Sėklidžių hormonų sekrecijos reguliavimas

Svarbus fiziologinis sėklidžių vaidmuo paaiškina jų funkcijų tvarkos sudėtingumą. Joms tiesioginę įtaką daro trys priekinės hipofizės hormonai: folikulus stimuliuojantis hormonas, liuteinizuojantis hormonas ir prolaktinas. Kaip jau minėta, LH ir FSH yra glikoproteinai, sudaryti iš 2 polipeptidinių subvienetų, kurių abiejų hormonų (ir TSH) α subvienetas yra tas pats, o molekulės biologinį specifiškumą lemia beta subvienetas, kuris įgyja aktyvumą susijungęs su bet kurios gyvūno rūšies alfa subvienetu. Prolaktinas turi tik vieną polipeptidinę grandinę. Liuteinizuojančio ir folikulus stimuliuojančio hormonų sintezę ir sekreciją savo ruožtu kontroliuoja pagumburio faktorius – gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (arba luliberinas), kuris yra dekapeptidas ir kurį gamina pagumburio branduoliai hipofizės vartų kraujagyslėse. Yra įrodymų, kad monoaminerginės sistemos ir prostaglandinai (E serija) dalyvauja reguliuojant luliberino gamybą.

Prisijungdamas prie specifinių receptorių hipofizės ląstelių paviršiuje, luliberinas aktyvuoja adenilato ciklazę. Dalyvaujant kalcio jonams, tai padidina cAMP kiekį ląstelėje. Vis dar neaišku, ar pulsuojantis hipofizės liuteinizuojančio hormono sekrecijos pobūdis yra susijęs su pagumburio įtaka.

LH atpalaiduojantis hormonas stimuliuoja ir liuteinizuojančio, ir folikulus stimuliuojančio hormono sekreciją. Jų santykis priklauso nuo sąlygų, kuriomis hipofizė išskiria šiuos hormonus. Taigi, viena vertus, į veną suleidus LH atpalaiduojančio hormono, žymiai padidėja liuteinizuojančio hormono, bet ne folikulus stimuliuojančio hormono, kiekis kraujyje. Kita vertus, ilgalaikė atpalaiduojančio hormono infuzija lydima abiejų gonadotropinų kiekio kraujyje padidėjimo. Matyt, LH atpalaiduojančio hormono poveikį hipofizei moduliuoja papildomi veiksniai, įskaitant lytinius steroidus. LH atpalaiduojantis hormonas pirmiausia kontroliuoja hipofizės jautrumą tokiems modeliavimo efektams ir yra būtinas ne tik gonadotropinų sekrecijai skatinti, bet ir palaikyti ją santykinai žemame (baziniame) lygyje. Prolaktino sekreciją, kaip minėta aukščiau, reguliuoja kiti mechanizmai. Be stimuliuojančio TRH poveikio, hipofizės laktotrofai taip pat patiria slopinamąjį hipotalaminio dopamino poveikį, kuris kartu aktyvina gonadotropinų sekreciją. Tačiau serotoninas padidina prolaktino gamybą.

Liuteinizuojantis hormonas stimuliuoja Leidigo ląstelių lytinių steroidų sintezę ir sekreciją, taip pat šių ląstelių diferenciaciją ir brendimą. Folikulus stimuliuojantis hormonas tikriausiai sustiprina jų reaktyvumą liuteinizuojančiam hormonui, sukeldamas LH receptorių atsiradimą ląstelės membranoje. Nors folikulus stimuliuojantis hormonas tradiciškai laikomas hormonu, reguliuojančiu spermatogenezę, be sąveikos su kitais reguliatoriais jis neinicijuoja ir nepalaiko šio proceso, kuriam reikalingas bendras folikulus stimuliuojančio hormono, liuteinizuojančio hormono ir testosterono poveikis. Liuteinizuojantis hormonas ir folikulus stimuliuojantis hormonas sąveikauja su specifiniais receptoriais atitinkamai Leidigo ir Sertoli ląstelių membranose ir, aktyvuodami adenilato ciklazę, padidina cAMP kiekį ląstelėse, o tai aktyvuoja įvairių ląstelių baltymų fosforilinimą. Prolaktino poveikis sėklidėms yra mažiau ištirtas. Didelės jo koncentracijos sulėtina spermatogenezę ir steroidogenezę, nors gali būti, kad normaliais kiekiais šis hormonas yra būtinas spermatogenezei.

Grįžtamojo ryšio kilpos, kurios užsidaro skirtinguose lygmenyse, taip pat yra labai svarbios reguliuojant sėklidžių funkcijas. Taigi, testosteronas slopina OH sekreciją. Matyt, šią neigiamą grįžtamojo ryšio kilpą tarpininkauja tik laisvas testosteronas, o ne testosteronas, serume susijungęs su lytinius hormonus surišančiu globulinu. Testosterono slopinamojo poveikio liuteinizuojančio hormono sekrecijai mechanizmas yra gana sudėtingas. Jis taip pat gali apimti tarpląstelinį testosterono virsmą DHT arba estradioliu. Yra žinoma, kad egzogeninis estradiolis slopina liuteinizuojančio hormono sekreciją daug mažesnėmis dozėmis nei testosteronas ar DHT. Tačiau kadangi egzogeninis DHT vis tiek turi šį poveikį ir nėra aromatizuotas, pastarasis procesas akivaizdžiai nėra būtinas, kad pasireikštų androgenų slopinamasis poveikis liuteinizuojančio hormono sekrecijai. Be to, pats liuteinizuojančio hormono pulsinės sekrecijos pokyčio pobūdis, veikiant estradioliui, viena vertus, ir testosteronui bei DHT, kita vertus, yra skirtingas, o tai gali rodyti šių steroidų veikimo mechanizmo skirtumą.

Kalbant apie folikulus stimuliuojantį hormoną, didelės androgenų dozės gali slopinti šio hipofizės hormono sekreciją, nors fiziologinės testosterono ir DHT koncentracijos tokio poveikio neturi. Tuo pačiu metu estrogenai folikulus stimuliuojančio hormono sekreciją slopina dar intensyviau nei liuteinizuojantis hormonas. Dabar nustatyta, kad sėklinio latako ląstelės gamina 15 000–30 000 daltonų molekulinės masės polipeptidą, kuris specifiškai slopina folikulus stimuliuojančio hormono sekreciją ir keičia FSH išskiriančių hipofizės ląstelių jautrumą luliberinui. Šis polipeptidas, kurio šaltinis, matyt, yra Sertoli ląstelės, vadinamas inhibinu.

Grįžtamasis ryšys tarp sėklidžių ir jų funkciją reguliuojančių centrų taip pat yra uždarytas pagumburio lygmenyje. Pagumburio audinyje yra testosterono, DHT ir estradiolio receptorių, kurie dideliu afinitetu jungiasi su šiais steroidais. Pagumburyje taip pat yra fermentų (5α-reduktazės ir aromatazės), kurie testosteroną paverčia DHT ir estradioliu. Taip pat yra įrodymų apie trumpą grįžtamąjį ryšį tarp gonadotropinų ir pagumburio centrų, kurie gamina luliberiną. Negalima atmesti itin trumpo grįžtamojo ryšio ciklo pačioje pagumburyje, pagal kurį luliberinas slopina savo paties sekreciją. Visos šios grįžtamojo ryšio grandinės gali apimti peptidazių, kurios inaktyvuoja luliberiną, aktyvaciją.

Lytiniai steroidai ir gonadotropinai yra būtini normaliai spermatogenezei. Testosteronas inicijuoja šį procesą veikdamas spermatogonijas ir stimuliuodamas pirminių spermatocitų mejozinį dalijimąsi, dėl kurio susidaro antriniai spermatocitai ir jaunos spermatidės. Spermatidų brendimas į spermatozoidus vyksta kontroliuojant folikulus stimuliuojančiam hormonui. Kol kas nežinoma, ar pastarasis yra būtinas jau prasidėjusiai spermatogenezei palaikyti. Suaugusiam žmogui, sergančiam hipofizės nepakankamumu (hipofizektomija), atnaujinus spermatogenezę veikiant liuteinizuojančiam hormonui ir taikant folikulus stimuliuojančio hormono pakaitinę terapiją, spermos gamyba palaikoma vien tik LH injekcijomis (žmogaus chorioninio gonadotropino pavidalu). Tai vyksta nepaisant to, kad serume beveik nėra folikulus stimuliuojančio hormono. Tokie duomenys leidžia manyti, kad jis nėra pagrindinis spermatogenezės reguliatorius. Vienas iš šio hormono poveikių yra baltymo, kuris specifiškai jungiasi su testosteronu ir DHT, bet gali sąveikauti su estrogenais, nors ir su mažesniu afinitetu, sintezės indukcija. Šį androgenus surišantį baltymą gamina Sertoli ląstelės. Eksperimentai su gyvūnais rodo, kad jis gali būti priemonė sukurti didelę vietinę testosterono koncentraciją, kuri yra būtina normaliai spermatogenezei. Androgenus surišančio baltymo iš žmogaus sėklidžių savybės yra panašios į lytinius hormonus surišančio globulino (SHBG), esančio kraujo serume, savybes. Pagrindinis liuteinizuojančio hormono vaidmuo reguliuojant spermatogenezę yra stimuliuoti steroidogenezę Leidigo ląstelėse. Jų išskiriamas testosteronas kartu su folikulus stimuliuojančiu hormonu užtikrina androgenus surišančio baltymo gamybą Sertoli ląstelėse. Be to, kaip jau minėta, testosteronas tiesiogiai veikia spermatides, ir šį veiksmą palengvina šio baltymo buvimas.

Vaisiaus sėklidžių funkcinę būklę reguliuoja kiti mechanizmai. Pagrindinį vaidmenį Leidigo ląstelių vystymesi embriono stadijoje atlieka ne vaisiaus hipofizės gonadotropinai, o placentos gaminamas chorioninis gonadotropinas. Šiuo laikotarpiu sėklidžių išskiriamas testosteronas yra svarbus somatinei lyčiai nustatyti. Po gimimo placentos hormonas nustoja stimuliuoti sėklides, o naujagimio kraujyje testosterono kiekis smarkiai sumažėja. Tačiau po gimimo berniukams sparčiai padidėja hipofizės LH ir FSH sekrecija, o jau antrąją gyvenimo savaitę pastebimas testosterono koncentracijos padidėjimas kraujo serume. Iki pirmojo postnatalinio gyvenimo mėnesio jis pasiekia maksimumą (54–460 ng%). Iki 6 mėnesių amžiaus gonadotropinų kiekis palaipsniui mažėja ir iki brendimo išlieka toks pat žemas kaip ir mergaičių. T lygis taip pat sumažėja, o iki brendimo lygis yra maždaug 5 ng%. Šiuo metu bendras pagumburio-hipofizės-sėklidžių ašies aktyvumas yra labai mažas, o gonadotropino sekreciją slopina labai mažos egzogeninių estrogenų dozės – reiškinys, kurio suaugusiems vyrams nepastebėta. Sėklidžių atsakas į egzogeninį žmogaus chorioninį gonadotropiną išlieka. Maždaug šešerių metų amžiuje sėklidėse atsiranda morfologinių pokyčių. Sėklinių kanalėlių sieneles išklojančios ląstelės diferencijuojasi, atsiranda kanalėlių spindžiai. Šiuos pokyčius lydi nedidelis folikulus stimuliuojančio hormono ir liuteinizuojančio hormono kiekio padidėjimas kraujyje. Testosterono lygis išlieka žemas. Nuo 6 iki 10 metų ląstelių diferenciacija tęsiasi, padidėja kanalėlių skersmuo. Dėl to šiek tiek padidėja sėklidžių dydis, o tai yra pirmasis matomas artėjančio brendimo požymis. Jei lytinių steroidų sekrecija ikibrendimo laikotarpiu nekinta, tai antinksčių žievė šiuo metu gamina padidėjusį androgenų (adrenarche) kiekį, kuris gali dalyvauti brendimo indukcijos mechanizme. Pastarajam būdingi staigūs somatinių ir lytinių procesų pokyčiai: pagreitėja kūno augimas ir skeleto brendimas, atsiranda antriniai lytiniai požymiai. Berniukas virsta vyru, atitinkamai pertvarkant lytinę funkciją ir jos reguliavimą.

Lytinio brendimo metu yra 5 etapai:

• I - prieš brendimą, sėklidžių išilginis skersmuo nesiekia 2,4 cm;
• II - ankstyvas sėklidžių dydžio padidėjimas (iki 3,2 cm maksimalaus skersmens), kartais retas plaukų augimas varpos pagrinde;
• III - sėklidžių išilginis skersmuo viršija 3,3 cm, akivaizdus gaktos plaukų augimas, varpos dydžio padidėjimo pradžia, galimas plaukų augimas pažastų srityje ir ginekomastija;
• IV – gausūs gaktos plaukai, vidutinio stiprumo plaukai pažastų srityje;
• V - visiškas antrinių lytinių požymių išsivystymas.

Sėklidėms pradėjus didėti, brendimo pokyčiai tęsiasi 3–4 metus. Jų pobūdį lemia genetiniai ir socialiniai veiksniai, taip pat įvairios ligos ir vaistai. Paprastai brendimo pokyčiai (II stadija) pasireiškia tik sulaukus 10 metų. Yra koreliacija su kaulų amžiumi, kuris brendimo pradžioje yra maždaug 11,5 metų.

Lytinis brendimas yra susijęs su centrinės nervų sistemos ir pagumburio jautrumo androgenams pokyčiais. Jau buvo pastebėta, kad ikibrendimo amžiuje CNS yra labai jautri lytinių steroidų slopinamajam poveikiui. Lytinis brendimas įvyksta tuo laikotarpiu, kai neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmu padidėja jautrumo androgenų veikimui slenkstis. Dėl to padidėja pagumburio luliberino gamyba, hipofizės gonadotropinų sekrecija, steroidų sintezė sėklidėse, ir visa tai lemia sėklinių kanalėlių brendimą. Kartu su hipofizės ir pagumburio jautrumo androgenams sumažėjimu, padidėja hipofizės gonadotrofų reakcija į pagumburio luliberiną. Šis padidėjimas daugiausia susijęs su liuteinizuojančio hormono, o ne folikulus stimuliuojančio hormono sekrecija. Pastarojo lygis padvigubėja maždaug tuo metu, kai atsiranda gaktos plaukai. Kadangi folikulus stimuliuojantis hormonas padidina liuteinizuojančio hormono receptorių skaičių, tai užtikrina testosterono atsaką į padidėjusį liuteinizuojančio hormono kiekį. Nuo 10 metų amžiaus toliau didėja folikulus stimuliuojančio hormono sekrecija, kartu sparčiai didėja kanalėlių epitelio ląstelių skaičius ir diferenciacija. Liuteinizuojančio hormono lygis iki 12 metų didėja šiek tiek lėčiau, o vėliau sparčiai didėja, o sėklidėse atsiranda subrendusių Leidigo ląstelių. Kanalėlių brendimas tęsiasi, vystantis aktyviai spermatogenezei. Suaugusiems vyrams būdinga folikulus stimuliuojančio hormono koncentracija kraujo serume nusistovi iki 15 metų, o liuteinizuojančio hormono – iki 17 metų.

Berniukams maždaug nuo 10 metų amžiaus pastebimas pastebimas serumo testosterono lygio padidėjimas. Didžiausia šio hormono koncentracija pasiekiama sulaukus 16 metų. Savo ruožtu, brendimo metu sumažėjęs SGBT kiekis prisideda prie laisvojo testosterono kiekio serume padidėjimo. Taigi, lytinių organų augimo greičio pokyčiai atsiranda net ir esant mažam šio hormono kiekiui; esant šiek tiek padidėjusiai jo koncentracijai, keičiasi balsas, atsiranda plaukų augimas pažastyse, veido plaukų augimas jau pastebimas gana aukštas („suaugusiojo“) lygis. Prostatos dydžio padidėjimas yra susijęs su naktinių išskyrų atsiradimu. Tuo pačiu metu atsiranda libido. Brendimo viduryje, be laipsniško liuteinizuojančio hormono kiekio serume padidėjimo ir hipofizės jautrumo liuliberinui padidėjimo, registruojamas būdingas liuteinizuojančio hormono sekrecijos padidėjimas, susijęs su naktiniu miegu. Tai vyksta atitinkamai padidėjus testosterono kiekiui naktį ir jo pulsuojančiai sekrecijai.

Yra žinoma, kad brendimo metu vyksta daugybė ir įvairių medžiagų apykaitos, morfogenezės ir fiziologinių funkcijų transformacijų, kurias sukelia lytinių steroidų ir kitų hormonų (STH, tiroksino ir kt.) sinergetinė įtaka.

Jam pasibaigus ir iki 40–50 metų amžiaus sėklidžių spermatogeninės ir steroidogeninės funkcijos išlieka maždaug tame pačiame lygyje. Tai rodo pastovus testosterono gamybos greitis ir pulsuojanti liuteinizuojančio hormono sekrecija. Tačiau šiuo laikotarpiu sėklidžių kraujagyslių pokyčiai palaipsniui didėja, dėl to atsiranda sėklinių kanalėlių židininė atrofija. Maždaug nuo 50 metų amžiaus vyriškų lytinių liaukų funkcija pradeda lėtai silpnėti. Kanalėlių degeneracinių pokyčių skaičius didėja, juose mažėja gemalinių ląstelių skaičius, tačiau daugelis kanalėlių toliau vykdo aktyvią spermatogenezę. Sėklidės gali sumažėti ir tapti minkštesnės, padaugėja subrendusių Leidigo ląstelių. Vyresniems nei 40 metų vyrams žymiai padidėja liuteinizuojančio ir folikulus stimuliuojančio hormonų kiekis serume, o testosterono gamybos greitis ir laisvos formos kiekis mažėja. Tačiau bendras testosterono lygis išlieka toks pats kelis dešimtmečius, nes padidėja SGLB jungimosi pajėgumas ir sulėtėja hormono metabolinis klirensas. Tai lydi pagreitėjęs testosterono virsmas estrogenais, kurių bendras kiekis serume didėja, nors laisvojo estradiolio kiekis taip pat mažėja. Sėklidžių audinyje ir iš jų tekančio kraujo sudėtyje mažėja visų testosterono biosintezės tarpinių produktų kiekis, pradedant pregnenolonu. Kadangi vyresniame ir senatvėje cholesterolio kiekis negali riboti steroidogenezės, manoma, kad sutrinka mitochondrijų procesai, lemiantys pirmojo pavertimą pregnenolonu. Taip pat reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad vyresniame amžiuje liuteinizuojančio hormono kiekis plazmoje, nors ir padidėjęs, matyt, šis padidėjimas yra nepakankamas testosterono kiekio sumažėjimui, o tai gali rodyti pokyčius pagumburio ar hipofizės centruose, reguliuojančiuose lytinių liaukų funkciją. Labai lėtas sėklidžių funkcijos mažėjimas su amžiumi palieka atvirą klausimą apie endokrininių pokyčių, kaip vyrų menopauzės priežasčių, vaidmenį.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]