Rituksimabas

Rituksimabas yra chimerinis monokloninis antikūnas prieš B ląstelių CD20 antigeną (rituksimabas, mabthera). Rituksimabas nuo 1997 m. vartojamas B ląstelių ne Hodžkino limfomoms, taip pat kitoms limfomoms, atsparioms standartiniam gydymui, gydyti.

B limfocitai yra imuninės sistemos ląstelės, dalyvaujančios adaptyvaus imuniteto vystyme ir palaikyme. Jos susidaro iš kraujodaros pirmtakų ląstelių kaulų čiulpuose visą žmogaus gyvenimą. B limfocitai ekspresuoja membraninius receptorius, įskaitant autoreaktyvius, ir dalyvauja palaikant imunologinę toleranciją savo antigenams (autoantigenams). B ląstelių tolerancijos sutrikimai, pasireiškiantys, visų pirma, autoreaktyvių B ląstelių repertuaro sutrikimu, sukelia autoantikūnų sintezę. Tačiau B ląstelių reikšmė autoimuninių ligų vystymuisi neapsiriboja autoantikūnų sinteze. Nustatyta, kad B ląstelės (kaip ir T ląstelės) dalyvauja imuninio atsako reguliavime tiek normaliai, tiek vykstant imuniniams-uždegiminiams procesams. Todėl B ląstelės gali būti perspektyvūs terapiniai „taikiniai“ reumatoidiniam artritui ir kitoms autoimuninėms reumatinėms ligoms gydyti.

CD20 molekulės, kaip monokloninių antikūnų taikinio, pasirinkimas yra susijęs su B ląstelių diferenciacijos ypatumais. Kamieninių ląstelių brendimo į plazmines ląsteles procese B limfocitai pereina kelis nuoseklius etapus. Kiekvienam B ląstelių diferenciacijos etapui būdingas tam tikrų membraninių molekulių buvimas. CD20 raiška stebima ant „ankstyvųjų“ ir subrendusių B limfocitų (bet ne kamieninių ląstelių), „ankstyvųjų“ pre-B, dendritinių ir plazminių ląstelių membranų, todėl jų išeikvojimas „neatšaukia“ B limfocitų telkinio regeneracijos ir neturi įtakos antikūnų sintezei plazminėse ląstelėse. Be to, CD20 neišsiskiria iš B limfocitų membranos ir nėra cirkuliuojančioje (tirpioje) formoje, o tai gali trukdyti anti-CD20 antikūnų sąveikai su B ląstelėmis. Manoma, kad rituksimabo gebėjimą pašalinti B ląsteles lemia keli mechanizmai, įskaitant nuo komplemento priklausomą ir nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą, taip pat apoptozės indukciją.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vartojimo indikacijos ir dozavimas

• Nepakankamas atsakas į TNF-α inhibitorius.
• TNF-α inhibitorių netoleravimas.
• Nepakankamas atsakas į DMARD.

Dozavimo režimas: 2 infuzijos po 1000 mg (1 ir 15 dienomis), vaisto vartojimas 500 mg doze taip pat yra žymiai veiksmingesnis už placebą pacientams, atspariems gydymui standartiniais DMARD. Siekiant sumažinti infuzinių reakcijų sunkumą, prieš vartojant rituksimabą rekomenduojama atlikti premedikaciją (į veną švirkšti 100 mg metilprednizolono ir, jei reikia, antihistamininių vaistų bei paracetamolio). Siekiant sustiprinti poveikį, rekomenduojama kartu skirti metotreksato. Prireikus pakartotinis gydymo kursas atliekamas po 24 savaičių.

Pasak Edwardso, turinčio didelę ilgalaikio rituksimabo vartojimo patirtį, iki šiol pakartotinio vaisto vartojimo indikacijos yra ryškūs paūmėjimo požymiai arba padidėjusi C reaktyvaus baltymo (CRB) koncentracija 50 % pradinio lygio (taip pat IgM RF titrai), taip pat padidėjęs rytinio sustingimo ir sąnarių skausmo intensyvumas.

Pakartotinių rituksimabo terapijos kursų indikacijos:

• liekamasis aktyvumas: DAS 28 didesnis nei 3,2;
• ligos reaktyvacija esant mažam aktyvumui; DAS padidėjimas nuo 28 iki 3,2.

Rituksimabo veikimo mechanizmas

Reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams rituksimabo vartojimas per kelias dienas beveik visiškai (daugiau nei 97 %) sumažina B ląstelių telkinį (CD19) kraujyje. Šis poveikis daugumai pacientų išlieka mažiausiai 6 mėnesius. Kartu su sinovinių B ląstelių skaičiaus sumažėjimu pastebėtas ir T ląstelių (CD3) bei monocitų/fibroblastų (CD68) infiltracijos į sinovinę membraną sumažėjimas. Tačiau aiškaus ryšio tarp B ląstelių skaičiaus ir rituksimabo terapijos veiksmingumo nerasta. 80 % rituksimabui atsparių B ląstelių yra CD27 teigiamos, o tai būdinga atminties B ląstelėms. CD27 B limfocitų regeneracija yra lėta, o šių ląstelių skaičius po vaisto infuzijos ilgiau nei 2 metus nepasiekia 50 % pradinio lygio. Pakartotiniai rituksimabo gydymo kursai lemia laipsnišką CD27 B ląstelių skaičiaus mažėjimą. Kadangi „patogeninių“ autoantikūnų (RF, anticiklinio citrulinuoto peptido (anti-CCP)) koncentracijos yra žymiai sumažėjusios, manoma, kad rituksimabas eliminuoja autoreaktyvias B ląsteles, dalyvaujančias patologinio proceso vystymesi sergant reumatoidiniu artritu. Rituksimabo veiksmingumas sergant reumatoidiniu artritu yra susijęs su reikšmingu monocitų/makrofagų funkcijos pokyčiu: TNF-α sintezės sumažėjimu ir IL-10, turinčio priešuždegiminį poveikį, gamybos padidėjimu. Rituksimabo veiksmingumas sergant reumatoidiniu artritu koreliuoja su biologinių žymenų, atspindinčių autoimuninių reakcijų ir uždegimo sunkumą (RF ir anti-CCP, IL-6, CRP, serumo amiloido baltymo A, kalcį surišančio baltymo S100 A8/9 titrai), koncentracijos sumažėjimu ir kaulų metabolizmo žymenų (1 tipo prokolageno N-galinio propeptido ir osteokalcino) koncentracijos padidėjimu.

SRV patogenezėje ypač svarbus yra autoimuninio atsako slopinimo mechanizmų pažeidimas. Gydymo rituksimabu fone buvo įvertintas CD4 / CD25 + T reguliacinių ląstelių skaičiaus pokytis ir jų slopinamoji funkcija, galinti slopinti autoreaktyviųjų limfocitų proliferaciją. CD4 / CD25 + T reguliacinių ląstelių skaičius reikšmingai padidėjo, o jų slopinamasis aktyvumas padidėjo 30 ir 90 dienų po gydymo rituksimabu. Esant neveiksmingam gydymui rituksimabu, CD4 / CD25 + T reguliacinių ląstelių skaičius šiek tiek padidėjo, o jų funkcija nepakito. Pacientams, kuriems po gydymo rituksimabu buvo remisija, pastebėtas BoxR3 (specifinio T reguliacinių ląstelių žymens) lygio padidėjimas. Remisijos vystymąsi lydėjo T helperių ir ANF titrų aktyvacijos sumažėjimas. Dalinės vilkligės nefrito remisijos pasiekimas išsivystė slopinant CD40L ląstelių ekspresiją CD4 T limfocituose, CD699 ir HLA-DR ekspresiją. Pacientams, sergantiems CNS pažeidimu, nustatyta koreliacija tarp rituksimabo klinikinio poveikio pradžios ir CD40 bei CD80, dalyvaujančių T ląstelių kostimuliacijoje, raiškos slopinimo. Gydymo rituksimabu fone pastebėtas antikūnų (prieš nukleosomas ir prieš DNR), dalyvaujančių SRV imunopatogenezėje, kiekio sumažėjimas.

Farmakokinetika

Rituksimabo farmakokinetiniai parametrai (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klirensas, pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai) nepriklausė nuo to, ar vaistas buvo vartojamas vienas, ar kartu su ciklofosfamidu ar metotreksatu.

Vyrų organizme pasiskirstymo tūris yra didesnis nei moterų, o vaistas pašalinamas greičiau.

Vartojant rituksimabą po 1000 mg x 2, pastebėtas greitas, beveik visiškas B ląstelių (CD191) sumažėjimas. Daugumai pacientų B ląstelių populiacija pradėjo atsigauti praėjus 6 mėnesiams po gydymo rituksimabu; tik nedidelei daliai pacientų periferinių B ląstelių skaičiaus sumažėjimas užsitęsė (praėjus 2 metams po vieno gydymo kurso, B ląstelių skaičius išliko mažas). Tiesioginio ryšio tarp B ląstelių telkinio sumažėjimo laipsnio ir gydymo veiksmingumo ar ligos paūmėjimo nenustatyta.

Reumatoidinis artritas ir rituksimabas

Rituksimabo veiksmingumo ir saugumo tyrimo rezultatai buvo vaisto registracijos reumatoidinio artrito gydymui JAV, Vakarų Europoje ir Rusijoje pagrindas.

Nustatyta, kad rituksimabas yra veiksmingas gydant sunkų reumatoidinį artritą, atsparų standartiniams DMARD ir TNF-α inhibitoriams, tiek monoterapija, tiek kartu su metotreksatu. Monoterapijos veiksmingumas yra šiek tiek mažesnis nei kombinuoto gydymo veiksmingumas. Skiriant rituksimabą, klinikinis pagerėjimas pastebimas greitai (per pirmąsias 3 savaites po gydymo kurso), pasiekiant maksimalų rodiklį per 16 savaičių ir trunkant 6–12 mėnesių.

Remiantis radiografiniais duomenimis, kombinuotas gydymas rituksimabu ir metotreksatu slopina sąnarių destrukcijos progresavimą pacientams, kuriems nepakankamas atsakas į standartinius DMARD ir TNF-α inhibitorius (pagal Amerikos reumatologijos kolegijos ir Europos lygos prieš reumatą kriterijus). Sąnarių destrukcijos sulėtėjimas nepriklauso nuo klinikinio poveikio.

Duomenys apie rituksimabo veiksmingumo ir seropozityvumo RF ir anti-CCP atveju ryšį yra prieštaringi. Kai kurie tyrimai parodė, kad rituksimabas yra vienodai veiksmingas tiek RF seropozityviam, tiek RF seronegatyviam reumatoidiniam artritui gydyti, o kituose tyrimuose poveikis pastebėtas daugiausia seropozityviems pacientams. Tačiau RF seronegatyviems ir (arba) anti-CCP pacientams, vartojantiems rituksimabą, gydymo veiksmingumas (geras arba vidutinis atsakas pagal Europos kovos su reumatu lygos kriterijus) buvo didesnis nei placebo grupėje.

Reikėtų toliau tirti pakartotinių rituksimabo kursų veiksmingumą pacientams, kurie „reagavo“ arba „nereagavo“ į pirmąjį gydymo ciklą, taip pat atsako į vaistą „prognozuojančius veiksnius“. Priimant sprendimą dėl pakartotinių gydymo kursų (vidutiniškai po 6 mėnesių), būtina atsižvelgti į klinikinių ir laboratorinių ligos apraiškų dinamiką. Ilgalaikio rituksimabo vartojimo (daugiau nei 5 metų) duomenys rodo didelį pakartotinių kursų (5 ar daugiau) veiksmingumą 80 % pacientų.

Pacientams, vartojantiems neefektyvius TNF-α inhibitorius, rituksimabas labiau slopina sąnarių uždegimo aktyvumą (sumažėja DAS28) nei vieno TNF inhibitoriaus pakeitimas kitu (p = 0,01). Rituksimabo veiksmingumas reumatoidinio artrito atveju yra didesnis pacientams, kuriems nepakankamas atsakas į vieną TNF inhibitorių, nei į kelis TNF inhibitorius, todėl patartina rituksimabą pradėti skirti anksčiau.

Nėra tyrimų, kuriuose būtų nagrinėjamas pakartotinio gydymo rituksimabu veiksmingumas pacientams, kuriems pirmasis gydymo kursas nereagavo arba buvo nepakankamas atsakas. Nerekomenduojama skirti TNF-α inhibitorių, jei gydymas rituksimabu yra neveiksmingas, nes tai susiję su didele infekcinių komplikacijų rizika, ypač sumažėjus B ląstelių kiekiui periferiniame kraujyje.

Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas vaistui arba pelių baltymams.
• Ūminės sunkios infekcijos.
• Širdies nepakankamumas (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Šalutinis poveikis

Gydymas rituksimabu yra gerai toleruojamas ir retai sukelia šalutinį poveikį, dėl kurio reikėtų nutraukti gydymą.

Dažnas šalutinis poveikis yra infuzinės reakcijos (30–35 % po pirmosios infuzijos, kai gliukokortikosteroidai vartojami kaip premedikacija). Šios komplikacijos dažnis žymiai sumažėja naudojant infuzinę pompą ir pakartotinai leidžiant vaistą. Infuzinių reakcijų intensyvumas yra vidutinis, tik kartais reikalingos papildomos terapinės intervencijos (antihistamininių vaistų, bronchus plečiančių vaistų, GK skyrimas). Sunkios reakcijos pasireiškia itin retai ir, kaip taisyklė, nereikalauja nutraukti gydymo. Kadangi rituksimabas yra chimerinis antikūnas, jo infuzija sukelia antichimerinių antikūnų sintezę (apie 10 %). Antichimerinių antikūnų gamyba gali padidinti alerginių reakcijų riziką ir sumažinti B ląstelių telkinio mažėjimo efektyvumą.

Rituksimabą vartojusiems pacientams infekcinių komplikacijų rizika buvo šiek tiek didesnė nei placebą vartojusiems pacientams. Oportunistinių infekcijų (įskaitant tuberkuliozę), virusinių infekcijų reaktyvacijos ar vėžio atsiradimo rizikos padidėjimo nepastebėta.

Ilgalaikio rituksimabo vartojimo (iki 7 pakartotinių kursų) rezultatų analizė rodo didelį šio vaisto vartojimo saugumą.

Pastebėtas bendro nepageidaujamų reiškinių ir infuzinių reakcijų dažnio sumažėjimas. Nors infekcinių komplikacijų dažnis šiek tiek padidėjo (tai tam tikru mastu koreliavo su imunoglobulinų IgG ir IgM koncentracijos sumažėjimu), sunkių infekcijų dažnis nepadidėjo.

Rituksimabo saugumas reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurie yra hepatito B ir C virusų nešiotojai, nežinomas. Rituksimabas sėkmingai vartojamas hepatito C viruso nešiotojams – pacientams, sergantiems limfoma be antivirusinės profilaktikos, ir hepatitui B vartojant lamivudiną. Tačiau buvo pranešta apie žaibinį hepatitą hepatito B nešiotojams, vartojantiems rituksimabą. ŽIV infekuotiems pacientams, sergantiems limfomomis, padidėjusios infekcinių komplikacijų rizikos nepastebėta. Vakcinacija yra mažiau veiksminga pacientams, vartojantiems rituksimabą, todėl ją reikia skirti prieš skiriant rituksimabą.

Gydymo veiksmingumo vertinimas

Gydymo veiksmingumas vertinamas naudojant standartizuotus kriterijus (DAS indeksą). Gydymas laikomas veiksmingu, kai DAS 28 sumažėja daugiau nei 1,2 nuo pradinės vertės ir DAS 28 siekia mažiau nei 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Sisteminė raudonoji vilkligė

Iki šiol rituksimabas buvo skirtas daugiau nei 200 pacientų, sergančių SRV (tiek suaugusiesiems, tiek vaikams). Didžiajai daugumai pacientų liga buvo sunki (pusė sirgo proliferaciniu vilklige nefritu), atspari standartiniam gydymui. Maždaug pusei pacientų rituksimabas buvo skiriamas pagal limfomų gydymui sukurtą protokolą (4 infuzijos ir savaitė po 375 mg/m² dozę ⁾, 30 % pacientų rituksimabas buvo skiriamas kartu su ciklofosfamidu. Stebėjimo trukmė svyravo nuo 3 iki 46 (vidutiniškai 12) mėnesių. Daugiau nei 80 % pacientų, vartojusių rituksimabą, ligos aktyvumas reikšmingai sumažėjo. Remiantis pakartotinėmis biopsijomis, praėjus metams po gydymo rituksimibu, pastebėta teigiama inkstų glomerulų morfologinių pokyčių dinamika. Kartu su vilklige nefrito aktyvumo slopinimu pastebėta teigiama SRV ekstrarenalinių apraiškų dinamika (odos ir CNS pažeidimai, artritas, trombocitopenija, hemolizinė anemija). Rituksimabas buvo vartojamas gyvybiškai svarbioms indikacijoms pacientams, sergantiems sunkiais CNS pažeidimais (sąmonės netekimas, traukuliai, dezorientacija, ataksija, sensorinė neuropatija) ir citopenine krize (anemija, trombocitopenija, leukopenija). Visais atvejais rituksimabo vartojimas lėmė greitą pagerėjimą, kuris išsivystė per kelias dienas nuo gydymo pradžios. Teigiamos dinamikos padidėjimas, pereinantis į stabilų pagerėjimą, buvo pastebėtas 6–7 mėnesius.

Visiems pacientams per šį laikotarpį pavyko reikšmingai sumažinti prednizolono dozę. Rituksimabas taip pat veiksmingas esant katastrofiškai išplitusiai APS.

Visa tai rodo rituksimabo vartojimo perspektyvas gydant kritines SLE būkles, keliančias grėsmę pacientų gyvybei.

Pakartotiniai rituksimabo gydymo kursai (7 pacientai – iš viso 18 kursų, vidutiniškai 3 kursai vienam pacientui) yra labai veiksmingi palaikant remisiją 6–12 mėnesių.

Idiopatinės uždegiminės miopatijos

Polimiozito ir dermatomiozito gydymas daugiausia yra empirinis ir paprastai susideda iš GC ir imunosupresantų derinio. Daugeliui pacientų ši terapija nėra pakankamai veiksminga, todėl rituksimabo vartojimas IMM yra neabejotinai įdomus. Buvo atliktas rituksimabo veiksmingumo tyrimas su septyniais pacientais, sergančiais dermatomiozitu (šeši iš jų buvo atsparūs daugeliui imunosupresantų). Pacientai mėnesį gavo vieną rituksimabo infuziją per savaitę, be tolesnio gydymo šiuo vaistu. Stebėjimas buvo atliktas 1 metus. Dėl to visiems pacientams pasireiškė klinikinis ir laboratorinis pagerėjimas. Maksimalus poveikis buvo pasiektas praėjus 12 savaičių po pirmosios injekcijos ir koreliavo su CD20 B ląstelių sumažėjimu. Vėliau keturiems pacientams liga paūmėjo (iki 52 savaičių stebėjimo pabaigos), o tai sutapo su CD20 B ląstelių skaičiaus padidėjimu kraujyje. Pastebėtas tokių ligos apraiškų kaip odos bėrimas, alopecija ir forsuoto gyvybinio pajėgumo padidėjimas sumažėjimas. Vaistas buvo gerai toleruojamas. Kiti autoriai rituksimabą (2 infuzijos po 1000 mg du kartus su 14 dienų pertrauka) vartojo trims pacientams, sergantiems refrakteriniu dermatomiozitu. Gydymo metu pastebėtas KFK normalizavimasis (vidutiniškai po 4,6 mėn.) ir raumenų jėgos padidėjimas; dėl gydymo buvo galima sumažinti gliukokortikosteroidų ir metotreksato dozę. Remiantis klinikiniais stebėjimais, rituksimabas buvo sėkmingai vartojamas pacientams, sergantiems antisintetazės sindromu ir intersticine plaučių fibroze. Gydymo rituksimabu metu (375 mg/m2 ^, keturios injekcijos per mėnesį) pastebėtas plaučių difuzijos pajėgumo pagerėjimas (praėjus 4 mėnesiams nuo gydymo pradžios), kuris leido sumažinti gliukokortikosteroidų dozę.

Sisteminis vaskulitas

Šiuo metu atlikti trys bandomieji prospektyviniai tyrimai (iš viso 28 pacientai) ir keturi retrospektyviniai stebėjimai (35 pacientai), rodantys rituksimabo veiksmingumą gydant sisteminį vaskulitą, susijusį su antikūnais prieš neutrofilų citoplazmą (ANCA). Rituksimabo veiksmingumas yra didelis ir siekia 90 %. Visiška remisija pasiekta 83 % pacientų, kuri išliko netaikant gydymo arba vartojant mažas gliukokortikosteroidų dozes. 14 pacientų išsivystė paūmėjimas (po 9–21 mėn.), sėkmingai sustabdytas pakartotinai vartojant rituksimabą. Gydymas rituksimabu buvo atliekamas tiek taikant citotoksinį gydymą, tiek monoterapija (kartu su mažomis gliukokortikosteroidų dozėmis). Reikėtų pabrėžti, kad galimas rituksimabo vartojimo monoterapija apribojimas yra visiško klinikinio atsako atsiradimas praėjus 3 mėnesiams po gydymo pabaigos, o tai nepriimtina pacientams, kuriems sparčiai progresuoja vidaus organų pažeidimai.

Sjogreno sindromas

Preliminarūs rituksimabo vartojimo ankstyvosiose pirminio Šiogreno sindromo ir Šiogreno sindromo, susijusio su MALT (su gleivine susijusio limfoidinio audinio) limfoma, apraiškose tyrimų rezultatai (iš viso 37 pacientai) rodo didelį vaisto veiksmingumą nuo sisteminių ligos apraiškų. Taip pat pastebėtas subjektyvus sausumo simptomų sumažėjimas ir seilių liaukų funkcijos pagerėjimas. Šie duomenys leido mums suformuluoti rituksimabo vartojimo indikacijas sergant Šiogreno sindromu. Tai artritas, periferinė neuropatija, glomerulonefritas, krioglobulineminis vaskulitas, refrakterinis skleritas, sunki citopenija, B ląstelių limfomos. Reikėtų pažymėti, kad pacientams, sergantiems Šiogreno sindromu, infuzinių reakcijų (susijusių su antichimerinių antikūnų sinteze) dažnis yra didesnis nei sergant kitomis ligomis. Sergant Šiogreno sindromu, rituksimabas pageidautina skiriamas ne monoterapija, o kartu su gliukokortikosteroidais ir kitais imunosupresiniais vaistais.

Taigi, rituksimabas yra veiksmingas ir gana saugus vaistas reumatoidiniam artritui ir kitoms sunkioms autoimuninėms reumatinėms ligoms gydyti, jo įdiegimas į klinikinę praktiką pelnytai gali būti laikomas dideliu reumatologijos pasiekimu XXI amžiaus pradžioje. Šiuo metu rituksimabo vieta reumatoidinio artrito gydyme tik pradedama tyrinėti. Artimiausiu metu būtina optimizuoti gydymo taktiką (nustatyti minimalią veiksmingą dozę, optimalų pakartotinių kursų laiką, kombinuoto gydymo su kitais DMARD ir biologiniais vaistais galimybę), nustatyti veiksmingumo ir atsparumo terapijai „prognozuojančius veiksnius“ (įskaitant antrinį neefektyvumą), rituksimabo vartojimo ankstyvosiose reumatoidinio artrito stadijose ir kaip pirmojo biologinio vaisto galimybę. Nėra išsamaus atsakymo į klausimus apie šalutinio poveikio (infekcinių komplikacijų, piktybinių navikų ir kt.) atsiradimo riziką ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo fone, apie optimalią vakcinacijos strategiją, apie saugų rituksimabo vartojimą kartu su kitais biologiniais preparatais, apie rituksimabo vartojimo galimybę moterims nėštumo ir žindymo laikotarpiu, taip pat pacientams, kuriems anksčiau buvo piktybinių navikų.