sergant bet kokia IS forma, įskaitant ir giliausias.

Autoimuniniai pažeidimai nustatomi 6 % pacientų, tai yra daug dažniau nei įprastoje vaikų populiacijoje, tačiau jų dažnis labai netolygus. Reumatoidinis artritas, į sklerodermiją panašus sindromas, hemolizinė anemija, autoimuninės endokrinopatijos dažniau nustatomos esant kai kuriems pirminiams imunodeficitams, pvz., lėtinei mukokutaninei kandidozei, dažnam kintamam imunodeficitui, selektyviam IgA trūkumui. Pseudoautoimuniniai pažeidimai (reaktyvusis artritas, infekcinė citopenija, virusinis hepatitas) gali būti stebimi esant bet kokiai pirminio imunodeficito formai.

Tas pats pasakytina ir apie piktybinius susirgimus, kurie dažniau pasireiškia tik esant kai kurioms pirminio imunodeficito formoms. Beveik visi piktybinio naviko atvejai yra ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromas ir dažnas kintamasis imunodeficitas.

Pirminio imunodeficito sukeltos infekcijos turi keletą išskirtinių bruožų. Joms būdingi šie požymiai:

• lėtinė arba pasikartojanti eiga, polinkis progresuoti;
• politopiškumas (daugybiniai įvairių organų ir audinių pažeidimai);
• polietiologija (jautrumas daugeliui patogenų vienu metu);
• nepilnas organizmo išsivalymas nuo patogenų arba nepilnas gydymo poveikis (normalaus sveikatos-ligos-sveikatos ciklo nebuvimas).

Formos

Pirminio imunodeficito fenotipinė klasifikacija:

• antikūnų trūkumo sindromai (pirminis humoralinis imunodeficitas):
• daugiausia ląsteliniai (limfoidiniai) imuniniai defektai;
• sunkūs kombinuoti imunodeficito sindromai (SKID),
• fagocitozės sutrikimai;
• komplemento trūkumas;
• pirminis imunodeficito sutrikimas (PID), susijęs su kitais dideliais defektais (kita tiksliai apibrėžta PID).

[ 14 ]

Diagnostika pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas turi būdingą klinikinių ir anamnezinių požymių rinkinį, leidžiantį įtarti vieną ar kitą pirminio imunodeficito formą.

T ląstelių vyraujantis pirminis imunodeficitas

• Ankstyva pradžia, uždelstas fizinis vystymasis.
• Burnos kandidozė.
• Odos bėrimai, plaukų slinkimas.
• Užsitęsęs viduriavimas.
• Oportunistinės infekcijos: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr viruso infekcija (limfoproliferacinis sindromas), sisteminė BCG infekcija po vakcinacijos, sunki kandidozė.
• Transplantato prieš šeimininką liga (GVHD).
• Kaulų anomalijos: adenozino deaminazės trūkumas, nykštukinė forma dėl trumpų galūnių.
• Hepatosplenomegalija (Omeno sindromas)
• Piktybiniai navikai

Vyraujantis B ląstelių pirminis imunodeficitas

• Ligos pradžia po to, kai iš kraujotakos išnyksta motinos antikūnai.
• Pasikartojančios kvėpavimo takų infekcijos: sukeltos gramteigiamų arba gramneigiamų bakterijų, mikoplazmos; vidurinės ausies uždegimas, mastoiditas, lėtinis sinusitas, bronchopneumonija ir lobarinė pneumonija, bronchektazė, plaučių infiltratai, granulomos (dažnas kintamasis imunodeficitas); pneumonija, kurią sukelia Pneumocystis carinii (su X chromosoma susijęs hiper-IgM sindromas).
• Virškinimo sistemos pažeidimai: malabsorbcijos sindromai, ligos, kurias sukelia Giardia Cryptosporidia (su X chromosoma susijęs hiper-IgM sindromas), Campylobacter; cholangitas (su X chromosoma susijęs hiper-IgM sindromas, splenomegalija (CVID, su X chromosoma susijęs hiper-IgM sindromas); mazgelinė limfoidinė hiperplazija, ileitas, kolitas (CVID).
• Skeleto ir raumenų sistemos sutrikimai: artritas (bakterinis, mikoplazminis, neinfekcinis), dermatomiozitas arba fascitas, kurį sukelia enterovirusai (su X chromosoma susijusi agamaglobulinemija).
• CNS pažeidimai: enteroviruso sukeltas moningoencefalitas.
• Kiti požymiai: limfadenopatija, pažeidžianti pilvo ir krūtinės ląstos limfmazgius (CVID); neutropenija.

Fagocitozės defektai

• Ankstyva ligos pradžia.
• Gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų, katalazės teigiamų organizmų sukeltos ligos (lėtinė granulomatozinė liga).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Odos pažeidimai (seborėjinis dermatitas, impetigas), laisvų audinių uždegimas be pūlių (leukocitų sukibimo defektas).
• Vėlyvas virkštelės atsiskyrimas (leukocitų sukibimo defektas).
• Limfmazgiai (pūlingas limfadenitas) (hiper-IgE-sikromas)
• Kvėpavimo sistemos ligos: pneumonija, abscesai, pneumatocelė (hiper-IgE sindromas).
• Burnos ertmės pažeidimai (periodontitas, opos, abscesai)
• Virškinimo trakto ligos: Krono liga, skrandžio antralų obstrukcija, kepenų abscesai.
• Kaulų pažeidimas: osteomielitas.
• Šlapimo takų ligos: šlapimo pūslės obstrukcija.

Komplemento defektai

• Liga gali prasidėti bet kuriame amžiuje.
• Padidėjęs jautrumas infekcijoms, susijusioms su C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokinės, Neiserio infekcinės ligos); C5-C9 (Neiserio infekcinės ligos), D faktoriaus (pasikartojančios infekcinės ligos); B faktoriaus, I faktoriaus, properdino (Neiserio infekcinės ligos) trūkumu.
• Reumatoidiniai sutrikimai (dažniausiai su ankstyvųjų komponentų trūkumu).
• Sisteminė raudonoji vilkligė, diskoidinė vilkligė, dermatomiozitas, sklerodermija, vaskulitas, membranoproliferacinis glomerulonefritas, susijęs su C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 ir C7 (reti) (sisteminė raudonoji vilkligė); C3, F faktoriaus (glomerulonefritas) trūkumu.
• C1 esterazės inhibitoriaus trūkumas (angioneurozinė edema, sisteminė raudonoji vilkligė).

Laboratoriniai tyrimai

Pirminio imunodeficito laboratorinė diagnostika reikalauja kartu naudoti tiek plačiai naudojamus imuniteto vertinimo metodus, tiek sudėtingus, brangius tyrimus, kurie paprastai prieinami tik specializuotiems medicinos tyrimų centrams.

Praėjusio amžiaus devintojo dešimtmečio pradžioje L. V. Kovalčiukas ir A. N. Čeredejevas nustatė imuninės sistemos vertinimo atrankos testus ir pasiūlė juos vadinti 1 lygio testais. Tai apima:

• Klinikinis kraujo tyrimas:
• Imunoglobulinų M, G, A serumo koncentracijos tyrimas; ŽIV infekcijos testas (pridėtas vėliau, atsižvelgiant į ŽIV pandemijos plitimą).

Sunku pervertinti IgM, IgG, IgA (bendro kiekio) serumo koncentracijos nustatymo vaidmenį diagnozuojant tokią būklę kaip pirminis imunodeficitas. Šie tyrimai sudaro iki 70% atvejų, kai jie pasirodė esą pagrindiniai diagnozės nustatymui. Tuo pačiu metu IgG poklasių nustatymo informacijos kiekis yra gana mažas. Visiškas atskirų poklasių praradimas beveik niekada nepasitaiko, tačiau santykinis jų dalies sumažėjimas nustatytas įvairiose klinikinėse būklėse, įskaitant tas, kurios toli nuo imunodeficito būsenų simptomų komplekso. Išsamiam B ląstelių imuniteto įvertinimui gali reikėti nustatyti antikūnų atsaką į vakcinaciją (difterijos-stabligės ar pneumokokinę vakciną), nustatyti IgG sintezę in vitro periferinių limfocitų kultūroje, stimuliuojant mitogenais, ir anti-CD40 bei limfokinų buvimą, tirti B ląstelių proliferacinį atsaką in vitro į anti-CD40 ir interleukiną-4.

Šiuo metu naudojama išplėstinė imuninio įvertinimo programa apima citofluorometrinį periferinio kraujo limfocitų CD antigenų nustatymą pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu:

• T ląstelės (CD3)
• T-helperiai (CD4)
• T-žudikai (CD8)
• NK ląstelės (CD16/CD56)
• B limfocitai (CD19,20);
• Atminties T ląstelės (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gydymas pirminis imunodeficitas

Pirminis imunodeficitas dažniausiai nustatomas vaikams, dažniausiai ankstyvoje vaikystėje. Kai kurios pirminio imunodeficito formos (pavyzdžiui, selektyvus IgA trūkumas) yra gerai kompensuojamos didelėje pacientų dalyje, todėl jos gali būti pirmą kartą nustatytos suaugusiesiems tiek klinikinių apraiškų fone, tiek atsitiktinai radus. Deja, pirminis imunodeficitas yra itin pavojingas, sunkiai gydomas, todėl reikšmingas, o kai kuriose nozologijose didžioji dalis tokių pacientų neišgyvena iki pilnametystės ir lieka žinomi daugiausia pediatrams (sunkus kombinuotas imunodeficitas, ataksija-telangiektazija, Wiskott-Aldrich sindromas, hiper-IgE sindromas ir kt.). Nepaisant to, gydymo metu pasiekta sėkmė ir kai kuriais atvejais kiti individualūs veiksniai lemia, kad vis daugiau pacientų, net ir sergančių sunkiomis pirminio imunodeficito formomis, išgyvena iki pilnametystės.

Pirminis imunodeficitas gydomas taikant pacientų izoliacijos (atskyrimo) nuo infekcijos šaltinių metodus. Reikalingas atskyrimo laipsnis svyruoja nuo abakterinės (gnotobiologinės) blokados iki bendro režimo palatos, priklausomai nuo pirminio imunodeficito formos. Imuninės defekto kompensacijos laikotarpiu ir ne paūmėjus infekcinėms apraiškoms, daugumai pirminio imunodeficito formų griežtų ribojančių priemonių nereikia: vaikai turėtų lankyti mokyklą ir dalyvauti žaidimuose su bendraamžiais, įskaitant sportą. Tuo pačiu metu labai svarbu juos auklėti kaip nerūkančius ir neleisti jiems pasyviai rūkyti, o ypač nevartoti narkotikų. Nepaprastai svarbi yra odos ir gleivinių higiena bei plačiai taikyti fizinius infekcijos slopinimo metodus.

Pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu ir turintiems visų formų sunkų bendrą antikūnų trūkumą bei gilų ląstelinį imunodeficitą, negalima skiepyti gyvomis vakcinomis nuo poliomielito, tymų, kiaulytės, raudonukės, vėjaraupių, tuberkuliozės dėl vakcinos sukeltų infekcijų rizikos. Ne kartą aprašyti paralyžinio poliomielito, lėtinio encefalito, ilgalaikio poliomielito viruso išsiskyrimo atvejai, kai tokiems pacientams atsitiktinai buvo suleista gyvų vakcinų. Tokių pacientų namų aplinkoje taip pat turėtų būti naudojama tik inaktyvuota poliomielito vakcina. ŽIV infekuotų vaikų stebėjimai parodė, kad esant CD4 ląstelių lygiui, viršijančiam 200 viename µl, gyvų vakcinų naudojimas yra saugus. Tačiau vaikai, sergantys pirminiu imunodeficitu, nesugeba susidaryti antikūnų atsako, todėl bandymai juos skiepyti yra neefektyvūs. Gyvų vakcinų naudojimas yra saugus esant selektyviam IgA trūkumui, mukokutaninei kandidozei pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu, turintiems išsaugotą ląstelinį imunitetą kitiems antigenams, esant fagocitozės (išskyrus BCG vakciną) ir komplemento defektams. Pacientams, kuriems yra pakankamas antikūnų atsakas (pavyzdžiui, esant IgG poklasių nepakankamumui, ataksijai-telangiektazijai), gali būti skiriamos inaktyvuotos vakcinos.

Bendrieji antimikrobinio gydymo principai pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu, yra šie: ankstyvas plataus spektro antibiotikų arba kombinuotų sulfonamidų skyrimas, jei yra infekcijos rizika; ankstyvas vaisto keitimas, jei jis neefektyvus, tačiau ilgalaikis (iki 3–4 savaičių ar ilgiau) vartojimas, jei konkretus vaistas duoda teigiamą poveikį; platus parenteralinis, intraveninis ir intralesionalinis vaistų vartojimas; vienalaikis priešgrybelinių ir, jei nurodyta, antimikobakterinių, antivirusinių ir antiprotozoinių vaistų skyrimas. Pacientų, sergančių pirminiu imunodeficitu, antimikrobinio gydymo trukmė, priklausomai nuo klinikinių apraiškų ir gydymo toleravimo, gali būti ilgalaikė, visą gyvenimą trunkanti; periodinė antirecidyvinė arba epizodinė. Antivirusinis gydymas sėkmingai taikomas daugeliui imunodeficito atvejų. Gripo atveju vartojami amantadinas, rimantadinas arba neuraminidazės inhibitoriai, zanamiviras ir oseltamiviras. Sunkiais Herpes simplex, vėjaraupių ir juostinės pūslelinės epizodais skiriamas acikloviras; paragripo ir respiracinės sincitinės infekcijos atveju – ribavirinas. Vietinis cidofoviro vartojimas gali būti naudojamas sunkiam užkrečiamojo moliusko infekcijos epizodui gydyti. Profilaktinis antibiotikų vartojimas taip pat rekomenduojamas prieš odontologines ir chirurgines intervencijas. Ilgalaikis profilaktinis antibiotikų vartojimas taikomas imunodeficito sindromams, kai sparčiai vystosi infekcinės komplikacijos dėl komplemento trūkumo, pacientams, kuriems atlikta blužnies pašalinimas ir yra Wiskott-Aldrich sindromas, yra sunkūs fagocitų defektai, ir pacientams, kuriems trūksta antikūnų ir kuriems vystosi infekcijos, nepaisant imunoglobulino pakaitinės terapijos. Dažniausiai skiriamas amoksicilino arba dikloksacilino režimas, vartojamas po 0,5–1,0 g per parą: kitas gana veiksmingas režimas pagrįstas azitromicino vartojimu po 5 mg/kg per parą, bet ne daugiau kaip 250 mg, vienu kartu per parą pirmąsias tris dienas iš eilės kas 2 savaites. Esant sunkiam pirminiam arba antriniam T ląstelių imunodeficitui, rekomenduojama Pneumocystis pneumonijos (sukeltos Pneumocystis carinii arba jiraveci) profilaktika, jei CD4 limfocitų kiekis sumažėja žemiau 200 ląstelių/μl vyresniems nei 5 metų vaikams, mažiau nei 500 ląstelių/μl nuo 2 iki 5 metų amžiaus, mažiau nei 750 ląstelių/μl nuo 1 metų iki 2 metų amžiaus ir mažiau nei 1500 ląstelių/μl jaunesniems nei 1 metų vaikams. Profilaktika atliekama trimetoprimu ir sulfametoksazolu, skiriant 160 mg/m2 kūno ploto trimetoprimo arba 750 mg/m2 sulfametoksazolo per parą. Paros dozė dalijama į 2 dozes ir vartojama per pirmąsias tris kiekvienos savaitės dienas.

Imunodeficito korekcija (imunokorekcija) gali būti pasiekta tik taikant specialius gydymo metodus. Imunokorekcijos metodus galima suskirstyti į 3 grupes:

1. Imunorekonstrukcija – tai yra imuniteto atkūrimas, paprastai transplantuojant gyvas pluripotentines kraujodaros kamienines ląsteles
2. Pakaitinė terapija – trūkstamų imuninių faktorių papildymas.
3. Imunomoduliacinė terapija – tai poveikis sutrikusiam organizmo imuniniam statusui per reguliavimo mechanizmus, naudojant imunomoduliatorius – vaistus, kurie gali stimuliuoti arba slopinti visą imuninę sistemą arba atskirus jos komponentus.

Imunorekonstrukcijos metodai daugiausia pagrįsti kaulų čiulpų arba kamieninių ląstelių, gautų iš virkštelės kraujo, transplantacija.

Kaulų čiulpų transplantacijos tikslas pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu, yra suteikti recipientui normalias kraujodaros ląsteles, galinčias ištaisyti genetinį imuninės sistemos defektą.

Nuo pirmųjų kaulų čiulpų transplantacijų pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu, 1968 m. visame pasaulyje atlikta daugiau nei 800 tokių transplantacijų pacientams, sergantiems vien tik SKID; išgyveno maždaug 80 % HLA identiškų nefrakcionuotų kaulų čiulpų recipientų ir 55 % haploidentiškų T ląstelių neturinčių kaulų čiulpų recipientų. Be SKID, 45 pacientams, sergantiems Omeino sindromu, buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija; išgyveno 75 % pacientų, kuriems buvo perduoti HLA identiški kaulų čiulpai iš brolių ir seserų donorų, ir išgyveno 41 % pacientų, kuriems buvo perduoti HLA identiški kaulų čiulpai. Taip pat išgyveno 40 iš 56 pacientų, sergančių su X chromosoma susijusiu hiper-IgM sindromu (CD40 ligandų trūkumu) ir kuriems buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija.

Dažniausias pakaitinės terapijos variantas pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu, yra alogeninių imunoglobulinų vartojimas. Iš pradžių imunoglobulinai buvo sukurti į raumenis, o pastaraisiais metais dominuoja imunoglobulinų vartojimas į veną. Šie vaistai neturi balastinių baltymų, yra labai koncentruoti, todėl lengvai ir greitai pasiekti norimą IgG lygį paciento organizme, yra gana neskausmingi, saugūs sergant hemoraginiu sindromu, turi normalų IgG pusinės eliminacijos periodą ir retai sukelia šalutinį poveikį. Reikšmingas trūkumas yra didelė šių vaistų kaina ir sudėtinga technologija. Užsienyje plačiai paplito lėtos poodinės 10–16 % imunoglobulino infuzijos metodai, iš pradžių sukurti į raumenis; tokiuose vaistuose neturėtų būti timerosalio. Žemiau pateikiamas pirminis imunodeficitas, kuriam gydyti skirta imunoglobulinų terapija.

Pirminiai imunodeficitai, kuriems reikalinga imunoglobulino terapija

• Antikūnų trūkumo sindromai
• X chromosoma susijusi ir autosominė recesyvinė atamaglobulinemija.
• CVID, įskaitant ICOS, Baff receptorių, CD19, TACI trūkumą.
• Hiper IgM sindromas (susietos su X chromosoma ir autosominės recesyvinės formos).
• Laikina kūdikių hipogamaglobulinemija.
• IgG poklasių trūkumas su IgA trūkumu arba be jo.
• Antikūnų trūkumas esant normaliam imunoglobulinų kiekiui
• Kombinuotas pirminis imunodeficitas