Rituksimabas

Rituksimabas yra chimerinis monokloninis antikūnas, skirtas B ląstelių (rituksimabo, MabThera) CD20 antigenui. Rituksimabas buvo naudojamas nuo 1997 m. Gydyti B-ląstelių ne Hodžkino limfomas, taip pat kitas leukemijas, kurios yra atsparios standartiniam gydymui.

B-limfocitų imuninės sistemos ląstelių, dalyvaujančių plėtrai ir priežiūrai prisitaikanti imunitetas, jie susiformuoja iš kraujodaros ląstelių pirmtakų kaulų čiulpuose visą žmogaus gyvenimą. B limfocitai išreiškia membranos receptorių, įskaitant autoreactive, ir dalyvauja imunologinius tolerancijos savarankiškai antigenų (autoantigenams) techninės priežiūros. Defektai B-ląstelių toleranciją, kuri pasireiškia visų pirma pažeidimo repertuarą autoreactive B ląstelių sukelti autoantikūnų sintezei. Tačiau B ląstelių svarba plėtojant autoimunines ligas neapsiriboja autoantikūnų sinteze. Buvo nustatyta, kad B-ląstelės (ir T ląstelės) dalyvauja ir reguliavimo imuninio atsako kaip įprasta, ir dėl immunodiagnostycznej procesų fone, todėl, B ląstelių gali būti perspektyvūs terapiniai "tikslai", reumatoidinis artritas ir kitų autoimuninių reumatinių ligų .

Atrankos CD20 molekulė kaip monokloninių antikūnų, susijusių su funkcijų, diferenciacijos B ląstelių taikinį. Per kamieninių ląstelių į plazmos ląsteles brendimo, B limfocitų atlikti kelias nuoseklias stadijas. Kiekvienam diferenciacijos B-ląstelių etape yra būdinga tai, kad konkrečių membraninių molekulių buvimą. CD20 ekspresija buvo stebimos "anksti" membranos ir brandžių B limfocitų (bet ne kamieninių), "anksti" iš anksto-B, dendritinės ir plazmos ląsteles, todėl jų išeikvoti yra ne "atšaukti" į baseino B-limfocitų regeneraciją ir neturi įtakos plazmos antikūnų sintezę Mirtis. Be to, SB20 nėra paleistas iš B-limfocitų membranos buvo nėra cirkuliuojančių (tirpaus) formą, kurios potencialiai gali būti trukdytų anti-CD20 antikūnai, kad B ląstelių sąveika. Manoma, kad rituksimabu gebėjimas pašalinti B ląstelių yra įgyvendinama naudojant keletą mechanizmų, įskaitant komplemento ir antikūnų priklausomas ląstelinis citotoksinis poveikis ir apoptozė indukcija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Vartojimo indikacijos ir dozavimas

• Nepakankamas atsakas į TNF-a inhibitorius.
• TNF-a inhibitorių netoleravimas.
• Nepakankamas atsakas į BPD.

Dozavimo režimas: 2 1000 mg dozės (1 ir 15 dienos), vaisto vartojimas 500 mg dozėje taip pat yra žymiai veiksmingesnis už placebą pacientams, atspariems gydymui standartiniu BPVP. Norint sumažinti infuzijos reakcijų sunkumą prieš rituksimabo vartojimą, rekomenduojama skirti premedikaciją (100 mg metilprednizolono įvedimo į veną ir prireikus antihistamininių preparatų ir paracetamolio). Siekiant pagerinti jo poveikį, rekomenduojama kartu skirti metotreksatą. Jei būtina, po 24 savaičių atliekamas antrasis gydymo kursas.

Pasak Edwards, turintys didelę patirtį ilgalaikio naudojimo rituksimabo, o indikacijos narkotiko atnaujinamos tariami požymiai ūmios ar padidėjusios koncentracijos CRB 50% nuo pradinio lygio (RF ir IgM titrai), pridėjus iki ryto standumo ir sąnarių skausmas intensyvumo padidėjimas.

Nurodymai pakartotinai gydyti rituksimabu:

• likutinė veikla: DAS 28 yra didesnis kaip 3,2;
• lėtinio aktyvumo liga; Padidinti DAS 28 iki 3.2.

Rituksimabo veikimo mechanizmas

Pacientams, sergantiems reumatoidinis artritas administravimo rituksimabo veda prie beveik baigtas (daugiau nei 97%) pasišalinimo B ląstelių (CD19) į kraujotaką baseinas kelias dienas. Šis poveikis išlieka didžioji dauguma pacientų su ne mažiau kaip 6 mėnesius. Kartu su į sinovinio ląstelių skaičiaus sumažėjimą Nustatyta, kad sumažėjimą T-ląstelių infiltracija sinovinių membranomis (SDZ) ir monocitų / fibroblastų (CD68). Šiuo atveju aiškus ryšys tarp B-ląstelių skaičiaus ir veiksmingumo rituksimabo nesukurtas. 80% yra atspari rituksimabo veiksmų CD27-teigiamos ląstelės, kuri yra būdinga atminties B ląstelių. Regeneravimo CD27 B limfocitai yra lėtas, šių ląstelių skaičius nepasiekia 50% bazinį daugiau kaip 2 metus po infuzijos narkotikų. Pakartotinas kursus rituksimabo sukelti laipsnišką sumažėjimu B ląstelių CD27 skaičius. Kaip "patogeninis" aytoantitel (RF antigeną į ciklinis tsitrullinovomu peptido (anti-CCP) žymiai sumažintą koncentracijos rodo, kad rituksimabo išeikvoja autorektivnye B-limfocitai, susiję su patologinio proceso raida, reumatoidinio artrito. Rituksimabas veiksmingumo reumatoidinio artrito yra susijęs su žymiai kaitos funkcija monocitai / makrofagai :. Sumažėjimas TNF-alfa sintezė ir IL-10 gamybos padidėjimas, kuris turi anti-uždegiminių veikla rituksimabo veiksmingumas pacientams, su reumatoidinio artrito e koreliuoja su į biologinių žymenų, kuriuos galima spręsti apie autoimuninių reakcijų ir uždegimas sunkumą koncentracijos sumažėjimo (titrai RF ir anti-CCP, IL-6, CRB, amiloido baltymų A serumo, kalcio surišančio baltymo S100 A8 / 9), ir didinant koncentracijos kaulų metabolizmo žymenimis ( N-terminalas propeptide iš prokolageno 1 tipo ir osteokalcino).

SLE patogenezėje ypač svarbu sutrikdyti autoimuninio atsako slopinimo mechanizmus. Gydymas rituksimabu buvo įvertintas pokytis CD4 / CD25 reguliavimo T ląstelių ir slopinamojo funkcija, galinčių slopinti į autoreactive limfocitų proliferaciją skaičius. CD4 / CD25 T reguliuojančių ląstelių skaičius žymiai padidėjo, o jų slopiklio aktyvumas padidėjo 30 ir 90 dienų po gydymo rituksimabu. Neveiksmingas gydymas rituksimabu padidino CD4 / CD25 T reguliuojančių ląstelių kiekį nereikšmingai, o jų funkcija išliko nepakitusi. Buvo pastebėtas BohRZ (specifinio T-reguliuojančių ląstelių žymens) lygio padidėjimas pacientams, kuriems yra remisija po gydymo rituksimabu. Prasidėjus remisijai, sumažėjo T-pagalbininkų aktyvumas ir ANF titrai. Lupus nefrito dalinis remisijos pasiekimas, atsiradęs dėl CD40L ląstelių ekspresijos slopinimo CD4 T limfocitų fone, CD699 ir HLA-DR ekspresijai. Pacientams, sergantiems centrinės nervų sistemos pažeidimu, buvo nustatyta koreliacija tarp rituksimabo klinikinio poveikio pradžios ir CD40 ir CD80 ekspresijos slopinimo, susijusio su T ląstelių stimuliavimu. Atsižvelgiant į gydymą rituksimabu, pastebimas SLE imunopatogenezėje dalyvaujančių antikūnų (nukleozomų ir DNR) kiekio sumažėjimas.

Farmakokinetika

Rituksimabas farmakokinetiniai parametrai (Cmax, AUC, T1 / 2, tmax surinkimą, pasiskirstymo tūris, kai koncentracija pusiausvyrinė) yra ne priklauso nuo kaip vaistas yra vartojamas vienas arba kartu su ciklofosfamido arba metotreksatu.

Vyrų, palyginti su moterimis, pasiskirstymas yra didesnis, o vaistas išsiskiria greičiau.

Atsižvelgiant į 1000 mg x 2 dozę vartojamo rituksimabo dozę, buvo pastebėtas greitas, beveik visiškas B ląstelių išnykimas (CD191). Daugumoje pacientų po gydymo rituksimabu po 6 mėnesių B-ląstelių populiacija pradėjo atsigauti; periferinių B ląstelių skaičiaus sumažėjimas priskirtas užsitęsusiems simptomams tik nedidelėje pacientų dalyje (2 metai po vieno gydymo kurso B-ląstelių skaičius išliko žemas). Nėra tiesioginio ryšio tarp B-ląstelių baseino išeikvojimo laipsnio ir gydymo veiksmingumo ar ligos paūmėjimo.

Reumatoidinis artritas ir rituksimabas

Rituksimabo veiksmingumo ir saugumo tyrimo rezultatai buvo pagrindas registruoti vaistą, skirtą reumatoidinio artrito gydymui Jungtinėse Amerikos Valstijose, Vakarų Europoje ir Rusijoje.

Nustatyta, kad rituksimabas veiksmingas sunkiu reumatoidiniu artritu tiek monoterapijoje, tiek kartu su metotreksatu, kuris yra atsparus standartiniam DTL ir TNF-a inhibitoriams. Monoterapijos veiksmingumas yra šiek tiek mažesnis nei kombinuotų vaistų vartojimo efektyvumas. Rituksimabo skyrimas sparčiai skiriasi (per pirmąsias 3 savaites po gydymo), pasiekiant maksimalią ir 16 savaičių trukmę ir ilginant 6-12 mėnesių.

Rentgeno spindulių duomenimis, gydymas deriniu su rituksimabu ir metotreksatu slopina bendrą sunaikinimo progresavimą pacientams su neadekvačiai reagavę į DMARD ir standartinių TNF-alfa inhibitorių (pagal Amerikos reumatologijos kolegijos ir Europos lygos priešreumatiniai kriterijus). Sulaužant sąnarių sulėtėjimą nepriklauso nuo klinikinio poveikio.

Duomenys apie santykį tarp rituksimabo veiksmingumo ir serologinio atsako į RF, taip pat nuo CCP, yra prieštaringi. Kai kurie tyrimai parodė, kad rituksimabo vienodai veiksmingas tiek seroteigiamiems ir Seronegatyvū s esant RF skirtas reumatoidinio artrito, o kita - poveikis yra daugiausia pastebėta su teigiamais serumais pacientams. Tačiau Seronegatyvū RF ir / arba anti-CCP pacientai gydomi rituksimabu, gydymo veiksmingumas (geras ar vidutinio sunkumo reakcijos Europos priešreumatiniai lygos kriterijus) buvo didesnis nei placebo grupėje.

Pakartotinių rituksimabo kursų veiksmingumas pacientams, kurie "reagavo" arba "neatsakė" į pirmąjį gydymo ciklą, taip pat atsakas į vaistą "prognozuojantys veiksniai" reikalauja tolesnio tyrimo. Spręsdamas klausimą dėl kartotinių gydymo kursų (vidutiniškai 6 mėnesiai), būtina sutelkti dėmesį į klinikinių ir laboratorinių ligos pasireiškimų dinamiką. Duomenys apie ilgalaikį rituksimabo vartojimą (daugiau nei 5 metus) rodo, kad pakartotiniai kursai (5 ir daugiau) yra veiksmingi 80% pacientų

Pacientams, kuriems yra neveiksmingų TNF inhibitorių, rituksimabas labiau slopina sąnarių uždegimą (sumažėja DAS28), nei vienos TNF inhibitoriaus pakeitimas kita (p = 0,01). Rituksimabo veiksmingumas reumatoidiniu artritu yra didesnis pacientams, kurių nepakankamas atsakas į vieną TNF inhibitorių yra didesnis negu keli TNF inhibitoriai, todėl rekomenduojama anksčiau skirti rituksimabą.

Tyrimai, kurie ištyrė, kaip veiksmingai pasikartojantį rituksimabo vartojimą pacientams, kuriems nebuvo arba nepakankamai atsakyta į pirmąjį gydymo kursą, nebuvo atliktas. Jei gydymas rituksimabu yra neveiksmingas, nerekomenduojama skirti TNF-α inhibitorių, nes tai susiję su dideliu infekcinių komplikacijų pavojumi, ypač kai sumažėja B limfocitų kiekis periferiniame kraujyje.

Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas vaistų ar pelių baltymams.
• Ūminės sunkios infekcijos.
• Širdies nepakankamumas (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Šalutiniai efektai

Gydymas rituksimabu gerai toleruojamas ir retai sukelia šalutinį poveikį, dėl kurio reikia nutraukti gydymą.

Dažnas šalutinis poveikis yra infuzijos reakcijos (30-35% po pirmosios gliukokortikosteroidų infuzijos kaip premedikacijos). Šios komplikacijos dažnis yra žymiai sumažėjęs vartojant infuzomatą ir kartojant vaisto vartojimą. Infuzijos reakcijų intensyvumas yra vidutinio sunkumo, tik kartais reikia papildomų terapinių priemonių (antihistamininių preparatų, bronchodilatatorių, GK recepto). Sunkios reakcijos išsivysto labai retai ir paprastai nereikia nutraukti gydymo. Kadangi rituksimabas yra chimerinis antikūnas, jo infuzija sukelia antichimerinių antikūnų sintezę (apie 10%). Antikimerų antikūnų gamyba gali padidinti alerginių reakcijų riziką ir sumažinti B-ląstelių baseino išeikvojimo efektyvumą.

Infekcinių komplikacijų rizika pacientams, vartojantiems rituksimabą, yra šiek tiek didesnė nei pacientų, vartojančių placebą. Nebuvo pastebėta padidėjusi oportunistinių infekcijų (įskaitant tuberkuliozę) rizika, virusinių infekcijų reaktyvavimas, taip pat vėžio atsiradimas.

Ilgalaikio rituksimabo (iki 7 kartotinių kursų) ilgalaikio vartojimo rezultatų analizė rodo didelį šio vaisto vartojimo saugumą.

Bendras šalutinio poveikio ir infuzijos reakcijų dažnis sumažėjo. Nors infekcinių komplikacijų dažnumas šiek tiek padidėjo (kuris tam tikru mastu buvo susijęs su IgG ir IgM imunoglobulinų koncentracijos sumažėjimu), sunkių infekcijų dažnis nepadidėjo.

Rituksimabo saugumas pacientams, sergantiems hepatito B ir C virusų reumatoidiniu artritu, nežinomas. Rituksimabas buvo sėkmingai naudojamas hepatito C viruso nešiotojams - pacientams, sergantiems limfoma be virusų profilaktikos ir hepatito B, prieš lamivudiną. Tačiau hepatito B vežėjai, vartoję rituksimabą, aprašė fulminanto hepatito vystymąsi. ŽIV infekuotų limfomų sergančių pacientų komplikacijų rizika nepadidėjo. Pacientams, kurie gauna rituksimabą, vakcinacijos veiksmingumas yra mažesnis, todėl jį reikia gerti prieš vartojant rituksimabą.

Gydymo efektyvumo įvertinimas

Gydymo veiksmingumas vertinamas taikant standartizuotus kriterijus (DAS indeksas). Gydymas laikomas veiksmingu, kai DAS 28 sumažėja daugiau nei 1,2 iš pradinio lygio ir DAS 28 yra mažesnis nei 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Sisteminė raudonoji vilkligė

Iki šiol, rituksimabo buvo naudojamas daugiau nei 200 pacientų, sergančių SRV (suaugusiems ir vaikams). Didžioji dauguma pacientų buvo sunkios ligos eiga (pusę - proliferacinis vilkligė), atsparus standartinį gydymą. Maždaug pusė pacientų rituksimabu, dėl protokolo, sukurtu limfomų gydymo (4 savaičių infuzijos ir 375 mg / m ² ), 30% gydomiems pacientams rituksimabo kartu su ciklofosfamidu. Stebėjimo trukmė svyruoja nuo 3 iki 46 (vidutiniškai 12) mėnesių. Daugiau nei 80% pacientų, gydytų rituksimabu parodė reikšmingai sumažėjo ligos aktyvumo. Pasak pakartotinių biopsijų, vienerius metus po gydymo rituksimibom pažymėjo teigiamus dinamiką, morfologiškai pakito inkstų glomerulų. Kartu su į vilkligę nefritą veiklos slopinimo, buvo pastebėta teigiama dinamika extrarenal apraiškų SRV (pakitimų odos ir centrinės nervų sistemos, artrito, trombocitopenija, hemolitinės anemijos) Rituksimabas yra naudojamas dėl sveikatos priežasčių pacientams, turintiems sunkių pažeidimų centrinės nervų sistemos (sąmonės netekimas, traukuliai, dezorientacija, ataksija, jutimo neuropatija) ir su tsitopenichesky krizės (anemija, trombocitopenija, leukopenija). Visais atvejais rituksimabu paskyrimas paskatino sparčiai gerinti, sporto kelias dienas nuo gydymo pradžios. Iš teigiamų dinamikos augimas, einančios į nuolat gerinti buvo pastebėtas per 6-7 mėnesius.

Visiems pacientams per šį laikotarpį pavyko žymiai sumažinti prednizolono dozę. Rituksimabas taip pat veiksmingas katastrofiškoje APS.

Visa tai liudija apie rituksimabo vartojimo perspektyvas, kylančias dėl kritinių SLE būklių, keliančių grėsmę pacientų gyvenimui.

Pakartotiniai gydymo rituksimabu kursai yra labai veiksmingi (7 ligoniai - iš viso 18 kursų, vidutiniškai 3 kursai vienam pacientui) palaikant remisiją nuo 6 iki 12 mėnesių.

Idiopatiniai uždegiminės miopatijos

Polimiozito ir dermatomiozito gydymas yra labiau empirinis ir paprastai susideda iš HA ir imunosupresantų derinio. Daugeliui pacientų ši terapija nėra pakankamai veiksminga, todėl rituksimabo vartojimas IWM yra neabejotinas. Septynių pacientų, sergančių dermatomiozitu (šeši iš jų buvo atsparūs daugeliui imunosupresinių vaistų), buvo atliktas rituksimabo veiksmingumas. Pacientai per mėnesį vieną mėnesį gavo vieną rituksimabo infuziją be tolesnio gydymo šiuo vaistu. Stebėjimas buvo atliktas vienerius metus. Dėl to klinikiniai ir laboratoriniai pokyčiai buvo pastebėti visiems pacientams. Didžiausias poveikis pasiektas po 12 savaičių po pirmosios injekcijos ir koreliavo su CD20 B ląstelių sumažėjimu. Vėliau keturi pacientai sukėlė ligos paūmėjimą (iki 52 savaičių stebėjimo pabaigos), kuris sutapo su padidėjusiu CD20 B-ląstelių kiekiu kraujyje. Buvo pastebėtas tokių ligos pasireiškimo sumažėjimas kaip odos bėrimas, alopecija, padidėjęs priverstinis gyvybinis plaučių tankis. Narkotikų toleravimas buvo geras. Kiti autoriai vartojo rituksimabą (2 kartus po 1000 mg du kartus per 14 parų) tris pacientus su ugniai atspariu dermatomiozitu. Gydymo fone stebimas CK normalizavimas (vidutiniškai 4,6 mėnesiai), raumenų jėgos padidėjimas; gydymo rezultatas buvo galima sumažinti HA ir metotreksato dozę. Remiantis klinikiniais duomenimis, rituksimabą sėkmingai vartojo antisintezės sindromas sergantiems pacientams, kuriems buvo intersticinė plaučių fibrozė. Gydymas rituksimabu (375 mg / m ², keturios injekcijos per mėnesį) labai pagerėjo plaučių difuzijos pajėgumą (po 4 gydymo mėnesius), taip sumažinant dozę gliukokortikoidų.

Sisteminis vaskulitas

Šiuo metu mes atlikome tris bandomąjį perspektyvų studiją (A 28 pacientų iš viso) ir keturių retrospektyvinę tolesnių (35 pacientų) veiksmingumas įrodytas rituksimabo sisteminio vaskulito, susijusio su anti-neutrofilų citoplazmos (ANCA). Rituksimabo veiksmingumas yra didelis ir pasiekia 90%. 83% pacientų buvo pasiekta pilna remisija, kuri buvo išsaugota nesant terapijos arba atsižvelgiant į mažas gliukokortikosteroidų dozes. 14 pacientų išsivysto pasireiškimas (9-21 mėn.), Sėkmingai slopinamas pakartotinai vartojant rituksimabą. Gydymas rituksimabu buvo atliekamas tiek su citotoksiniu gydymu, tiek monoterapija (kartu su mažomis gliukokortikosteroidų dozėmis). Reikia pabrėžti, kad potencialus apribojimas rituksimabo monoterapijos plėtra yra visiškai klinikinis atsakas po 3 mėnesių po gydymo užbaigimo, kuri yra nepriimtina pacientams, sergantiems greitai progresuoja vidaus organo.

Sjogreno sindromas

Preliminarių tyrimų rezultatai rituksimabo naudoti pradžioje apraiškų pirminių Sjögreno sindromo ir Sjogren'o sindromas, su MALT (su gleivine limfoidinis audinių) -limfomoy (Iš viso 37 pacientų), rodo didelį narkotikų veiksmingumas nuo sisteminės ligos pasireiškimais. Taip pat pastebimai sumažėjo sausumo simptomai ir pagerėjo seilių liaukos funkcija. Šie duomenys leido suformuluoti indikaciją rituksimabo paskyrimui Sjogreno sindromu. Jie apima artritas, periferinė neuropatija, glomerulonefritą, krioglobulinemicheskny vaskulitas, sklerito ugniai atsparios, sunkioji citopenija, B-ląstelių limfomos. Reikia pažymėti, kad pacientams, sergantiems Sjögreno sindromo dažnumas reakcijų į infuziją (susijusių su antikūnų sintezės antihimernye) yra didesnis nei kitų ligų. Į Sjogren'o sindromo, rituksimabo pageidautina ne priskirti monoterapija ir kartu su kortikosteroidais ir kitais imunitetą slopinančiais vaistais.

Taigi, rituksimabo yra efektyvi ir palyginti saugus vaistas reumatoidiniam artritui ir kitų sunkių autoimuninių reumatinių ligų gydymui, jo įvedimas į klinikinę praktiką tikrai gali būti laikomas didelis pasiekimas Reumatologijos pradžioje XXI amžiuje. Šiuo metu, tik prasideda rituksimabo vietoje tyrimą reumatoidinio artrito gydymui. Netolimoje ateityje būtina optimizuoti gydymo strategiją (nustatyti mažiausią efektyvią dozę, optimalus laiko pakartotinių kursus, kad skiriant kartu su kitais LEMVR ir biologinių veiksnių galimybę), nustatyti "prognostinius" efektyvumo ir atsparumo terapija (įskaitant antrinio neefektyvumo), kad naudojant rituksimabu galimybę pradžioje reumatoidinio artrito ir kaip pirmojo biologinio preparato. Nėra Išsamus atsakymas į klausimus apie šalutinio poveikio rizika (infekcinių komplikacijų, piktybinių navikų, ir kt.) Prieš ilgio neigiamas išnaudosime į B ląstelių baseinas, optimalus skiepijimo strategijas saugaus naudojimo rituksimba kartu su kitais biologiniais veiksniais, naudoti rituksimabu galimybė moterims nėštumo ir žindymo laikotarpiu, taip pat pacientams, sergantiems vėžiu istoriją.