Pneumonijos patogenezė

Bendruomenėje įgytos arba ligoninėje įgytos pneumonijos išsivystymas atsiranda dėl kelių patogenetinių mechanizmų, iš kurių svarbiausi yra:

• sudėtingos daugiapakopės kvėpavimo organų apsaugos sistemos sutrikimas nuo mikroorganizmų prasiskverbimo į plaučių kvėpavimo takus;
• vietinio plaučių audinio uždegimo vystymosi mechanizmai;
• sisteminių ligos apraiškų formavimasis;
• komplikacijų susidarymas.

Kiekvienu konkrečiu atveju pneumonijos patogenezės ir klinikinės eigos ypatybes lemia patogeno savybės ir įvairių uždegime dalyvaujančių makroorganizmų sistemų būklė.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Mikroorganizmų prasiskverbimo į plaučių kvėpavimo takus keliai

Yra trys pagrindiniai būdai, kaip mikroorganizmai patenka į plaučių kvėpavimo takus:

Bronchogeninis kelias yra dažniausias plaučių audinio infekcijos kelias. Daugeliu atvejų mikroorganizmų bronchogeninis plitimas atsiranda dėl burnos ir ryklės turinio mikroaspiracijos. Yra žinoma, kad sveiko žmogaus burnos ir ryklės mikroflorą sudaro daug aerobinių ir anaerobinių bakterijų. Čia aptinkamos pneumokokai, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobinės bakterijos ir net gramneigiamos Escherichia coli, Friedlanderio lazdelės ir Proteus.

Yra žinoma, kad sveikiems žmonėms, pavyzdžiui, miego metu, gali pasireikšti burnos ir ryklės turinio mikroaspiracija. Tačiau paprastai kvėpavimo takai, esantys distaliai nuo balso stygų (gerklų), visada išlieka sterilūs arba juose yra nedidelis kiekis bakterinės floros. Tai vyksta dėl normalios gynybos sistemos veiklos (mukociliarinio klirenso, kosulio reflekso, humoralinės ir ląstelinės gynybos sistemų).

Veikiant šiems mechanizmams, veiksmingai pašalinamas burnos ir ryklės sekretas, o apatinių kvėpavimo takų kolonizacija mikroorganizmais nevyksta.

Masyvesnis aspiracijos procesas į apatinius kvėpavimo takus įvyksta sutrikus savaiminio apsivalymo mechanizmams. Tai dažniau pastebima vyresnio amžiaus pacientams, asmenims su sąmonės sutrikimu, įskaitant tuos, kurie yra apsvaigę nuo alkoholio, perdozavus migdomųjų vaistų ar vaistų, esant metabolinei discirkuliacinei encefalopatijai, konvulsiniam sindromui ir kt. Šiais atvejais dažnai stebimas kosulio reflekso ir reflekso, sukeliančio balso plyšio refleksinį spazmą, slopinimas (J. V. Hirschmanas).

Disfagijos ir burnos ir ryklės turinio aspiracijos tikimybė žymiai padidėja pacientams, sergantiems virškinimo trakto ligomis – stemplės achalazija, gastroezofaginiu refliuksu, diafragmos išvarža, sumažėjusiu stemplės ir skrandžio tonusu, esant hipo- ir achlorhidrijai.

Rijimo sutrikimas ir didelė aspiracijos tikimybė taip pat stebimi pacientams, sergantiems sisteminėmis jungiamojo audinio ligomis: polimiozitu, sistemine sklerodermija, mišria jungiamojo audinio liga (Sharpo sindromu) ir kt.

Vienas svarbiausių nosokominės pneumonijos išsivystymo mechanizmų yra endotrachėjinio vamzdelio naudojimas pacientams, kuriems atliekama dirbtinė plaučių ventiliacija (DPV). Pati intubacijos akimirka pasižymi didžiausia aspiracijos rizika ir yra pagrindinis patogeninis ligoninėje įgytos aspiracinės pneumonijos išsivystymo mechanizmas per pirmąsias 48 DPV valandas. Tačiau pats endotrachėjinis vamzdelis, neleisdamas užsidaryti balso plyšiui, prisideda prie mikroaspiracijos vystymosi. Sukant galvą ir kūną, neišvengiamai atsiranda endotrachėjinio vamzdelio judesių, kurie prisideda prie sekreto prasiskverbimo į distalines kvėpavimo takų dalis ir plaučių audinio pasėjimo (RG Wunderink).

Svarbus kvėpavimo takų kolonizacijos mikroorganizmais mechanizmas yra mukociliarinio transporto sutrikimas, kuris atsiranda rūkant, alkoholį, virusines kvėpavimo takų infekcijas, esant šaltam ar karštam orui, taip pat pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu ir senyvo amžiaus žmonėms.

Reikėtų nepamiršti, kad pneumokokai, Haemophilus influenzae ir kiti mikroorganizmai, kolonizuojantys distalinius kvėpavimo takų ruožus, prilipę prie epitelio ląstelių paviršiaus, patys geba gaminti veiksnius, kurie pažeidžia blakstieninį epitelį ir dar labiau sulėtina jų judėjimą. Sergant lėtiniu bronchitu, trachėjos ir bronchų gleivinė visada kolonizuojama mikroorganizmų, pirmiausia pneumokokų ir Haemophilus influenzae.

Svarbus plaučių kvėpavimo takų kolonizacijos veiksnys yra limfocitų, makrofagų ir neutrofilų disfunkcija, taip pat humoralinės gynybos grandis, ypač IgA gamyba. Šiuos sutrikimus taip pat gali pabloginti hipotermija, rūkymas, virusinė kvėpavimo takų infekcija, hipoksija, anemija, badas ir įvairios lėtinės ligos, dėl kurių slopinamas ląstelinis ir humoralinis imunitetas.

Taigi, bronchų drenažo funkcijos sumažėjimas ir kiti aprašyti kvėpavimo takų savaiminio valymo sistemos sutrikimai kartu su burnos ir ryklės turinio mikroaspiracija sudaro sąlygas bronchogeniniam plaučių kvėpavimo takų sėklų užsikrėtimui patogeniniais ir oportunistiniais mikroorganizmais.

Reikėtų nepamiršti, kad veikiant kai kuriems endogeniniams ir egzogeniniams veiksniams, burnos ir ryklės mikrofloros sudėtis gali labai pasikeisti. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems diabetu, alkoholizmu ir kitomis gretutinėmis ligomis, gramneigiamų mikroorganizmų, ypač E. coli, Proteus, dalis labai padidėja. Tokį poveikį turi ir ilgas paciento buvimas ligoninėje, ypač intensyviosios terapijos skyriuje.

Svarbiausi veiksniai, prisidedantys prie patogeninių mikroorganizmų prasiskverbimo į plaučių kvėpavimo takus bronchogeniniu būdu, yra šie:

1. Burnos ir ryklės turinio mikroaspiracija, įskaitant endotrachėjinio vamzdelio naudojimą pacientams, kuriems atliekama dirbtinė plaučių ventiliacija.
2. Kvėpavimo takų drenažo funkcijos sutrikimai dėl lėtinių uždegiminių procesų bronchuose pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu, pasikartojančiomis virusinėmis kvėpavimo takų infekcijomis, rūkant, piktnaudžiaujant alkoholiu, esant sunkiai hipotermijai, esant šaltam ar karštam orui, cheminiams dirgikliams, taip pat senyvo amžiaus ir senyvo amžiaus žmonėms.
3. Nespecifinių gynybos mechanizmų (įskaitant vietinį ląstelinį ir humoralinį imunitetą) pažeidimas.
4. Viršutinių kvėpavimo takų mikrofloros sudėties pokyčiai.

Kvėpavimo takų infekcijos plitimas oro lašeliniu būdu yra susijęs su patogenų plitimu įkvepiamu oru. Šis mikroorganizmų prasiskverbimo į plaučių audinį kelias turi daug bendro su bronchogeniniu infekcijos keliu, nes jis labai priklauso nuo bronchopulmoninės gynybos sistemos būklės. Esminis skirtumas yra tas, kad į plaučius oro lašeliniu būdu patenka ne oportunistinė mikroflora, esanti burnos ertmės aspiraciniame sekrete (pneumokokai, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokai, anaerobai ir kt.), o patogenai, kurie paprastai nerandami burnos ertmėje (legionelės, mikoplazma, chlamidijos, virusai ir kt.).

Hematogeninis mikroorganizmų prasiskverbimo į plaučių audinį kelias tampa svarbus esant tolimiems septiniams židiniams ir bakteremijai. Šis infekcijos kelias stebimas sergant sepsiu, infekciniu endokarditu, dubens venų septiniu tromboflebitu ir kt.

Užkrečiamas plaučių audinio infekcijos kelias yra susijęs su tiesioginiu patogenų plitimu iš užkrėstų organų, esančių greta plaučių, pavyzdžiui, su mediastinitu, kepenų abscesu, dėl prasiskverbiančios žaizdos krūtinėje ir kt.

Bronchogeniniai ir ore plintantys mikrofloros prasiskverbimo į plaučių kvėpavimo takus keliai yra svarbiausi bendruomenėje įgytos pneumonijos vystymuisi ir beveik visada derinami su rimtais kvėpavimo takų barjerinės funkcijos sutrikimais. Hematogeniniai ir užkrečiamieji keliai yra daug retesni ir laikomi papildomais plaučių infekcijos ir daugiausia hospitalinės (nozokominės) pneumonijos vystymosi keliais.

Vietinio plaučių audinio uždegimo vystymosi mechanizmai

Uždegimas yra universali organizmo reakcija į bet kokius homeostazę sutrikdančius veiksnius, kuriais siekiama neutralizuoti žalingą veiksnį (šiuo atveju – mikroorganizmą) arba/ir atskirti pažeistą audinio vietą nuo gretimų sričių ir viso kūno.

Uždegimo formavimosi procesas, kaip žinoma, apima 3 etapus:

1. pakitimai (audinių pažeidimas);
2. mikrocirkuliacijos sutrikimai su kraujo ląstelių eksudacija ir emigracija;
3. proliferacija.

Pakeitimas

Pirmasis ir svarbiausias uždegimo komponentas yra plaučių audinio pakitimas (pažeidimas). Pirminis pakitimas susijęs su mikroorganizmų poveikiu alveolocitams arba kvėpavimo takų epitelio ląstelėms ir yra nustatomas pirmiausia dėl paties sukėlėjo biologinių savybių. Ant II tipo alveolocitų paviršiaus prilipusios bakterijos išskiria endotoksinus, proteazes (hialuronidazę, metaloproteinazę), vandenilio peroksidą ir kitas medžiagas, kurios pažeidžia plaučių audinį.

Dėl didelio bakterijų užterštumo ir plaučių audinio pažeidimo (pirminio pakitimo) į uždegimo zoną pritraukiama daug neutrofilų, monocitų, limfocitų ir kitų ląstelių elementų, kurie skirti neutralizuoti patogeną ir pašalinti pačios ląstelės pažeidimą ar mirtį.

Šiame procese pagrindinį vaidmenį atlieka neutrofilai, kurie užtikrina bakterijų fagocitozę ir jų sunaikinimą dėl hidrolazių aktyvacijos ir lipidų peroksidacijos. Neutrofiluose vykstant bakterijų fagocitozei, visų medžiagų apykaitos procesų greitis ir kvėpavimo intensyvumas žymiai padidėja, o deguonis daugiausia sunaudojamas peroksido junginiams – vandenilio peroksidui (H2O2), hidroksido jonų (HO+), singletinio deguonies (O2) ir kitiems radikalams, kurie turi ryškų baktericidinį poveikį, susidaryti. Be to, į uždegimo vietą migravę neutrofilai sukuria didelę jonų koncentraciją (acidozę), kuri sudaro palankias sąlygas hidrolazių, kurios šalina negyvus mikrobų kūnus, veikimui.

Monocitai taip pat gali greitai kauptis uždegimo centre, atlikti endocitozę pinocitozės ir įvairių dalelių, kurių dydis svyruoja nuo 0,1 iki 10 µm, įskaitant mikroorganizmus ir virusus, fagocitozės pavidalu, palaipsniui virsdami makrofagais.

Limfocitai ir limfoidinės ląstelės gamina imunoglobulinus IgA ir IgG, kurių veikimas skirtas bakterijų agliutinacijai ir jų toksinų neutralizavimui.

Taigi, neutrofilai ir kiti ląsteliniai elementai atlieka svarbiausią apsauginę funkciją, kurios pagrindinis tikslas – pašalinti mikroorganizmus ir jų toksinus. Tuo pačiu metu visi aprašyti leukocitų antimikrobinio agresyvumo veiksniai, įskaitant išsiskyrusius lizosominius fermentus, proteazes, aktyvius deguonies metabolitus, turi ryškų žalingą citotoksinį poveikį alveolocitams, kvėpavimo takų epiteliui, mikrokraujagyslėms ir jungiamojo audinio elementams. Toks plaučių audinio pažeidimas, kurį sukelia jo paties ląsteliniai ir humoraliniai gynybos veiksniai ir kuris vadinamas „antriniu pakitimu“, yra natūrali organizmo reakcija į patogeno patekimą į plaučių parenchimą. Juo siekiama apriboti (lokalizuoti) infekcinius agentus ir jų pažeistą plaučių audinį visame organizme. Todėl antrinis pakitimas yra neatsiejama bet kurio uždegiminio proceso dalis.

Antrinis plaučių audinio pakitimas, prasidėjęs uždegimo židinyje dėl į uždegimo židinį migruojančių neutrofilų ir kitų ląstelinių elementų poveikio, nebepriklauso nuo infekcinio sukėlėjo, ir jo vystymuisi nereikia tolesnio mikroorganizmo buvimo uždegimo židinyje. Kitaip tariant, antrinis pakitimas ir vėlesnės uždegimo fazės vystosi pagal savo dėsnius, nepriklausomai nuo to, ar pneumonijos sukėlėjas toliau yra plaučių audinyje, ar jau neutralizuotas.

Natūralu, kad pirminio ir antrinio plaučių audinio pakitimų morfologinės ir funkcinės apraiškos priklauso tiek nuo pneumonijos sukėlėjo biologinių savybių, tiek nuo makroorganizmo ląstelinio ir humoralinio imuniteto elementų gebėjimo atsispirti infekcijai. Šie pokyčiai labai įvairūs: nuo nedidelių plaučių audinio struktūrinių ir funkcinių sutrikimų iki jo irimo (nekrobiozės) ir mirties (nekrozės). Svarbiausią vaidmenį šiame procese atlieka uždegimo tarpininko jungties būsena.

Dėl pirminių ir antrinių plaučių audinio pakitimų uždegimo židinyje smarkiai padidėja medžiagų apykaitos procesų greitis, o tai kartu su audinių irimu lemia 1) rūgštinių produktų kaupimąsi uždegimo židinyje (acidozę), 2) osmosinio slėgio padidėjimą ten (hiperosmiją), 3) koloidinio-osmosinio slėgio padidėjimą dėl baltymų ir aminorūgščių skaidymosi. Šie pokyčiai dėl panašių priežasčių prisideda prie skysčio judėjimo iš kraujagyslių į uždegimo židinį (eksudaciją) ir plaučių audinio uždegiminės edemos atsiradimą.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Uždegiminiai mediatoriai

Pirminių ir antrinių pakitimų metu išsiskiria dideli kiekiai humoralinių ir ląstelinių uždegimo mediatorių, kurie iš esmės lemia visus tolesnius įvykius uždegimo židinyje. Humoraliniai mediatoriai susidaro skystoje terpėje (plazmoje ir audinių skysčiuose), ląsteliniai mediatoriai išsiskiria irstant uždegime dalyvaujančių ląstelinių elementų struktūroms arba vėl susidaro ląstelėse uždegimo proceso metu.

Humoraliniai uždegimo mediatoriai apima kai kuriuos komplemento darinius (C5a, C3a, C3b ir C5-C9 kompleksą), taip pat kininus (bradikininą, kallidiną).

Komplemento sistemą sudaro maždaug 25 baltymai (komplemento komponentai), randami plazmoje ir audinių skysčiuose. Kai kurie iš šių komponentų atlieka svarbų vaidmenį apsaugant plaučių audinį nuo svetimų mikroorganizmų. Jie naikina bakterijų ląsteles, taip pat ir paties organizmo ląsteles, užkrėstas virusais. C3b fragmentas dalyvauja bakterijų opsopizacijoje, kuri palengvina jų fagocitozę makrofaguose.

Svarbiausias komplemento fragmentas yra C3 komponentas, kuris aktyvuojamas dviem būdais – klasikiniu ir alternatyviuoju. Klasikinį komplemento aktyvavimo kelią „paleidžia“ imuniniai kompleksai IgG, IgM, o alternatyvųjį – tiesiogiai bakteriniai polisacharidai ir IgG, IgA bei IgE agregatai.

Abu aktyvacijos keliai sukelia C3 komponento suskaidymą ir C3b fragmento susidarymą, kuris atlieka daug funkcijų: aktyvuoja visus kitus komplemento komponentus, opsonizuoja bakterijas ir kt. Pagrindinį baktericidinį poveikį atlieka vadinamasis membraninės atakos kompleksas, sudarytas iš kelių komplemento komponentų (C5-C9), kuris prisitvirtina prie svetimos ląstelės membranos, įterpiamas į ląstelės membraną ir sutrikdo jos vientisumą. Per susidariusius kanalus į ląstelę plūsta vanduo ir elektrolitai, kurie veda prie jos mirties. Tačiau toks pat likimas laukia ir pažeistų plaučių audinio ląstelių, jei jos įgyja svetimkūnio savybes.

Kiti komplemento komponentai (C3a, C5a) turi savybę padidinti postkapiliarų ir kapiliarų pralaidumą, veikti putliąsias ląsteles ir taip padidinti histamino išsiskyrimą, taip pat „pritraukti“ neutrofilus į uždegimo vietą (C5a), atlikdami chemotaksės funkciją.

Kininai yra polipeptidų grupė, pasižyminti dideliu biologiniu aktyvumu. Jie susidaro iš neaktyvių pirmtakų, esančių kraujo plazmoje ir audiniuose. Kalikreino-kinino sistema aktyvuojama bet kokio audinių pažeidimo, pavyzdžiui, kapiliarų endotelio, metu. Veikiant aktyvuotam Chagemalo faktoriui (kraujo krešėjimo faktoriui XII), prekalikreinai paverčiami fermentu kalikreinu, kuris, savo ruožtu, veikdamas baltymą kininogeną, veda prie bradikinino, pagrindinio kalikreino-kinino sistemos efektoriaus, susidarymo. Tuo pačiu metu iš kininogeno susidaro kalidinas-10, kuris nuo bradikinino skiriasi tuo, kad molekulėje yra papildoma lizino liekana.

Pagrindinis bradikinino biologinis poveikis yra ryškus arteriolių išsiplėtimas ir mikrokraujagyslių pralaidumo padidėjimas. Be to, bradikininas:

• slopina neutrofilų emigraciją į uždegimo vietą;
• skatinti limfocitų migraciją ir kai kurių citokinų sekreciją;
• skatina fibroblastų proliferaciją ir kolageno sintezę;
• sumažina skausmo receptorių jautrumo slenkstį, jei jie yra uždegimo vietoje, taip prisidedant prie skausmo sindromo atsiradimo;
• veikia putliąsias ląsteles, didindamas histamino išsiskyrimą;
• sustiprina prostaglandinų sintezę įvairių tipų ląstelėse.

Pagrindinis bradikinino, kurio perteklius susidaro audinių pažeidimo metu, uždegimą skatinantis poveikis yra:

• vazodilatacija;
• padidėjęs kraujagyslių pralaidumas;
• limfocitų migracijos į uždegimo vietą pagreitėjimas ir tam tikrų citokinų susidarymas;
• padidėjęs skausmo receptorių jautrumas;
• sustiprinti fibroblastų proliferacijos ir kolageno sintezės procesus.

Bradikinino veikimą visiškai blokuoja įvairiuose audiniuose lokalizuotos kinazės. Reikėtų nepamiršti, kad gebėjimą sunaikinti bradikininą turi ir angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), kartais vadinamas „kininaze II“.

Daugybę ląstelinių uždegimo mediatorių reprezentuoja vazoaktyvūs aminai, arachidono rūgšties metabolitai, lizosominiai fermentai, citokinai, aktyvūs deguonies metabolitai, neuropeptidai ir kt.

Histaminas yra svarbiausias ląstelinis uždegimo tarpininkas. Jį iš L-histidino sudaro fermentas histidino dekarboksilazė. Pagrindinis histamino šaltinis yra putliosios ląstelės, o mažesniu mastu – bazofilai ir trombocitai. Histamino poveikis pasireiškia per du šiuo metu žinomus membraninių receptorių tipus: H1-H2. H1 receptorių stimuliavimas sukelia bronchų lygiųjų raumenų susitraukimą, padidina kraujagyslių pralaidumą ir susiaurėja venulės, o H2 receptorių stimuliavimas padidina bronchų liaukų sekreciją, padidina kraujagyslių pralaidumą ir išplečia arterioles.

Vystantis uždegimui, histamino poveikis kraujagyslėms yra reikšmingiausias. Kadangi jo veikimo pikas pasiekiamas per 1–2 minutes po išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių, o veikimo trukmė neviršija 10 minučių, histaminas, kaip ir neuromediatorius serotoninas, laikomi pagrindiniais pradinių mikrocirkuliacijos sutrikimų uždegimo židinyje ir greito kraujagyslių pralaidumo padidėjimo tarpininkais. Įdomu tai, kad veikdamas kraujagyslių sienelių receptorius, histaminas sukelia arteriolių išsiplėtimą, o per H1 receptorius – venulių susiaurėjimą, kurį lydi intrakapiliarinio slėgio padidėjimas ir kraujagyslių pralaidumo padidėjimas.

Be to, veikdamas neutrofilų H2 receptorius, histaminas tam tikru mastu riboja jų funkcinį aktyvumą (priešuždegiminį poveikį). Veikdamas monocitų H1 receptorius, histaminas, priešingai, stimuliuoja jų prouždegiminį aktyvumą.

Pagrindinis histamino, išsiskiriančio iš putliųjų ląstelių granulių aktyvacijos metu, poveikis yra:

• bronchų susitraukimas;
• arteriolių išsiplėtimas;
• padidėjęs kraujagyslių pralaidumas;
• bronchų liaukų sekrecinio aktyvumo stimuliavimas;
• monocitų funkcinio aktyvumo stimuliavimas uždegimo metu ir neutrofilų funkcijos slopinimas.

Taip pat reikėtų nepamiršti sisteminio padidėjusio histamino kiekio poveikio: hipotenzijos, tachikardijos, vazodilatacijos, veido paraudimo, galvos skausmo, odos niežėjimo ir kt.

Eikozanoidai yra centrinė uždegiminės reakcijos tarpininkė. Jie susidaro arohidono rūgšties metabolizmo procese beveik visų tipų branduolio ląstelėse (putliosiose ląstelėse, monocituose, bazofiluose, neutrofiluose, trombocituose, eozinofiluose, limfocituose, epitelio ir endotelio ląstelėse), jas stimuliuojant.

Arachidono rūgštis susidaro iš ląstelių membranų fosfolipidų, veikiant fosfolipazei A2. Tolesnis arachidono rūgšties metabolizmas vyksta dviem būdais: ciklooksigenaze ir lipoksigenaze. Ciklooksigenazės būdu susidaro prostaglandinai (PG) ir tromboksanas A2g (TXA2), o lipoksigenazės būdu – leukotrienai (LT). Pagrindinis prostaglandinų ir leukotrienų šaltinis yra putliosios ląstelės, monocitai, neutrofilai ir limfocitai, kurie migravo į uždegimo židinį. Bazofilai dalyvauja tik leukotrienų formavime.

Veikiant prostaglandinų PGD2, PGE2 ir leukotrienų LTC4, LTD4 bei LTE4, žymiai išsiplečia arteriolės ir padidėja kraujagyslių pralaidumas, o tai prisideda prie uždegiminės hiperemijos ir edemos išsivystymo. Be to, PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksanas A2 ir leukotrienai LTQ, LTD4 bei LTE4 kartu su histaminu ir acetilcholinu sukelia bronchų lygiųjų raumenų susitraukimą ir bronchų spazmą, o leukotrienai LTC4, LTD4 ir LTE4 – gleivių sekrecijos padidėjimą. Prostaglandinas PGE2 padidina skausmo receptorių jautrumą bradikininui ir histaminui,

Pagrindinis prostaglandinų ir leukotrienų poveikis uždegimo židiniuose

Arachidono rūgšties metabolitai	Pagrindinis poveikis uždegimo židiniuose
Prostaglandinai ir tromboksanas A2
PGD 2	Bronchų spazmas Vazodilatacija Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas Limfocitų sekrecinio ir proliferacinio aktyvumo slopinimas
2 puslapis	Bronchų spazmas Vazodilatacija Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas Padidėjusi kūno temperatūra Padidėjęs skausmo receptorių jautrumas bradikininui ir histaminui
PGF -2a	Bronchų spazmas Plaučių kraujagyslių susiaurėjimas
SGN	Plaučių kraujagyslių susiaurėjimas Limfocitų sekrecinio ir proliferacinio aktyvumo slopinimas
TXA 2	Lygiųjų raumenų susitraukimas, bronchų spazmas Plaučių kraujagyslių susiaurėjimas Leukocitų chemotaksė ir adhezija Padidėjusi trombocitų agregacija ir aktyvacija
Leukotrienai
LTB 4	Leukocitų chemotaksė ir adhezija Limfocitų sekrecinio ir proliferacinio aktyvumo slopinimas
LTC 4	Bronchų spazmas Vazodilatacija Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas Padidėjusi gleivių sekrecija bronchuose
UAB 4	Bronchų spazmas Vazodilatacija Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas Padidėjusi gleivių sekrecija bronchuose
LTE4	Bronchų spazmas Vazodilatacija Padidėjęs kraujagyslių pralaidumas Padidėjusi gleivių sekrecija bronchuose Bronchų hiperaktyvumas

Įdomu tai, kad prostaglandinai PGF2a, PGI ir tromboksanas A2 sukelia ne vazodilataciją, o jų susitraukimą ir atitinkamai neleidžia išsivystyti uždegiminei edemai. Tai rodo, kad eikozanoidai turi savybę moduliuoti pagrindinius uždegimui būdingus patofiziologinius procesus. Pavyzdžiui, kai kurie arachidono rūgšties metabolitai stimuliuoja leukocitų chemotaksį, sustiprindami jų migraciją į uždegimo vietą (LTB4, TXA2, PGE2), o kiti, priešingai, slopina neutrofilų ir limfocitų aktyvumą (PGF2b).

Pagrindinis daugumos arachidono rūgšties metabolitų (prostaglandinų ir leukotrienų) patofiziologinis poveikis uždegimo vietoje yra:

• vazodilatacija;
• padidėjęs kraujagyslių pralaidumas;
• padidėjusi gleivių sekrecija;
• bronchų lygiųjų raumenų susitraukimas;
• padidėjęs skausmo receptorių jautrumas;
• Padidėjusi leukocitų migracija į uždegimo vietą.

Kai kurie eikozanoidai turi priešingą poveikį, parodydami svarbų prostaglandinų ir leukotrienų reguliavimo vaidmenį uždegiminiame procese.

Citokinai yra polipeptidų grupė, susidaranti stimuliuojant leukocitus, endotelio ir kitas ląsteles ir lemianti ne tik daugelį vietinių patofiziologinių pokyčių uždegimo židinyje, bet ir daugybę bendrų (sisteminių) uždegimo apraiškų. Šiuo metu žinoma apie 20 citokinų, iš kurių svarbiausi yra interleukinai 1-8 (IL 1-8), naviko nekrozės faktorius (TNFa) ir interferonai. Pagrindiniai citokinų šaltiniai yra makrofagai, T limfocitai, monocitai ir kai kurios kitos ląstelės.

Uždegimo židinyje citokinai reguliuoja makrofagų, neutrofilų, limfocitų ir kitų ląstelinių elementų sąveiką ir kartu su kitais mediatoriais lemia visos uždegiminės reakcijos pobūdį. Citokinai didina kraujagyslių pralaidumą, skatina leukocitų migraciją į uždegimo židinį ir jų sukibimą, stiprina mikroorganizmų fagocitozę, taip pat reparacinius procesus pažeidimo židinyje. Citokinai stimuliuoja T ir B limfocitų proliferaciją, taip pat skirtingų klasių antikūnų sintezę.

Toks B limfocitų stimuliavimas vyksta privalomai dalyvaujant T limfocitų išskiriamiems interleukinams IL-4, IL-5, IL-6. Dėl to, veikiant citokinams, vyksta B limfocitų proliferacija, gaminant. Pastarieji yra pritvirtinti prie putliųjų ląstelių membranų, kurios tam yra „paruoštos“ dėl interleukino IL-3 veikimo.

Kai tik IgG padengta putlioji ląstelė susiduria su atitinkamu antigenu, o pastarasis prisijungia prie jos paviršiuje esančio antikūno, įvyksta putliosios ląstelės degranuliacija, iš kurios išsiskiria daugybė uždegimo mediatorių (histamino, prostaglandinų, leukotrienų, proteazių, citokinų, trombocitus aktyvuojančio faktoriaus ir kt.), kurie inicijuoja uždegiminį procesą.

Be vietinio poveikio, stebimo tiesiogiai uždegimo vietoje, citokinai dalyvauja ir bendrose sisteminėse uždegimo apraiškose. Jie stimuliuoja hepatocitus gaminti ūminės uždegimo fazės baltymus (IL-1, IL-6, IL-11, TNF ir kt.), veikia kaulų čiulpus, stimuliuodami visus kraujodaros daigus (IL-3, IL-11), aktyvina kraujo krešėjimo sistemą (TNFa), dalyvauja karščiavimo atsiradime ir kt.

Uždegimo židinyje citokinai padidina kraujagyslių pralaidumą, skatina leukocitų migraciją į uždegimo židinį, sustiprina mikroorganizmų fagocitozę, reparacinius procesus pažeidimo židinyje, stimuliuoja antikūnų sintezę, taip pat dalyvauja bendrose sisteminėse uždegimo apraiškose.

Trombocitus aktyvuojantis faktorius (PAF) gaminamas putliosiose ląstelėse, neutrofiluose, monocituose, makrofaguose, eozinofiluose ir trombocituose. Jis yra stiprus trombocitų agregacijos ir vėlesnio kraujo krešėjimo faktoriaus XII (Hagemano faktoriaus) aktyvavimo stimuliatorius, kuris savo ruožtu stimuliuoja kininų susidarymą. Be to, PAF sukelia ryškią kvėpavimo takų gleivinės ląstelių infiltraciją, taip pat bronchų hiperreaktyvumą, kurį lydi polinkis į bronchų spazmus.

Iš specifinių neutrofilų granulių išsiskiriantys katijoniniai baltymai pasižymi didelėmis baktericidinėmis savybėmis. Dėl elektrostatinės sąveikos jie adsorbuojasi ant neigiamai įkrautos bakterijų ląstelės membranos, sutrikdydami jos struktūrą, dėl ko bakterijų ląstelė žūsta. Tačiau reikia nepamiršti, kad katijoniniai baltymai, be apsauginės funkcijos, turi savų endotelio ląstelių pažeidimo savyje, o tai žymiai padidina kraujagyslių pralaidumą.

Lizosominiai fermentai daugiausia užtikrina bakterijų ląstelių liekanų, taip pat pažeistų ir negyvų pačių plaučių audinio ląstelių sunaikinimą (lizę). Pagrindinis lizosominių proteazių (elastazės, katepsino G ir kolagenazių) šaltinis yra neutrofilai, monocitai ir makrofagai. Uždegimo vietoje proteazės sukelia daug poveikių: jos pažeidžia kraujagyslių pamatinę membraną, padidina kraujagyslių pralaidumą ir sunaikina ląstelių liekanas.

Kai kuriais atvejais proteazių pažeistas kraujagyslių endotelio jungiamasis audinys sukelia didelę endotelio ląstelių fragmentaciją, dėl kurios gali išsivystyti kraujavimai ir trombozės. Be to, lizosominiai fermentai aktyvuoja komplemento sistemą, kalikreino-kinino sistemą, krešėjimo sistemą ir fibrinolizę, iš ląstelių išskiria citokinus, kurie palaiko uždegimą.

Aktyvūs deguonies metabolitai

Visų medžiagų apykaitos procesų intensyvumo padidėjimas uždegimo vietoje, fagocitų „kvėpavimo sprogimas“ jų stimuliacijos metu, arachidono rūgšties metabolizmo aktyvavimas ir kiti fermentiniai procesai ląstelėje lydimi per didelio laisvųjų radikalų deguonies formų susidarymo:

• superoksido anijonas (O');
• hidroksido radikalas (HO');
• singletinis deguonis (O'3);.
• vandenilio peroksidas (H₂O₂) ir kt.

Kadangi aktyviųjų deguonies metabolitų išorinėse atominėse arba molekulinėse orbitalėse yra vienas ar daugiau nesuporuotų elektronų, jos pasižymi padidėjusiu reaktyvumu sąveikauti su kitomis molekulėmis, sukeldamos vadinamąją laisvųjų radikalų (arba peroksidų) biomolekulių oksidaciją. Ypač svarbi yra lipidų, tokių kaip fosfolipidai, kurie yra ląstelių membranų dalis, laisvųjų radikalų oksidacija. Dėl laisvųjų radikalų oksidacijos nesotieji lipidai greitai sunaikinami, sutrinka ląstelės membranos struktūra ir funkcija, o galiausiai ląstelė žūsta.

Akivaizdu, kad didelis laisvųjų radikalų deguonies metabolitų destruktyvus potencialas pasireiškia tiek bakterijų ląstelių, tiek paties organizmo plaučių audinių ląstelių ir fagocitų atžvilgiu. Pastaroji aplinkybė rodo laisvųjų radikalų oksidacijos dalyvavimą uždegiminiame procese.

Taip pat reikėtų nepamiršti, kad lipidų, angliavandenių ir baltymų laisvųjų radikalų oksidacijos intensyvumą paprastai reguliuoja antioksidacinė gynybos sistema, kuri slopina laisvųjų radikalų susidarymą arba inaktyvuoja peroksidacijos produktus. Svarbiausi antioksidantai yra šie: superoksido dismutazė; glutationo peroksidazė; tokoferoliai (vitaminas E); askorbo rūgštis (vitaminas C).

Antioksidantų apsaugos sumažėjimas, pavyzdžiui, pacientams, kurie piktnaudžiauja rūkymu arba gauna nepakankamai tokoferolio, askorbo rūgšties ir seleno, prisideda prie tolesnio progresavimo ir užsitęsusio uždegimo.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrocirkuliacijos sutrikimai su leukocitų eksudacija ir emigracija

Įvairūs kraujagyslių sutrikimai, išsivystantys uždegimo židinyje po sąlyčio su infekciniu agentu, yra lemiamos reikšmės uždegiminės hiperemijos, edemos ir eksudacijos vystymuisi ir daugiausia lemia klinikinį ligos vaizdą. Kraujagyslių uždegiminės reakcijos apima:

1. Trumpalaikis kraujagyslių spazmas, atsirandantis refleksiškai iškart po žalingo infekcinio agento poveikio plaučių audiniui.
2. Arterinė hiperemija, susijusi su daugelio uždegimo mediatorių poveikiu arteriolių tonusui ir sukelianti du būdingus uždegimo požymius: paraudimą ir vietinį audinių temperatūros padidėjimą.
3. Veninė hiperemija, lydinti visą uždegiminio proceso eigą ir lemianti pagrindinius patologinius mikrocirkuliacijos sutrikimus uždegimo vietoje.

Neišsamiai arba tikrai uždegiminei hiperemijai būdingas reikšmingas uždegiminės plaučių srities kraujo pripildymo padidėjimas ir kartu ryškūs mikrocirkuliacijos sutrikimai dėl padidėjusio kraujo klampumo, eritrocitų ir trombocitų agregacijos, polinkio į trombozę, kraujotakos sulėtėjimo ir net kraujo stazės kai kuriose mikrokraujagyslių šakose. Dėl to atsiranda kraujagyslių endotelio patinimas ir padidėja jo adheziškumas. Tai sudaro sąlygas neutrofilų, monocitų ir kitų ląstelinių elementų sukibimui su endoteliu. Endotelio ląstelės išbrinksta ir suapvalėja, o tai lydi tarpendotelinių tarpų padidėjimas, per kuriuos vyksta eksudacija ir masinė leukocitų migracija į uždegiminį audinį.

Eksudacija – tai baltymingos skystosios kraujo dalies (eksudato) išsiskyrimas per kraujagyslės sienelę į uždegimo pažeistą audinį. Eksudacijos procesą lemia trys pagrindiniai mechanizmai.

1. Padidėjęs kraujagyslių sienelių (daugiausia venulių ir kapiliarų) pralaidumas, kurį pirmiausia sukelia paties pneumonijos sukėlėjo, daugybės uždegimo mediatorių ir mikrocirkuliacijos sutrikimų poveikis.
2. Padidėjęs kraujo filtravimo slėgis kraujagyslėse, esančiose uždegimo vietoje, yra tiesioginė uždegiminės hiperemijos pasekmė.
3. Padidėjęs osmosinis ir onkotinis slėgis uždegimo pažeistame audinyje, kurį sukelia uždegimo pažeisto audinio ląstelinių elementų ir iš ląstelės išsiskiriančių stambiamolekulinių komponentų irimas. Dėl to padidėja vandens patekimas į uždegimo vietą ir padidėja audinių edema.

Visi trys mechanizmai užtikrina skystosios kraujo dalies ištekėjimą iš kraujagyslės ir jos susilaikymą uždegimo židinyje. Eksudacija vyksta ne tik per išsiplėtusius tarpendotelinius tarpus, bet ir aktyviai pačių endotelio ląstelių. Pastarosios sugauna plazmos mikroburbuliukus ir transportuoja juos link pamatinės membranos, o tada išmeta į audinį.

Reikėtų nepamiršti, kad uždegiminis eksudatas savo sudėtimi labai skiriasi nuo neuždegiminės kilmės transudato. Taip yra pirmiausia dėl to, kad uždegimo metu kraujagyslių pralaidumo sutrikimą sukelia daugybės leukocitų faktorių, pažeidžiančių kraujagyslių sieneles, veikimas. Esant neuždegiminei edemai (pavyzdžiui, hemodinaminei ar toksinei plaučių edemai), leukocitų faktoriai praktiškai neturi jokio poveikio kraujagyslių sienelėms, o kraujagyslių pralaidumo sutrikimas yra mažiau ryškus.

Reikšmingas kraujagyslių pralaidumo sutrikimas uždegimo metu paaiškinamas tuo, kad eksudatas pirmiausia pasižymi labai dideliu baltymų kiekiu (>30 g/l). Be to, esant nedideliam pralaidumo sutrikimui, eksudate vyrauja albuminai, o esant didesniam kraujagyslių sienelės pažeidimui – globulinai ir net fibrinogenas.

Antras skirtumas tarp eksudato ir transudato yra patologinio efuzijos ląstelinė sudėtis. Eksudatui būdingas didelis leukocitų, daugiausia neutrofilų, monocitų, makrofagų, o užsitęsusio uždegimo atveju – ir T limfocitų, kiekis. Transudatui nebūdingas didelis ląstelinių elementų kiekis.

Priklausomai nuo baltymų ir ląstelių sudėties, išskiriami keli eksudato tipai:

1. serozinis;
2. fibrininis;
3. pūlingas;
4. pūvantis;
5. hemoraginis;
6. mišrus.

Seroziniam eksudatui būdingas vidutinis (30–50 g/l) daugiausia smulkiai disperguoto baltymo (albumino) padidėjimas, nedidelis skysčio savitojo tankio padidėjimas (iki 1,015–1,020) ir santykinai mažas ląstelinių elementų (polimorfonuklearinių leukocitų) kiekis.

Fibrininis eksudatas rodo reikšmingą kraujagyslių pralaidumo sutrikimą uždegimo židinyje. Jam būdingas labai didelis fibrinogeno kiekis, kuris, kontaktuodamas su pažeistais audiniais, lengvai virsta fibrinu. Fibrino siūlai suteikia eksudatui unikalią išvaizdą, primenančią gaurelių plėvelę, esančią paviršutiniškai ant kvėpavimo takų gleivinės arba alveolių sienelių. Fibrino plėvelė lengvai atskiriama nepažeidžiant alveolocitų gleivinės. Fibrininis eksudatas yra būdingas vadinamojo krupinio uždegimo (įskaitant krupinę pneumoniją) požymis.

Pūlingam eksudatui būdingas labai didelis baltymų ir polimorfonuklearinių leukocitų kiekis. Jis būdingas pūlingoms plaučių ligoms (abscesui, bronchektazei ir kt.) ir dažnai lydi streptokokų sukeltą uždegimą. Jei prie šios bakterinės mikrofloros prisijungia patogeninių anaerobų, eksudatas įgauna puvimo pobūdį – jis yra purvinai žalios spalvos ir labai nemalonaus, aštraus kvapo.

Hemoraginiam eksudatui būdingas didelis eritrocitų kiekis, dėl kurio eksudatas įgauna rausvą arba raudoną spalvą. Eritrocitų atsiradimas eksudate rodo didelį kraujagyslių sienelių pažeidimą ir sutrikusį pralaidumą.

Jei ūminį uždegimą sukelia pūlingi mikrobai, eksudate vyrauja neutrofilai. Lėtinio uždegimo metu eksudate daugiausia yra monocitų ir limfocitų, o neutrofilų čia yra nedideliais kiekiais.

Svarbiausias uždegimo patogenezės įvykis yra leukocitų išsiskyrimas į uždegimo vietą. Šį procesą inicijuoja įvairūs chemotaktiniai agentai, kuriuos išskiria mikroorganizmai, fagocitai ir pažeistos pačios plaučių audinio ląstelės: bakterijų peptidai, kai kurie komplemento fragmentai, arachidono rūgšties metabolitai, citokinai, granulocitų skilimo produktai ir kt.

Dėl chemotaktinių medžiagų sąveikos su fagocitų receptoriais pastarieji suaktyvinami, o visi fagocitų metaboliniai procesai suintensyvėja. Įvyksta vadinamasis „kvėpavimo sprogimas“, kuriam būdingas retas deguonies suvartojimo padidėjimas ir jo aktyviųjų metabolitų susidarymas.

Tai prisideda prie leukocitų adheziškumo padidėjimo ir jų prilipimo prie endotelio – išsivysto leukocitų ribinio stovėjimo reiškinys. Leukocitai išskiria pseudopodijas, kurios prasiskverbia į tarpendotelio tarpus. Patekę į tarpą tarp endotelio sluoksnio ir pamatinės membranos, leukocitai išskiria lizosomines proteinazes, kurios tirpdo pamatinę membraną. Dėl to leukocitai patenka į uždegimo židinį ir „amebiškai“ juda į jo centrą.

Per pirmąsias 4–6 valandas nuo uždegimo pradžios neutrofilai iš kraujagyslių prasiskverbia į uždegimo vietą, po 16–24 valandų – monocitai, kurie čia virsta makrofagais, o tik po to limfocitais.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferacija

Uždegiminė proliferacija suprantama kaip specifinių audinių ląstelinių elementų, prarastų dėl uždegimo, dauginimasis. Proliferaciniai procesai pradeda vyrauti vėlesnėse uždegimo stadijose, kai židinyje pasiekiamas pakankamas audinių „apsivalymo“ laipsnis nuo plaučių uždegimą sukeliančių mikroorganizmų, taip pat nuo negyvų leukocitų ir paties plaučių audinio pakitimų produktų. Uždegimo židinio „išvalymo“ užduotį atlieka neutrofilai, monocitai ir alveolių makrofagai, padedami išsiskyrusių lizosominių fermentų (proteinazių) ir citokinų.

Plaučių audinio proliferacija vyksta dėl mezenchiminių stromos elementų ir plaučių parenchimos elementų. Svarbų vaidmenį šiame procese atlieka fibroblastai, sintetinantys kolageną ir elastiną bei išskiriantys pagrindinę tarpląstelinę medžiagą – glikozaminoglikanus. Be to, veikiant makrofagams, uždegimo židinyje atsiranda endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija bei mikrokraujagyslių navikai.

Esant dideliam audinių pažeidimui, jo defektus pakeičia proliferuojantis jungiamasis audinys. Šis procesas yra pneumosklerozės, kaip vieno iš galimų pneumonijos pasekmių, formavimosi pagrindas.