Sergančiųjų ląstelių anemija: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Pjautuvinė anemija (hemoglobinopatijos) yra lėtinė hemolizinė anemija, dažniausiai pasireiškianti Amerikos ir Afrikos juodaodžiams, kurią sukelia homozigotinis HbS paveldėjimas. Pjautuvinės formos raudonieji kraujo kūneliai blokuoja kapiliarus, sukeldami organų išemiją. Periodiškai išsivysto krizės, lydimos skausmo. Infekcinės komplikacijos, kaulų čiulpų aplazija, plaučių komplikacijos (ūminis respiracinis sindromas) gali būti apibūdinamos ūmine raida ir mirtina baigtimi. Labiausiai būdinga normocitinė hemolizinė anemija. Diagnozei nustatyti reikalinga hemoglobino elektroforezė ir pjautuvinės raudonųjų kraujo kūnelių formos nustatymas nedažytame kraujo laše. Krizių terapija susideda iš analgetikų skyrimo ir palaikomojo gydymo. Kartais reikalinga transfuzinė terapija. Vakcinacija nuo bakterinių infekcijų, profilaktinis antibiotikų vartojimas ir intensyvus infekcinių komplikacijų gydymas pailgina pacientų išgyvenamumą. Hidroksiurėja sumažina krizių dažnį.

Homozigotams (apie 0,3% negroidų rasės žmonių) liga pasireiškia sunkia hemolizine anemija; heterozigotinėje formoje (nuo 8 iki 13% negroidų rasės žmonių) anemija nepasireiškia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Hemoglobine S glutamo rūgštis 6-oje beta grandinės padėtyje yra pakeista valinu. Deoksigeninto hemoglobino S tirpumas yra žymiai mažesnis nei deoksigeninto hemoglobino A, todėl esant mažam pO2 kiekiui, susidaro pusiau kietas gelis ir eritrocitai deformuojasi į pjautuvą _. Deformuoti, neelastingi eritrocitai prilimpa prie kraujagyslių endotelio ir užkemša mažas arterioles bei kapiliarus, o tai sukelia išemiją. Veniniai eritrocitų sankaupos yra linkusios sukelti trombozę. Kadangi pjautuviniai eritrocitai yra trapūs, mechaninė kraujagyslių trauma sukelia hemolizę. Lėtinė kompensacinė kaulų čiulpų hiperplazija sukelia kaulų deformaciją.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomai pjautuvo formos ląstelių anemija

Ūminiai paūmėjimai (krizės) pasireiškia periodiškai, dažnai be aiškios priežasties. Kai kuriais atvejais prie ligos paūmėjimo prisideda padidėjusi kūno temperatūra, virusinė infekcija, vietinė trauma. Dažniausias ligos paūmėjimo tipas yra skausmo krizė, kurią sukelia kaulų išemija ir infarktas, tačiau ji taip pat gali pasireikšti blužnyje, plaučiuose ir inkstuose. Aplazinė krizė pasireiškia sulėtėjusios kaulų čiulpų eritropoezės atvejais ūminės infekcijos (ypač virusinės) metu, kai gali pasireikšti ūminė eritroblastopenija.

Dauguma simptomų pasireiškia homozigotiniams asmenims ir yra anemijos bei kraujagyslių užsikimšimo, sukeliančio audinių išemiją ir infarktą, pasekmė. Anemija paprastai būna sunki, tačiau pacientų būklė labai skiriasi. Būdinga lengva gelta ir blyškumas.

Pacientai gali būti silpnai išsivystę ir dažnai turi santykinai trumpą liemenį su ilgomis galūnėmis ir „bokšto formos“ kaukolę. Hepatosplenomegalija būdinga vaikams, tačiau dėl dažnų infarktų ir vėlesnių fibrozinių pokyčių (autosplenektomijos) suaugusiųjų blužnis paprastai būna labai maža. Dažni kardiomegalija ir sistolinis išstūmimo ūžesys, taip pat tulžies akmenligė ir lėtinės kojų opos.

Skausmo krizės sukelia stiprų skausmą vamzdiniuose kauluose (pvz., blauzdikaulyje), rankose, plaštakose, pėdose (plaštakų-pėdų sindromas) ir sąnariuose. Paprastai pasireiškia šlaunikaulio galvos hemartrozė ir nekrozė. Gali pasireikšti stiprus pilvo skausmas su pykinimu arba be jo, o jei jį sukelia pjautuvinė anemija, paprastai jį lydi nugaros ar sąnarių skausmas. Vaikams anemija gali paūmėti dėl ūminio pjautuvinių ląstelių irimo blužnyje.

Ūminis „krūtinės ląstos“ sindromas, kurį sukelia mikrokraujagyslių okliuzija, yra pagrindinė mirties priežastis ir pasireiškia 10 % pacientų. Sindromas pasireiškia bet kuriame amžiuje, tačiau dažniausiai pasireiškia vaikams. Jam būdingas staigus karščiavimas, krūtinės skausmas ir plaučių infiltratų atsiradimas. Infiltratai atsiranda apatinėse skiltyse, 1/3 atvejų – abiejose pusėse, ir gali būti lydimi pleurito. Vėliau gali išsivystyti bakterinė pneumonija ir sparčiai besivystanti hipoksemija. Pasikartojantys epizodai yra linkę į lėtinės plaučių hipertenzijos vystymąsi.

Priapizmas yra rimta komplikacija, galinti sukelti erekcijos disfunkciją ir dažniau pasitaikanti jauniems vyrams. Jis gali sukelti išeminius insultus ir pažeisti CNS kraujagysles.

Sergant heterozigotine forma (HbAS), hemolizė, skausmo krizės ar trombozinės komplikacijos neišsivysto, išskyrus galimas hipoksines būkles (pavyzdžiui, kopiant į kalnus). Intensyvaus fizinio krūvio metu gali išsivystyti rabdomiolizė ir staigi mirtis. Tipiška komplikacija yra sutrikęs gebėjimas sutelkti šlapimą (hipostenurija). Pusei pacientų gali pasireikšti vienpusė hematurija (nežinomos kilmės ir dažniausiai iš kairiojo inksto). Kartais diagnozuojama inkstų papiliarinė nekrozė, tačiau ji būdingesnė homozigotoms.

Komplikacijos ir pasekmės

Vėlyvos komplikacijos apima augimo ir vystymosi sulėtėjimą. Taip pat padidėja jautrumas infekcijoms, ypač pneumokokinėms ir salmonelių infekcijoms (įskaitant salmonelių osteomielitą). Šios infekcijos ypač dažnos ankstyvoje vaikystėje ir gali būti mirtinos. Kitos komplikacijos yra šlaunikaulio galvos avaskulinė nekrozė, sutrikusi inkstų koncentracijos funkcija, inkstų nepakankamumas ir plaučių fibrozė.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika pjautuvo formos ląstelių anemija

Pacientai, turintys šeimos anamnezę, bet neturintys ligos požymių, tikrinami greituoju mėgintuvėlio testu, kuris priklauso nuo skirtingo HbS tirpumo.

Pacientams, kuriems pasireiškia ligos ar jos komplikacijų simptomai ar požymiai (pvz., augimo sulėtėjimas, ūminis nepaaiškinamas kaulų skausmas, šlaunikaulio galvos aseptinė nekrozė), ir juodaodžiams, sergantiems normocitine anemija (ypač jei yra hemolizė), reikalingi laboratoriniai hemolizinės anemijos tyrimai, hemoglobino elektroforezė ir raudonųjų kraujo kūnelių tyrimas dėl pjautuvinės formos. Eritrocitų skaičius paprastai būna apie 2–3 mln./μl, proporcingai mažėjant hemoglobino kiekiui, paprastai aptinkami normocitai (tuo tarpu mikrocitai rodo a-talasemijos buvimą). Kraujyje dažnai aptinkami branduoliniai raudonieji kraujo kūneliai, retikulocitozė > 10 %. Leukocitų skaičius padidėjęs, krizės ar bakterinės infekcijos metu dažnai pasislenka į kairę. Trombocitų skaičius paprastai padidėjęs. Bilirubino kiekis serume taip pat dažnai būna didesnis nei normalus (pvz., 34–68 μmol/l), o šlapime yra urobilinogeno. Išdžiūvusiuose dažytuose tepinėliuose gali būti tik nedidelis kiekis pjautuvinių raudonųjų kraujo kūnelių (pusmėnulio formos su pailgais arba smailiais galais). Visų S-hemoglobinopatijų patognominis kriterijus yra pjautuvo formos nedažytame kraujo laše, kuris yra apsaugotas nuo išdžiūvimo arba apdorotas konservuojančiu reagentu (pvz., natrio metabisulfitu). Pjautuvo formos susidarymą taip pat gali sukelti O2 įtampos sumažėjimas _. Tokios sąlygos užtikrina, kad kraujo lašas būtų užsandarintas po dengiamuoju stiklu su aliejaus geliu.

Kaulų čiulpų tyrimas, kai būtinas diferencinei diagnozei su kitomis anemijomis, atskleidžia hiperplaziją, kurioje krizių ar sunkios infekcijos metu vyrauja normoblastai; gali būti nustatyta aplazija. ESR, matuojamas siekiant atmesti kitas ligas (pvz., jaunatvinį reumatoidinį artritą, sukeliantį skausmą rankose ir kojose), yra mažas. Atsitiktinis kaulų rentgenografijos radinys gali būti išsiplėtusios diplopinės ertmės kaukolės kauluose su „saulės spindulio“ struktūra. Vamzdiniuose kauluose dažnai aptinkamas žievės plonėjimas, netolygus tankis ir nauji kaulų dariniai kaulų čiulpų kanale.

Homozigotinė būsena nuo kitų pjautuvinių hemoglobinopatijų diferencijuojama elektroforezės metu aptikus tik HbS su kintamu HbF kiekiu. Heterozigotinė forma nustatoma elektroforezės metu aptikus daugiau HbA nei HbS. HbS turi būti diferencijuojamas nuo kitų hemoglobinų, turinčių panašų elektroforezės modelį, nustatant patognomoninę eritrocitų morfologiją. Diagnozė yra svarbi vėlesniems genetiniams tyrimams. Prenatalinės diagnostikos jautrumą galima žymiai padidinti taikant PGR technologiją.

Pacientams, sergantiems pjautuvine anemija, paūmėjimo metu, kai yra skausmas, karščiavimas ir infekcijos požymiai, reikia įtarti aplazinę krizę ir atlikti hemoglobino bei retikulocitų skaičiaus tyrimus. Pacientams, kuriems yra krūtinės skausmas ir pasunkėjęs kvėpavimas, reikia įtarti ūminį krūtinės ląstos sindromą ir plaučių emboliją; reikia atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą ir arterinį oksigenavimą. Hipoksemija arba infiltratai krūtinės ląstos rentgenogramoje rodo ūminį „krūtinės ląstos“ sindromą arba pneumoniją. Hipoksemija be plaučių infiltratų turėtų paskatinti įtarti plaučių emboliją. Pacientams, kuriems yra karščiavimas, infekcija arba ūminis krūtinės ląstos sindromas, reikia atlikti pasėlį ir kitus tinkamus diagnostinius tyrimus. Nepaaiškinama hematurija, net ir pacientams, kuriems neįtariama pjautuvinė anemija, turėtų būti įtariama pjautuvine anemija.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gydymas pjautuvo formos ląstelių anemija

Veiksmingų vaistų pjautuvinei anemijai gydyti nėra, blužnies pašalinimas taip pat neefektyvus. Esant komplikacijoms, taikoma simptominė terapija. Krizių metu skiriami analgetikai, galbūt opioidai. Nuolatinis intraveninis morfino vartojimas yra veiksmingas ir saugus metodas; tuo pačiu metu reikėtų vengti meperidino. Nors dehidratacija prisideda prie ligos vystymosi ir gali sukelti krizę, hiperhidratacijos veiksmingumas taip pat nėra aiškus. Tačiau normalaus intravaskulinio tūrio palaikymas yra pagrindinis gydymo ramstis. Krizių metu skausmas ir karščiavimas gali trukti iki 5 dienų.

Hospitalizacijos indikacijos yra įtarimas dėl sunkios (įskaitant sisteminę) infekcijos, aplazinė krizė, ūminis „krūtinės ląstos“ sindromas, nuolatinis skausmas arba kraujo perpylimų poreikis. Pacientams, kuriems įtariama sunki bakterinė infekcija arba ūminis „krūtinės ląstos“ sindromas, reikia nedelsiant skirti plataus spektro antibiotikų.

Sergant pjautuvine anemija, indikuotina transfuzijų terapija, tačiau daugeliu atvejų jos veiksmingumas yra mažas. Tačiau ilgalaikė transfuzijų terapija taikoma siekiant išvengti pasikartojančios smegenų trombozės, ypač jaunesniems nei 18 metų vaikams. Transfuzijos taip pat indikuotinos, kai hemoglobino kiekis yra mažesnis nei 50 g/l. Ypatingos indikacijos apima poreikį atkurti kraujo tūrį (pvz., ūminė blužnies sekvestracija), aplazinės krizės, kardiopulmoninis sindromas (pvz., širdies išstūmimo nepakankamumas, hipoksija, kai PO2 _< 65 mmHg), prieš operaciją, priapizmas, gyvybei pavojingos būklės, kurias galima pagerinti padidinus audinių aprūpinimą deguonimi (pvz., sepsis, sunkios infekcijos, ūminis krūtinės ląstos sindromas, insultas, ūminė organų išemija). Transfuzijų terapija neveiksminga esant nesudėtingoms skausmo krizėms, tačiau ji gali nutraukti ciklą, jei skausmo krizės pradžia neišvengiama. Transfuzijos gali būti indikuotinos nėštumo metu.

Dalinės pakaitinės transfuzijos paprastai yra labiau pageidaujamos nei įprastos transfuzijos, kai reikalingos ilgalaikės, daugkartinės transfuzijos. Dalinės pakaitinės transfuzijos sumažina geležies kaupimąsi arba kraujo klampumo padidėjimą. Suaugusiesiems jos atliekamos taip: flebotomijos būdu pašalinama 500 ml kraujo, įpilama 300 ml fiziologinio tirpalo, flebotomijos būdu pašalinama dar 500 ml kraujo ir tada įpilama 4–5 vienetai eritrocitų masės. Hematokritas turėtų būti mažesnis nei 46 %, o HbS – mažesnis nei 60 %.

Ilgalaikiam gydymui reikalinga vakcinacija nuo pneumokokinių, Haemophilus influenzae ir meningokokinių infekcijų, ankstyva sunkių bakterinių infekcijų diagnostika ir gydymas bei profilaktinis gydymas antibiotikais, įskaitant ilgalaikę profilaktiką geriamuoju penicilinu nuo 4 mėnesių iki 6 metų amžiaus, kuri sumažina mirtingumą, ypač vaikystėje.

Dažnai skiriama 1 mg folio rūgšties per parą per burną. Hidroksiurėja padidina vaisiaus hemoglobino kiekį ir taip sumažina pjautuvinį vaisiaus formavimąsi, skausmo krizių dažnį (50 %) ir sumažina ūminio „krūtinės ląstos“ sindromo dažnį bei kraujo perpylimų poreikį. Hidroksiurėjos dozė kinta ir yra koreguojama atsižvelgiant į HbF kiekio padidėjimą. Hidroksiurėja gali būti veiksmingesnė kartu su eritropoetinu (pvz., 40 000–60 000 V per savaitę).

Kamieninių ląstelių transplantacija gali išgydyti nedidelį skaičių pacientų, tačiau šio gydymo metodo mirtingumas yra 5–10 %, todėl šis metodas nėra plačiai taikomas. Genų terapija gali turėti gerų perspektyvų.

Prognozė

Vidutinė homozigotinių pacientų gyvenimo trukmė nuolat viršija 50 metų. Dažniausios mirties priežastys yra ūminis „krūtinės ląstos“ sindromas, interkurentinės infekcijos, plaučių embolija, gyvybiškai svarbių organų infarktai ir inkstų nepakankamumas.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]