Hormonų terapija sergant prostatos vėžiu

Hormonų terapija prostatos vėžiui gydyti skiriama ankstyvosiose ligos stadijose, recidyvų atveju, taip pat jauniems pacientams tiek kaip kombinuoto gydymo dalis, tiek kaip savarankiškas metodas.

Jau 1941 m. buvo nustatytas hormoninis prostatos vėžio (PK) pobūdis, nes kastracija ir estrogenų įvedimas sulėtino metastazių progresavimą. Nuo tada antiandrogenų terapija laikoma vėlyvųjų PK stadijų gydymo pagrindu. Tačiau gydymo režimai ir schemos nėra aiškiai apibrėžtos.

Nors hormonų terapija prostatos vėžiui gydyti turi gerą simptominį poveikį, neįrodyta, kad ji paveiktų išgyvenamumą.

Prostatos augimui ir funkcionavimui reikalinga androgenų stimuliacija. Testosteronas, nebūdamas kancerogenas, skatina navikinių ląstelių dauginimąsi. Didžiąją dalį androgenų gamina sėklidės, o tik 5–10 % androgenų (androstendiono, dehidroepiandrosterono, dehidroepiandrosterono sulfato) – antinksčiai. Androgenų sekreciją reguliuoja pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų sistema. Pagumburio išskiriamas gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas stimuliuoja liuteinizuojančio ir folikulus stimuliuojančio hormonų išsiskyrimą iš priekinės hipofizės. Veikiant liuteinizuojančiam hormonui, sėklidžių Leidigo ląstelės sintetina testosteroną. Prostatos ląstelėse, veikiant 5α-reduktazei, jis virsta dihidrotestosteronu, kurio androgeninis aktyvumas 10 kartų viršija testosterono. Periferiniuose audiniuose aromatazė katalizuoja testosterono virsmą estradioliu, ir abu šie veiksniai suteikia neigiamą grįžtamąjį ryšį, slopindami liuteinizuojančio hormono sekreciją. Nesant androgenų, prostatos ląstelės apoptozės būdu miršta. Antiandrogenų terapija – tai bet koks gydymas, kuris trukdo androgenų veikimui.

Androgenų veikimą galima sutrikdyti slopinant jų sekreciją sėklidėse (chirurginės arba medikamentinės kastracijos būdu) arba blokuojant androgenų receptorius prostatos liaukoje (antiandrogenų pagalba). Galimas ir šių metodų derinys.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacijos hormonų terapijai prostatos vėžiui gydyti

Indikacija	Pagrindimas
Kastracija
Tolimos metastazės; yra simptomų	Simptomų mažinimas ir sunkių komplikacijų (nugaros smegenų suspaudimo, patologinių lūžių, šlapimo takų obstrukcijos, ekstrakaulinių metastazių) rizikos mažinimas
Tolimos metastazės; be simptomų	Lėtinti progresavimą ir užkirsti kelią susijusiems simptomams bei komplikacijoms
Metastazės limfmazgiuose	Išgyvenamumo pailgėjimas ir laikotarpis be atkryčio
Vietiškai išplitę navikai	Lėtėja progresavimas
Antiandrogenai
Trumpas kursas	Paūmėjimo rizikos mažinimas gydymo gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogais pradžioje
Monoterapija (nesteroidiniams antiandrogenams)	Alternatyva kastracijai lokaliai išplitusiems navikams

Esant tolimoms metastazėms, vidutinė išgyvenamumo trukmė yra 28–53 mėnesiai, tik 7 % pacientų išgyvena 10 metų. Prognozė priklauso nuo pradinio PSA lygio, Gleason indekso, metastazių skaičiaus ir kaulų skausmo buvimo. Esant T _3–4 M ₀ M ₀ navikams, vidutinė išgyvenamumo trukmė dažnai viršija 10 metų.

Taikant ilgalaikę prostatos vėžio hormonų terapiją, ypač palyginti jauniems, lytiškai aktyviems pacientams, gydymo toleravimas yra labai svarbus. Šiuo atžvilgiu vis daugiau dėmesio skiriama monoterapijai nesteroidiniais androgenais (bikalutamidu), kuri leidžia palaikyti normalų testosterono kiekį ir turi vidutinį šalutinį poveikį.

Ilgalaikio antiandrogenų gydymo šalutinis poveikis žinomas jau seniai. Kai kurie iš jų mažina gyvenimo kokybę (ypač jauniems pacientams), pablogina gretutinių ligų eigą senatvėje.

Orchiektomija

Chirurginė kastracija vis dar laikoma „auksiniu standartu“, su kuriuo lyginamos kitos prostatos vėžio hormonų terapijos rūšys. Dvišalė orchiektomija sumažina testosterono kiekį 95%, bet ne iki nulio. Orchiektomija – įprasta arba subkapsulinė (su alkūninio dangalo ir prielipo išsaugojimu) – yra paprasta operacija, praktiškai be komplikacijų ir lengvai atliekama taikant vietinę nejautrą. Pagrindinis orchiektomijos trūkumas yra psichologinė trauma, dėl kurios kai kurie vyrai nėra pasirengę sutikti su tokia operacija. Pastaraisiais metais orchiektomija atliekama rečiau, o tai lemia ankstyva diagnostika ir ne mažiau veiksminga medikamentinė kastracija.

Estrogenai prostatos vėžio atveju

Estrogenai slopina gonadotropiną išlaisvinančio hormono sekreciją, pagreitina androgenų inaktyvaciją ir, remiantis eksperimentiniais duomenimis, turi tiesioginį citotoksinį poveikį prostatos epiteliui. Paprastai vartojamas dietilstilbestrolis. Anksčiau buvo rekomenduojama jį skirti per burną po 5 mg per parą, tačiau dėl metabolitų susidarymo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu, sukėlusio trombozę, dažnai pasireikšdavo širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų (pagrindinė didelio mirtingumo priežastis). Buvo bandymų skirti dietilstilbestrolį po 3 ir 1 mg per parą. Pagal veiksmingumą jis buvo panašus į orchiektomiją, tačiau komplikacijų rizika vis tiek buvo žymiai didesnė. Šiuo atžvilgiu, atradus antiandrogenus ir gonadotropiną išlaisvinančio hormono analogus, dietilstilbestrolis prarado savo populiarumą.

Trys veiksniai turėjo įtakos atnaujintam susidomėjimui estrogenais:

• estrogenai nesukelia osteoporozės ir kognityvinių sutrikimų (skirtingai nei gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai);
• remisijų dažnis (PSL lygio sumažėjimas) vartojant dietilstilbestrolį ir dietilstilbestrolio difosfatą siekia 86%;
• Atrasti estrogenų receptoriai, dalyvaujantys navikų patogenezėje.

Siekiant sumažinti estrogenų šalutinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, rekomenduojama juos skirti parenteraliai (apeinant kepenis) ir derinti su kardioprotektoriais. Skandinavijos tyrime, kuriame dalyvavo 917 pacientų ir buvo lyginamas į raumenis leidžiamo poliestradiolio fosfato ir flutamido veiksmingumas su orchiektomijos ar triptorelino terapija, išgyvenamumas ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika buvo vienodi, nors poliestradiolio fosfatas daug dažniau sukeldavo širdies ir kraujagyslių komplikacijų. Pridėjus mažas varfarino (1 mg/d.) arba acetilsalicilo rūgšties (75–100 mg/d.) dozes prie dietilstilbestrolio (1–3 mg/d.), širdies ir kraujagyslių ligų bei plaučių embolijos rizika išliko didelė.

Metaanalizė patvirtino vienodą dietilstilbestrolio ir orchiektomijos veiksmingumą, tačiau šalutinis poveikis, pasireiškiantis net skiriant mažas vaisto dozes, trukdo jį plačiai vartoti. Apibendrinant galima teigti, kad norint toliau vartoti estrogenus kaip pirmos eilės hormonų terapiją prostatos vėžiui gydyti, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų analogai prostatos vėžio gydymui

Ilgai veikiantys GnRH analogai (buserelinas, goserelinas, leuprorelinas ir triptorelinas) vartojami apie 25 metus ir šiuo metu yra pagrindinė hormonų terapijos forma prostatos vėžiui gydyti.

Šie vaistai skiriami kartą per 1, 2 arba 3 mėnesius. Jie stimuliuoja hipofizės gonadotropiną išlaisvinančio hormono receptorius ir sukelia trumpą liuteinizuojančio hormono, folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono sekrecijos pliūpsnį (2–3 dienas po pirmosios injekcijos; veikimo trukmė – iki pirmos savaitės pabaigos). Ilgalaikis gydymas sumažina gonadotropiną išlaisvinančio hormono receptorių skaičių ir galiausiai slopina minėtų hormonų gamybą. Testosterono lygis po 2–4 savaičių sumažėja iki lygio po kastracijos, tačiau 10 % pacientų šio poveikio nebūna.

Metaanalizės duomenimis, GnRH analogai savo veiksmingumu yra lygiaverčiai orchiektomijai ir dietilstilbestroliui. Netiesioginiai palyginimai rodo, kad visi šios grupės vaistai yra lygiaverčiai.

Šiuo metu GnRH analogai yra standartinė prostatos vėžio hormonų terapijos rūšis, nes jie neturi orchiektomijos (chirurginė operacija, psichologinė trauma) ir dietilesterolio (kardiotoksinis poveikis) trūkumų. Pagrindinis jų trūkumas yra paūmėjimo rizika dėl trumpo testosterono išsiskyrimo: padidėjęs kaulų skausmas, nugaros smegenų suspaudimas, šlaplės obstrukcija (iki inkstų nepakankamumo), infarktas, plaučių embolija (dėl padidėjusio kraujo krešėjimo). Tačiau didžioji dauguma paūmėjimų pasireiškia nedidelei pacientų grupei (4–10 %), sergantiems M1 navikais, _turinčiais masyvias, kliniškai išreikštas kaulų metastazes. Daug dažniau pastebimas tik besimptomis PSA lygio padidėjimas arba patologija kaulų scintigrafijoje. Vienalaikis antiandrogenų vartojimas žymiai sumažina paūmėjimo riziką, bet visiškai jos neatmeta. Antiandrogenai skiriami nuo gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogo vartojimo dienos ir nutraukiami po 2 savaičių. Jei yra nugaros smegenų suspaudimo rizika, nedelsiant sumažinamas testosterono kiekis naudojant orchiektomiją arba gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistus.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropiną išlaisvinančių hormonų antagonistai prostatos vėžio gydymui

Šie vaistai konkuruoja su gonadotropiną išlaisvinančiu hormonu dėl jo receptorių hipofizėje ir nedelsdami sumažina liuteinizuojančio hormono, folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono kiekį. Be šio svarbaus pranašumo, antagonistai turi ir trūkumų; daugelis jų sukelia gyvybei pavojingas alergines reakcijas, o ilgai veikiantys vaistai dar nebuvo sukurti.

Lyginant GnRH antagonistą abareliksą su leuprorelinu ir leuprorelino bei bikalutamido deriniu, nustatytas panašus testosterono ir PSA lygio sumažėjimas (be trumpalaikio padidėjimo). Šalutinis poveikis (įskaitant alergines reakcijas) yra panašus kaip ir vartojant visus vaistus. Ilgalaikių jų vartojimo rezultatų dar nėra gauta. Abareliksas neseniai buvo patvirtintas vartoti Jungtinėse Valstijose, tačiau tik tais atvejais, kai dėl metastazių kiti gydymo būdai neįmanomi.

Antiandrogenai prostatos vėžiui gydyti

Antiandrogenai konkuruoja su testosteronu ir dihidrotestosteronu dėl prisijungimo prie androgenų receptorių, o tai sukelia navikinių ląstelių apoptozę. Yra nesteroidiniai, arba gryni (nilutamidas, flutamidas, bikalutamidas), ir steroidiniai antiandrogenai (diproteronas, megestrolis, medroksiprogesteronas). Jei pirmieji tik blokuoja androgenų receptorius ir nesumažina testosterono kiekio (kartais jis net šiek tiek padidėja), antrieji taip pat turi progestogeninį poveikį, slopindami hipofizės sekrecinį aktyvumą.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidiniai antiandrogenai

Steroidiniai antiandrogenai yra sintetiniai hidroksiprogestino analogai, androgenų receptorių blokatoriai. Be to, turėdami progestogeninį poveikį, jie slopina liuteinizuojančių ir folikulus stimuliuojančių hormonų išsiskyrimą ir slopina antinksčių funkciją. Didelės dozės megestrolis turi citotoksinį poveikį.

Vartojant steroidinius antiandrogenus, sumažėja testosterono kiekis, todėl atsiranda impotencija, susilpnėjęs lytinis potraukis, o kartais ir ginekomastija. Be to, galimi kepenų ir širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimai (vartojant ciproteroną, jų rizika siekia net 40 %).

Ciproteronas yra pirmasis plačiai vartojamas vaistas šioje grupėje. Vieninteliame tyrime, kuriame jis buvo lyginamas su medicinine kastracija, išgyvenamumas vartojant ciproteroną buvo žymiai mažesnis nei vartojant gosereliną.

Tyrime (EOCTC-30892), kuriame buvo lyginama monoterapija su skirtingais antiandrogenais, dalyvavo 310 pacientų, ir nustatytas panašus išgyvenamumas vartojant ciproteroną ir flutamidą, o vidutinė stebėjimo trukmė buvo 8,6 metų.

Nesteroidiniai antiandrogenai

Antiandrogenų terapija galima monoterapija, nes pacientai ją toleruoja geriau nei kastraciją. Angioandrogenai nesumažina testosterono kiekio, todėl pacientams išvengiama silpnumo, osteoporozės ir lytinio potraukio praradimo.

Ginekomastija, spenelių skausmas ir karščio pylimas vartojant bikalutamidą ir flutamidą pasireiškia vienodai dažnai, tačiau kiti šalutiniai poveikiai vartojant bikalutamidą yra retesni nei vartojant flutamidą.

Flutamido monoterapija tirta daugiau nei dvidešimt metų, tačiau nebuvo atlikta tyrimų, skirtų nustatyti veiksmingiausią vaisto dozę. Veikliųjų flutamido metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra 5–6 valandos, o terapinei koncentracijai palaikyti vaistas skiriamas 3 kartus per parą (paros dozė – 750 mg).

Pagrindinis flutamido privalumas yra erekcijos išsaugojimas 80% pacientų. Tačiau po 7 metų nuo gydymo pradžios ne daugiau kaip 20% pacientų gali gyventi lytinį gyvenimą.

Išgyvenamumas taikant flutamido monoterapiją yra panašus į išgyvenamumą taikant orchiektomiją ar kombinuotą hormonų terapiją prostatos vėžiui gydyti. Specifinis flutamido šalutinis poveikis yra viduriavimas ir padidėjęs kepenų fermentų kiekis; buvo pranešta apie mirties atvejus dėl kepenų nepakankamumo.

Iš pradžių bikalutamidas buvo skiriamas monoterapijai po 50 mg/parai (dažnai kartu su GnRH analogais), todėl išgyvenamumas sumažėjo 3 mėnesiais, palyginti su kastracija. 150 mg per parą dozė sumažina PSA kiekį tiek pat, kiek ir kastracija, nepablogindama toleravimo. Dviejuose dideliuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1435 pacientai, bikalutamidas buvo lyginamas su chirurgine ir medikamentine kastracija.

Metastazavusių navikų atveju bikalutamidas buvo prastesnis už kastraciją, tačiau vidutinė išgyvenamumo trukmė skyrėsi tik 6 savaitėmis. Papildoma analizė parodė, kad kastracija buvo veiksmingesnė tik pacientams, kurių pradinis PSA lygis buvo labai didelis (daugiau nei 400 ng/ml). Lokaliai išplitusių navikų atveju išgyvenamumas reikšmingai nepakito.

Remiantis didelio tyrimo (Ankstyvosios prostatos vėžio programos), kuriame dalyvavo 8113 pacientų be tolimųjų metastazių, duomenimis, prie standartinio gydymo (prostatektomijos, radioterapijos ar dinaminio stebėjimo) pridėjus 150 mg/d. bikalugamido dozę, progresavimo ar atkryčio rizika sumažėjo 42 % (vidutinė stebėjimo trukmė – 3 metai). Kai mediana pasiekė 5,4 metų, bikalugamido poveikis lokaliai išplitusiems navikams tapo dar ryškesnis, tačiau pacientams, sergantiems lokalizuotais navikais, išgyvenamumas vartojant bikalugamidą buvo mažesnis nei vartojant placebą.

Taigi, didelės bikalutamidas dozėmis yra alternatyva kastracijai lokaliai išplitusiems navikams, o kai kuriais atvejais ir metastazavusiems navikams, tačiau jis nėra skiriamas lokalizuotiems procesams.

Kombinuotas hormonų gydymas prostatos vėžiui

Kastracija sumažina testosterono kiekį 95%, tačiau yra antinksčių androgenų, kurie prostatos liaukoje paverčiami dihidrotestosteronu. Šį poveikį galima pašalinti vartojant antiandrogenus (kombinuotą hormonų terapiją arba maksimalią androgenų blokadą).

Palyginti su kastracija, kombinuota hormonų terapija prostatos vėžiui gydyti padidina 5 metų išgyvenamumą mažiau nei 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Antiandrogenų derinys su finasteridu

Finasteridas (5α-reduktazės inhibitorius) mažina dihidrotestosterono kiekį prostatos liaukoje, o antiandrogenai blokuoja pastarųjų prisijungimą prie receptorių. Testosterono kiekis kraujyje išlieka normalus, todėl pagerėja gydymo toleravimas (išlaikomas stiprumas). Finasterido ir androgenų derinys ypač tinka tiems pacientams, kuriems gyvenimo kokybė yra svarbiausia. Tačiau kol kas nėra ilgalaikių rezultatų ar duomenų iš atsitiktinių imčių tyrimų, todėl šis gydymas yra eksperimentinis.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Protarpinė hormonų terapija prostatos vėžiui gydyti

Antiandrogeninė terapija negali sunaikinti visų naviko ląstelių, todėl anksčiau ar vėliau (maždaug po dvejų metų) navikas išsivysto atsparus hormonų terapijai. Remiantis eksperimentiniais duomenimis, atsparumas gali išsivystyti labai anksti dėl naviko kamieninių ląstelių adaptacijos. Teoriškai, jei hormonų terapija nutraukiama prieš išsivystant atsparioms ląstelėms, tolesnį naviko augimą palaikys tik nuo hormonų priklausomos kamieninės ląstelės, o hormonų terapijos atnaujinimas vėl sukels remisiją; taigi, hormonų terapijos nutraukimas gali sulėtinti atsparumo vystymąsi. Be to, tokį gydymą pacientai toleruos geriau. Preliminarių tyrimų metu protarpinis hormonų gydymas prostatos vėžiui turėjo simptominį poveikį ir sumažino PSA kiekį tiek pat, kiek ir nuolatinis kombinuotas hormonų gydymas, tačiau atsitiktinių imčių tyrimai dar nebaigti. Taigi, nors šis metodas plačiai naudojamas skirtingose pacientų grupėse, jį vis tiek reikėtų laikyti eksperimentiniu.

Uždelsta hormonų terapija prostatos vėžiui gydyti

Iki šiol nebuvo nustatytas optimalus laikas pradėti hormonų terapiją, taip pat jos atidėjimo (iki progresavimo simptomų) poveikis gyvenimo kokybei ir išgyvenamumui neoperuojamų navikų atveju.

Remiantis Sveikatos priežiūros kokybės gerinimo biuro (JAV) ataskaita, ankstyva hormonų terapija padidina išgyvenamumą tik kai kuriais atvejais, kai tai buvo pagrindinis gydymo metodas, tačiau apskritai patikimų skirtumų nėra. Neatidėliotina prostatos vėžio hormonų terapija reikšmingai sumažino progresavimo ir susijusių komplikacijų riziką, tačiau mažai paveikė išgyvenamumą. 5 metų išgyvenamumas ir mirties nuo naviko rizika reikšmingai nesiskyrė, o 10 metų išgyvenamumas buvo tik 5,5 % didesnis. Remdamasi šiais duomenimis, Amerikos klinikinės onkologijos draugija neteikia rekomendacijų dėl hormonų terapijos pradžios laiko. Remiantis daugybe tyrimų, vienalaikis ir adjuvantinis hormonų gydymas spindulinės terapijos fone reikšmingai pailgina ligos progresavimo ir išgyvenamumo laiką, palyginti su spindulinės terapijos ir atidėtos hormonų terapijos taikymu ligai progresuojant.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Antiandrogenų terapijos šalutinis poveikis

Aprašymas	Profilaktika ir gydymas
Kastracija
Lytinio potraukio praradimas, erekcijos disfunkcija	5 tipo fosfodiesterazės inhibitoriai (sildenafilis), intrakaverninės injekcijos, vakuuminiai prietaisai
Karščio pylimai (55–80 % pacientų)	Dietilstilbestrolis, ciproteronas, venlafaksinas, klonidinas
Ginekomastija ir spenelių skausmas (virškinamasis stilbestrolis – 49–80 % pacientų; kastracija – 10–20 % pacientų; kastracija + antiandrogenai – 50 % pacientų)	Profilaktinė spindulinė terapija, mastektomija, tamoksifenas, aromatazės inhibitoriai
Nutukimas	Fizinis aktyvumas
Raumenų atrofija	Fizinis aktyvumas
Anemija (sunki – 13 % pacientų, vartojančių kombinuotą hormonų terapiją)	Epoetinas-β
Osteoporozė (išskyrus dietilstilbestrolį)	Fizinis aktyvumas: kalcis, vitaminas D, difosfonatai
Sumažėjęs intelektas (išskyrus dietilstilbestrolį)	Fizinis aktyvumas, kalcis, vitaminas D, difosfonatai
Estrogenai
Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (miokardo infarktas, širdies nepakankamumas, insultas, giliųjų venų trombozė, plaučių embolija)	Parenterinis antikoaguliantų vartojimas
Antiandrogenai
Steroidai, sumažėjęs lytinis potraukis, erekcijos disfunkcija, ginekomastija (retai).	5 tipo fosfodiesterazės inhibitoriai (sildenafilis), intrakaverninės injekcijos, vakuuminiai prietaisai. Profilaktinė spindulinė mastektomija, tamoksifenas, aromatazės inhibitoriai.
Nesteroidiniai: ginekomastija (49–66 % pacientų), spenelių skausmas (40–72 %), karščio pylimas (9–13 %)	Profilaktinė spindulinė terapija, mastektomija, tamoksifeno aromatazės inhibitoriai, dietilstilbestrolis, ciproteronas, venlafaksinas, klonidinas

Gyvenimo kokybė taikant hormonų terapiją prostatos vėžiui gydyti nebuvo pakankamai ištirta. Pirmasis bandymas gauti subjektyvų paciento fizinės būklės įvertinimą buvo D. A. Karnovskis (1947 m.), kuris pasiūlė prostatos vėžiu sergančių pacientų gyvenimo kokybės vertinimo indeksą. Tai apibendrinamasis paciento organų ir sistemų funkcijos rodiklis, leidžiantis objektyviai įvertinti gydymo veiksmingumą ir saugumą, taip pat naudojamas kaip prognozinis kriterijus prostatos vėžio eigai. Gradacijos diapazonas yra nuo 100 % (normali būklė, nėra ligos požymių ar simptomų) iki 0 (mirtis).

Orchiektomijos ir flutamido derinys pablogina gyvenimo kokybę, palyginti su orchiektomija ir placebu, o tai yra susiję su emocinių sutrikimų ir viduriavimo atsiradimu.

Neatidėliotina prostatos vėžio hormonų terapija (orchiektomija, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai arba kombinuota terapija) pablogina gyvenimo kokybę, palyginti su atidėta terapija, dėl silpnumo, emocinių sutrikimų ir sumažėjusio darbingumo.

Gydant gonadotropiną išlaisvinančio hormono analogais (nepriklausomai nuo stadijos), pacientai dažniau skundžiasi prastos sveikatos būkle, nerimu ir rečiau patiria teigiamą gydymo poveikį nei po orchiektomijos.

Lyginant prostatos vėžio hormonų terapiją (leuproreliną, gosereliną arba ciproteroną) ir dinaminį stebėjimą vėlyvose ligos stadijose, gydymas dažniau sukeldavo impotenciją ir sumažėjusį intelektą, tačiau emociniai sutrikimai dažniausiai buvo pastebimi vartojant ciprogeroną.

Atsitiktinės atrankos būdu atliktame tyrime, kuriuo buvo lyginamas bikalutamido ir kastracijos veiksmingumas, buvo vertinama gyvenimo kokybė. Buvo vertinama dešimt parametrų: lytinis potraukis, erekcija, darbingumas, nuotaika, energija, bendravimas, aktyvumo apribojimas, skausmas, lovos režimo trukmė ir bendra savijauta. Stebėjimo laikotarpis buvo vieneri metai. Tiek esant tolimoms metastazėms, tiek lokaliai išplitusiems navikams, bikalutamidas sumažino darbingumą ir lytinį potraukį mažiau nei kastracija. Papildoma analizė parodė, kad pacientai, kurie prieš tyrimą buvo lytiškai aktyvūs, dažniau išlaikė lytinį potraukį ir savo patrauklumo jausmą, vartodami bikalutamidą. Yra žinoma, kad motorinė terapija bikalutamidu (skirtingai nei medikamentinė kastracija) padeda išvengti osteoporozės išsivystymo. Dažniausi antiandrogenų šalutiniai poveikiai yra ginekomastija ir spenelių skausmas (66 ir 73 % pacientų, vartojančių bikalutamidą). Jų atsiradimas susijęs su androgenų ir estrogenų pusiausvyros sutrikimu pieno liaukose. Pacientai šiuos simptomus toleruoja gana lengvai ir retai reikia nutraukti gydymą. Jie paprastai nutraukiami taikant pieno liaukų srities spindulinę terapiją, kartais ji atliekama prieš pat paskiriant antiandrogenus.

Kalbant apie sąnaudų efektyvumą, orchiektomija yra pranašesnė už kitus metodus (ypač jei ji atliekama, kai atsiranda su metastazėmis susijusių simptomų). Ji užtikrina ilgiausią santykinai pilnavertį gyvenimo laikotarpį. Mažiausiai naudingas metodas yra kombinuota hormonų terapija, kuri, paskirta, padidina išgyvenamumą ir yra labai brangi ekonomiškai.

Vėlyvose ligos stadijose prostatos vėžio hormonų terapija sulėtina prostatos vėžio progresavimą, apsaugo nuo komplikacijų ir turi simptominį poveikį; išgyvenamumo padidėjimas nebuvo įrodytas. Šiuo atveju vienodai veiksmingos yra orchiektomija ir įvairių tipų medikamentinė kastracija (gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai, dietilstilbestrolis).

Vietiškai išplitusiems navikams nesteroidiniai antiandrogenai kaip monoterapija yra tokie pat veiksmingi kaip ir kastracija.

Kastracijos ir nesteroidinių antiandrogenų (kombinuotos hormonų terapijos prostatos vėžiui gydyti) derinys šiek tiek padidina išgyvenamumą, tačiau pacientams jį sunku toleruoti.

Protarpinio hormonų gydymo prostatos vėžiu ir antiandrogenų vartojimo kartu su finasteridu veiksmingumas nebuvo įrodytas.

Vėlesniuose etapuose nedelsiant pradėta hormonų terapija sumažina progresavimo ir susijusių komplikacijų riziką (palyginti su atidėta hormonų terapija).

Stebėjimas hormonų terapijos metu

Pagrindinės hormonų terapijos indikacijos yra lokaliai išplitę ir metastazuojantys navikai.

Stebėjimas atliekamas siekiant įvertinti gydymo veiksmingumą, receptų laikymosi teisingumą, šalutinio poveikio nustatymą ir simptominio gydymo skyrimą procesui progresuojant. Būtina aiškiai apibrėžti papildomų tyrimų indikacijas, nes daugeliu atvejų jų atlikimas nėra pagrįstas. Tęsiant gydymą ligai progresuojant, būtinas reguliarus tyrimas. Prostatos vėžio hormonų terapijos stebėjimo schema nėra reglamentuota.

PSA lygis yra patogus žymuo metastazavusių navikų eigai įvertinti, patikimesnis nei rūgštinės fosfatazės aktyvumas. Daugelis tyrimų skirti pradinio lygio prognostinei vertei ir PSA kiekio mažėjimo greičiui. Pradinis lygis atspindi proceso paplitimą, tačiau esant mažai diferenciacijai, navikas kartais negamina PSA. Remisijos trukmė neturėtų būti vertinama remiantis šiuo rodikliu.

PSA lygio pokyčių dinamikos stebėjimas (absoliučios vertės po 3 ir 6 mėnesių, mažėjimo greitis ir minimalus lygis) leidžia įvertinti hormonų terapijos veiksmingumą prostatos vėžiui gydyti. PSA lygis po 3 ir 6 mėnesių atspindi prognozę, nors jis nelaikomas absoliučiu kriterijumi. Pacientai, kurių PSA lygis yra nulinis, turi didžiausią stabilios remisijos tikimybę taikant hormonų terapiją.

Pasiekus remisiją, rekomenduojama reguliariai stebėti progresavimo simptomus: tolimųjų metastazių atveju jos atsiranda vidutiniškai po 12–18 mėnesių. Sistemingas PSA koncentracijos nustatymas leidžia nustatyti ankstyvus proceso progresavimo požymius: PSA lygis paprastai padidėja kelis mėnesius iki simptomų atsiradimo. Tačiau PSA kiekis nevisiškai atspindi naviko būklę. 15–34 % pacientų stebima akivaizdi progresija esant normaliam PSA lygiui. Tai galima paaiškinti tuo, kad PSA lygio sumažėjimas gydymo metu ne visada yra proporcingas naviko masės sumažėjimui. Be to, hormonų terapija prostatos vėžiui padidina blogai diferencijuotų ląstelių, kurios gamina mažiau PSA, dalį.

Nustačius kreatinino kiekį, galima nustatyti šlapimo takų obstrukciją, kuriai reikalinga nefrostomija arba stento įdėjimas. Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas gali rodyti proceso progresavimą arba šalutinio poveikio atsiradimą, dėl kurio reikės nutraukti gydymą (kepenų pažeidimą sukelia nesteroidiniai antiandrogeniniai vaistai).

Reikėtų atsižvelgti į tai, kad hormonų terapija prostatos vėžiui sukelia hemoglobino kiekio sumažėjimą vidutiniškai 20%.

Šarminės fosfatazės ir jos kaulų izofermento aktyvumo tyrimas gali būti naudojamas kaulų metastazėms nustatyti, nes hormonų terapija šiems rodikliams įtakos neturi. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas gali būti susijęs su osteoporoze androgenų trūkumo fone. Tokiais atvejais būtina nustatyti kaulų šarminės fosfatazės aktyvumą.

Kaulų scintigrafija nerekomenduojama, jei PSA lygis nepakitęs ir nėra kaulų pažeidimo simptomų, nes PSA padidėjimas yra patikimesnis progresavimo požymis. Be to, scintigrafijos rezultatų interpretavimas gali būti sudėtingas, o naujų židinių atsiradimas ar senų padidėjimas nesant simptomų negali būti gydymo keitimo pagrindas.

Jei klinikiniai ar laboratoriniai duomenys rodo ligos progresavimą, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kepenų, inkstų ultragarsą ir TRUS. Nesant simptomų, šie tyrimai neatliekami. Esant prostatos vėžio atsparumui hormonų terapijai, tyrimo schema parenkama individualiai.

Tyrimas atliekamas praėjus 3 ir 6 mėnesiams po hormonų terapijos pradžios:

• nesant arba esant tolimų metastazių;
• atsparumas hormonų terapijai prostatos vėžio gydymui.

Jei gydymas veiksmingas (simptomų sumažėjimas, patenkinama emocinė būsena, geras gydymo toleravimas ir PSA lygio sumažėjimas iki mažiau nei 4 ng/md), tyrimai atliekami kas 3–6 mėnesius.

Monoterapijos su antiandrogeniniais vaistais atveju dažnesnis tyrimas yra pateisinamas, nes proceso progresavimo metu jų atšaukimas gali pagerinti paciento būklę.

Jei liga progresuoja ir terapija neduoda jokio poveikio, būtina sudaryti individualų tyrimo planą.

Klinikinės hormonų terapijos stebėjimo gairės

Kontrolinis tyrimas atliekamas praėjus 3 ir 6 mėnesiams nuo prostatos vėžio hormonų terapijos pradžios. Jo metu matuojamas PSA lygis, DRE ir atliekama išsami simptomų analizė, siekiant nustatyti gydymo veiksmingumą ir šalutinį poveikį. Tyrimą galima papildyti hemoglobino, kreatinino ir šarminės fosfatazės aktyvumo lygio nustatymu.

Apžiūros planas tikslinamas individualiai (atsižvelgiant į simptomus, prognozę ir gydymo tipą).

Jei nėra metastazių ir gydymas yra veiksmingas, tyrimas atliekamas kas 6 mėnesius.

Ligos progresavimas ir poveikio nebuvimas reikalauja individualaus tyrimo plano.

Rentgeno tyrimas nenurodytas, jei nėra proceso progresavimo simptomų.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]