Lytinių chromosomų aberacijų sukeltų sindromų diagnostika

Žmogaus lytį lemia chromosomų pora, X ir Y. Moteriškose ląstelėse yra dvi X chromosomos, o vyriškose – viena X ir viena Y chromosoma. Y chromosoma yra viena mažiausių kariotipe ir joje yra tik keli genai, nesusiję su lyties reguliavimu. Kita vertus, X chromosoma yra viena didžiausių C grupėje ir joje yra šimtai genų, kurių dauguma nedalyvauja lyties nustatyme.

Kadangi ankstyvosiose embriono vystymosi stadijose kiekvienoje moters somatinėje ląstelėje viena iš dviejų X chromosomų yra genetiškai inaktyvuota (turi Barro kūnelius), moterų ir vyrų organizmuose yra subalansuotas funkcionuojančių lytiškai susijusių genų skaičius, nes vyrai turi vieną X chromosomą ir atitinkamai vieną X chromosomų genų rinkinį. Moterims, nepriklausomai nuo X chromosomų skaičiaus genome, viena išlieka aktyvi, o likusios yra inaktyvuotos. Barro kūnelių skaičius visada yra viena mažesnis nei X chromosomų skaičius.

X chromosomos inaktyvacija yra labai svarbi klinikinėje praktikoje. Būtent šis veiksnys lemia, kad X chromosomų skaičiaus anomalijos yra kliniškai santykinai gerybiškesnės nei autosomų anomalijos. Moteris, turinti tris X chromosomas, gali turėti normalų protinį ir fizinį vystymąsi, kitaip nei pacientės, turinčios autosomų aberacijas (Dauno sindromas, 13 ir 18 trisomijos), kurioms pasireiškia labai sunkūs klinikiniai simptomai. Panašiai vienos iš autosomų nebuvimas yra mirtinas, o vienos iš X chromosomų nebuvimas, nors ir lydimas specifinio sindromo (Šereševskio-Turnerio) išsivystymo, gali būti laikomas santykinai gerybine būkle.

X chromosomos inaktyvacija taip pat gali paaiškinti klinikinio vaizdo nevienalytiškumą heterozigotinėse X chromosomos susijusių recesyvinių ligų grupėse. Moterims, heterozigotinėms pagal hemofilijos ar raumenų distrofijos genus, kartais būdingas polinkis kraujuoti arba raumenų silpnumas. Remiantis Lyono hipoteze, X chromosomos inaktyvacija yra atsitiktinis įvykis, todėl kiekvienoje moteryje vidutiniškai inaktyvuojamos 50 % motinos ir 50 % tėvo X chromosomų. Atsitiktinis procesas pasižymi normaliu pasiskirstymu, todėl retais atvejais gali būti inaktyvuojamos beveik visos motinos arba, atvirkščiai, beveik visos tėvo X chromosomos. Jei normalus alelis atsitiktinai inaktyvuojamas daugumoje heterozigotinės moters tam tikro audinio ląstelių, jos ligos simptomas bus toks pat kaip ir homozigotinio vyro.

Ternerio sindromas (lytinių liaukų disgenezė). Ligą sukelia lytinių chromosomų divergencijos pažeidimas, dėl kurio atsiranda visiška arba dalinė X chromosomos monosomija. Tipinės klinikinės apraiškos siejamos su 45, X0 kariotipu. Daugeliui naujagimių pasireiškia ryški rankų ir kojų nugarėlių, taip pat kaklo galo limfinė edema, pastaroji yra beveik patognominė Ternerio sindromo atveju. Vyresnėms mergaitėms ir suaugusiesiems būdingas žemas ūgis, pterygoidinės kaklo raukšlės, statinės formos krūtinė, daugybiniai apgamai, aortos koarktacija, amenorėja, pieno liaukų ir išorinių lytinių organų neišsivystymas.

Kai kuriais atvejais nustatomas Šereševskio-Turnerio sindromo mozaikinis variantas, t. y. kai kuriose kūno ląstelėse yra 45, X0 chromosomų rinkinys, kitoje dalyje – 46, XX arba 45, X0/47, XXX. Tokiais atvejais fenotipas svyruoja nuo tipiško Šereševskio-Turnerio sindromui iki beveik normalaus, daugelis moterų yra vaisingos. Kariotipavimas leidžia diagnozuoti ligą.

Kartais pacientams, sergantiems Šereševskio-Turnerio sindromu, kariotipų tyrimas atskleidžia, kad viena iš X chromosomų yra normalios formos, o kita – žiedo formos. Šis variantas išsivysto dėl trumpųjų ir ilgųjų rankų fragmentų praradimo.

Kai kuriems pacientams viena X chromosoma yra normali, o kita – ilgosios rankos izochromosoma. Pastaroji susidaro netekus trumpųjų rankų, o po to susiformavus naujai chromosomai, kurioje yra tik ilgosios rankos.

Keliose šeimose berniukams buvo būdinga daug Šereševskio-Turnerio sindromo požymių, tačiau šių vaikų kariotipai buvo normalūs, tai yra 46, XY. Šereševskio-Turnerio sindromo fenotipas berniukams, turintiems normalų kariotipą, buvo vadinamas Noonano sindromu. Šiam sindromui būdingi kai kurie fenotipiniai skirtumai nuo Šereševskio-Turnerio sindromo: pacientai yra aukštesni, jų lytinis vystymasis normalus, jie vaisingi, plaučių arterijos stenozė nustatoma dažniau nei aortos koarktacija, protinis atsilikimas paprastai nėra sunkus.

Visiems pacientams, sergantiems Šereševskio-Turnerio sindromu, atliekamas kariotipų tyrimas, siekiant atmesti mozaicizmą, kai yra ląstelių linija su Y chromosoma, t. y. 46, XY/45, X0 kariotipas. Tokiais atvejais kai kuriems pacientams nustatomas interseksualumas. Dėl didelės gonadoblastomos išsivystymo rizikos tokiems pacientams rekomenduojama vaikystėje profilaktiškai pašalinti lytines liaukas.

Trisomijos X sindromas (47, XXX). Šiuo sindromu sergančioms moterims kariotipavimo metu aptinkamos trys X chromosomos, o tiriant lytinę chromatino struktūrą, gimdos kaklelio epitelio ląstelėse galima rasti du Barro kūnelius. Pacientams būdingas nedidelis intelekto sumažėjimas, vaisingumas dažnai išsaugomas (galima pagimdyti sveikus vaikus su normaliu kariotipu), kai kuriais atvejais nustatomas kalbos sutrikimas.

Klinikinėje praktikoje moterims taip pat pasitaiko retesnių X chromosomų anomalijų: 48, XXXX ir 49, XXXXX. Tokiems pacientams nėra būdingo fenotipo, o protinio atsilikimo ir įgimtų apsigimimų rizika didėja didėjant X chromosomų skaičiui.

Klinefelterio sindromas (47, XXY) yra gana dažnas chromosomų anomalijos tipas (pastebėtas 1 iš 700 naujagimių berniukų). Pacientai paprastai yra aukšti, turi eunuchoidinį kūno tipą ir serga ginekomastija. Lytinis brendimas prasideda įprastu laiku. Dauguma vyrų turi normalų intelektą, bet yra nevaisingi (tikriausiai visi 47, XXY pacientai yra sterilūs).

Galimi Klinefelterio sindromo variantai su 3, 4 ir net 5 X chromosomomis (intelektas mažėja didėjant jų skaičiui). Kai kuriems pacientams būdingas 46, XX kariotipas, kai nedidelė Y chromosomos dalis perkeliama į vieną iš X chromosomų arba autosomą. Translokacija ne visada aptinkama kariotipuojant; diagnozė patvirtinama naudojant Y chromosomai būdingus DNR zondus. Mozaicizmas sergant Klinefelterio sindromu yra labai retas.

47-asis XYY sindromas. Klinikinės sindromo apraiškos yra nedidelės, galimi kalbos sutrikimai. Kariotipizavimas pacientams atskleidžia dvi Y chromosomas.

Su X chromosoma susijęs protinis atsilikimas (trapiojo X sindromas). Yra daug su X chromosoma susijusių mutantinių genų, kurie sukelia protinį atsilikimą be įgimtų apsigimimų (dažniausiai vyrams). Kai kuriems iš šių pacientų X chromosoma kariotipavimo metu turi struktūrinį ypatumą: ilgoji atšaka smarkiai susiaurėja arti galo, o vėliau smarkiai platėja, dėl ko ilgosios atšakos galas plonu „koteliu“ yra sujungtas su likusia chromosomos dalimi. Ruošiant chromosomų preparatus, šis „kotelis“ dažnai nutrūksta, todėl jam aptikti reikia naudoti specialų ląstelių kultivavimo metodą.

Interseksualumas. Interseksualumas nustatomas genetiškai. Esant išorinių lytinių organų struktūros dualumui, būtina atlikti kariotipavimą. Naudojant citogenetinį metodą, galima nustatyti tris pagrindines interseksualumo priežastis.

• Chromosomų anomalijos.
• Maskulinizacija 46, XX (moteriškas pseudohermafroditizmas).
• Nepakankama maskulinizacija 46, XY (vyriškas pseudohermafroditizmas).

Lyties chromosomų anomalijos apima įvairias mozaicizmo formas (su Y chromosoma arba be jos), lytinių liaukų disgenezės sindromus (kariotipas 46,XX ir 46,XY) ir tikrąjį hermafroditizmą (limfocitų kariotipas dažnai yra 46,XX, o lytinių liaukų ląstelėse jis yra mozaikinis). Lyties organų dualumas taip pat galimas esant 13 ir 18 trisomijoms ir kitų autosomų anomalijoms.

Dažniausia moterų pseudohermafroditizmo priežastis yra įgimta virilizuojanti antinksčių žievės hiperplazijos forma (adrenogenitalinis sindromas). Adrenogenitalinis sindromas yra sutrikimų grupė, kurią sukelia hormonų biosintezės fermentų trūkumas antinksčių žievėje, paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Egzogeniniai androgenai (pavyzdžiui, jei nėščia moteris turi naviką, kuris išskiria androgenus) taip pat gali sukelti vaisiaus maskulinizaciją.

Vyrų pseudohermafroditizmo priežastis gali būti kai kurių fermentų trūkumas įgimtoje antinksčių žievės hiperplazijoje, dėl kurio susidaro neaktyvūs androgenai, kurie negali užtikrinti vyriško fenotipo vyriškos lyties vaisiui. Be to, yra grupė androgenų atsparumo sindromų, atsirandančių dėl genų (dažniausiai X chromosomos susijusių), koduojančių androgenų receptorius, defektų (pavyzdžiui, sėklidžių feminizacijos sindromas).

[ 1 ], [ 2 ]