Šiuolaikiniai paroksizminės naktinės hemoglobinurijos diagnozavimo ir gydymo metodai

Paroksizminis naktinis hemoglobinurija (APG) yra reta (nenustatyta) liga. Peroksimali naktinės hemoglobinurijos mirštamumas yra apie 35% per 5 metus nuo ligos pradžios. Deja, daugeliu atvejų vis dar nėra diagnozuota. Klinikinių apraiškų yra skirtingos ir pacientai galima pastebėti su liga, pasižyminti tokiais kaip aplastinės anemijos, trombozės nežinomos etiologijos, hemolizinės anemijos, ugniai atsparių medžiagų anemija (mielodisplastinio sindromo). Vidutinis pacientų amžius yra 30-35 metų.

Vairavimo nuorodą nuostolį patogenezės dėl somatinių mutacijų, baltymų GPI AP (glikozilfosfatidilinzitolio surišančią baltymo) ant ląstelės paviršiaus. Šis baltymas yra inkaras, kurio praradimu kai kurie svarbūs baltymai negali prisijungti prie membranos. Galimybė prisijungti prie praras daug baltymų, kad naudojami diagnozuoti paroksizminė naktinė hemoglobinurija iki immunophenotyping (eritrocitai CD59-, granulocitų CD16-, CD24-, monocitų CD14-). Ląstelės, kuriose nėra tiriamų baltymų, vadinami APG klonais. Visi šių baltymų tenka bendrauti su komplemento sistemos baltymų, visų pirma su C3B ir C4b, sunaikinti fermentų kompleksai klasikinių ir alternatyvių komplemento kelius, ir tokiu būdu sustabdyti grandininę reakciją komplementu. Dėl minėtų baltymų nebuvimo ląstelės sunaikinamos įjungus komplemento sistemą.

Parkinsakoje nakties hemoglobinurija yra hemoliziniai, tromboziniai ir citopeniniai. Kiekvienas pacientas gali turėti vieną, du ar visus tris sindromus.

"Klasika" forma ligos pasireiškimų yra vadinama išreikšta hemolizės ± trombozės, kaulų čiulpų prie šios formos - hypercellular. Izoliuotas sudaro atskiras deriniai paroksizminė naktinė hemoglobinurija ir kaulų čiulpų nepakankamumas (paroksizminė naktinė hemoglobinurija + aplazinė anemija, paroksizminė naktinė hemoglobinurija + mielodispazijos sindromas), kai yra Nepažymėta klinikiniai požymiai, bet yra netiesioginiai laboratoriniai požymiai hemolizės. Galiausiai, yra trečia, slaptasis forma, kurioje nėra klinikiniai ir laboratoriniai požymiai hemolizės, bet yra nepakankamas kaulų čiulpų ir mažas (S 1%) APG-klonas.

Hemolizės yra daugiausia dėl to, kad CD59 baltymų (membranos inhibitoriaus reaktyviosios lizės (mirl)) dėl raudonųjų kraujo ląstelių paviršiaus nesant. Todėl hemolizės ir paroksizminė naktinė hemoglobinurija intravaskuliniam gali pasirodyti tamsus šlapimas (gemosiderinuriya) ir sunkus silpnumą. Laboratorijos fiksuoto sumažinimas haptoglobinas (fiziologinio Gynėjas reakcija su hemolizės), padidėjęs laktato dehidrogenazės (LDH), teigiami mėginiai laisvo hemoglobino šlapime (gemosiderinuriya), hemoglobino sumažėjimas po to į retikulocitų padidėjimo, padidėjo bilirubino laisvoji frakcija. Mėginio HEMA (hemolizę, kai pridedamas prie kraujo mėginyje kelis lašus rūgšties) ir sacharozės zondo (sacharozės aktyvuoja komplementą) yra naudojama diagnozuoti priepuoliai naktį hemoglobinurija.

Dabar manoma, kad hemolizė srautus beveik nuolat, bet jis turi laiko padidėjimas. Daug laisvos hemoglobino pradeda klinikinių apraiškų kaskados. Avidly jungiasi nemokamą hemoglobino su azoto oksido (NO), tokiu būdu prie sutrikimų reguliavimo lygiųjų raumenų tonusą, trombocitų aktyvacijos ir agregaciją (pilvo skausmas, disfagija, impotenciją, trombozė, plaučių hipertenziją). Nemokama hemoglobino neprivalo haptoglobinas, inkstų pažeidimo (ūminio tubulonekroz, pigmentas nefropatija) ir po kelių metų gali sukelti inkstų funkcijos nepakankamumas. Tamsus šlapimas ryte yra dėl aktyvavimo komplemento sistemos dėl to, respiracinę acidozę miego metu. Iš tamsus šlapimas kai kuriems pacientams nebuvimas, kai kiti laboratoriniai požymiai hemolizės (padidėjęs LDH) yra suderinamas su diagnostikos ir paaiškinti privalomas laisvo hemoglobino su haptoglobinas ir azoto oksido hemoglobino reabsorbcija inkstuose.

Trombozė diagnozuotas 40% pacientų ir yra pagrindinė mirties priežastis, trombozė dažnai atsiranda pačių kepenų venų trombozės (Budd-Chiari sindromas) ir plaučių embolija. Trombozė yra paroksizminė naktinė hemoglobinurija turi funkcijas: dažnai sutampa su epizodų hemolizės ir atsirasti nepaisant vykstančio antikoaguliantų terapijos ir nedidelis APG-klonas. Patofiziologinis pagrindimas trombozė aptarti trombocitų aktyvaciją dėl to, kad CD59 stokos aktyvuoti endotelį, sutrikusi fibrinolize, formavimąsi mikrodalelių įvežamų ir fosfolipidų kraujyje kaip aktyvacijos komplemento sistemos rezultatas. Daugelis autorių nurodo D-dimerų ir pilvo skausmo padidėjimą, kaip pagrindinį trombozės testerį.

Kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumo sindromo patogenezė paroksizminėje nakties hemoglobinurija yra neaiški. Paprastos kaulų kamieninės ląstelės (GPI +) ir mutavusios ląstelės (GPI-) sąveikauja kaulų čiulpuose. Dažnai pacientams, sergantiems aplazine anemija ir mielodisplaziniu sindromu, yra mažas (mažiau nei 1%) APG klonas.

Aukso standartas už paroksizminė naktinė hemoglobinurija diagnozę laikomas immunophenotyping periferinio kraujo ląstelių klono APG akivaizdoje. Pasibaigus tyrimo pabaigoje nurodė, kad klonas-APG dydį raudonųjų kraujo ląstelių (CD 59-), granuliocitų (CD16-, CD24-) ir monocitų (CD14-). Kitą Diagnostikos būdas yra FLAER (fluorescentiškai ženklinamas neaktyvus toksinas aerolysin) - aerolizin bakterijų toksinas pažymėtas liuminescencinių etikečių, kuris jungiasi prie GPI baltymų, ir pradeda hemolizę. Šio metodo privalumas yra išbandyti visas ląstelių linijų tuo pačiu mėginiu, Trūkumas galimybė - nesugebėjimas išbandyti labai mažos skaičių granulocitų, kad pastebėtas aplastinė anemija.

Gydymą galima suskirstyti į palaikomąjį gydymą, trombozės profilaktiką, imunosupresiją, eritropoezės stimuliavimą, kamieninių ląstelių transplantaciją, gydymą biologiniais veiksniais. Palaikoma terapija apima eritrocitų perpylimą, folio rūgšties, vitamino B12, geležies preparatų paskyrimą. Daugelis pacientų, kuriems yra "klasikinė" paroksizminė naktinio hemoglobinurija, priklauso nuo kraujo perpylimo. Hemochromatozė su širdies ir kepenų pažeidimu pacientams, kuriems yra paroksizminis naktinis hemoglobinurija, yra reta, nes hemoglobinas filtruojamas į šlapimą. Aprašyti inkstų hemosideroze atvejai.

Trombozės prevenciją vykdo varfarinas ir mažai molekulinis heparinas, INR turi būti 2,5-3,5. Trombozės rizika nepriklauso nuo APG klono dydžio.

Imunosupresiją vykdo ciklosporinas ir antitumocitų imunoglobulinas. Ūminės hemolizės metu prednizolonas skiriamas per trumpą kursą.

Kamieninių ląstelių transplantacija yra vienintelis būdas, leidžiantis visiškai išgydyti. Deja, donorų atrankos komplikacijos ir sunkumai, susiję su alogenine transplantacija, apriboja šio metodo naudojimą. Pacientų, kuriems yra paroksizminis naktinis hemoglobinurija, mirtingumas, kai alogeninė transplantacija yra 40%.

Nuo 2002 m. Pasaulyje naudojamas vaistas ekulizumabas, kuris yra biologinis agentas. Šis vaistas yra antikūnas, blokuojantis komplemento sistemos C5 komponentą. Vartojimo patirtis parodė, kad padidėja išgyvenamumas, sumažėja hemolizė ir trombozė, gerėja gyvenimo kokybė.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Klinikinis paroksizminės naktinės hemoglobinurijos "klasikinio" varianto atvejis

Pacientas D., 29 metai. Skundai silpnumo, geltona spalva odenos, tamsus šlapimas ryte, kelias dienas - šlapimas geltonas, bet purvinas su nemalonų kvapą. 2007 m. Gegužės mėn. Atsirado tamsusis šlapimas. 2007 m. Rugsėjo mėn. Ji buvo tiriama Hematologijos tyrimų centre (SSC), Maskvoje. Remiantis teigiamų mėginių chemija ir sacharozės mėginio buvimą, nustatymo į 37% kraujo (norma - 0) klonas eritrocitai imunoprofilį CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemija, kraujo reticulocytosis iki 80% (norma - 0,7-1%), hiperbilirubinemija netiesioginio bilirubino buvo diagnozuotas paroksizminė naktinė hemoglobinurija, antrinio folievo- ir geležies stokos anemija.

2008 m. Birželio mėn. 37 savaičių metu buvo atlikta cezario pjūvio operacija, susijusi su daliniu placentos atsitraukimu ir vaisiaus hipoksijos grėsme. Pooperacinis laikotarpis buvo sudėtingas dėl ūminio inkstų nepakankamumo, sunkios hipoproteinemijos. Prieš intensyvios terapijos fone, ūminis inkstų nepakankamumas buvo išspręsta ketvirtą dieną, normalizuoja kraujo tyrimą nukirpta edema sindromas. Po savaitės temperatūra pakyla iki 38-39 ° C, silpnumas, šaltkrėtis. Metroendometritas buvo diagnozuotas. Atliktas gydymas buvo neveiksmingas, buvo atlikta gimdos išardymas su vamzdeliais. Pooperacinis laikotarpis buvo sudėtingas dėl kepenų nepakankamumo su cholestazės, citolizės, mezenchiminio uždegimo, sunkios hipoproteinemijos, trombocitopenijos sindromais. Pagal ultragarsą diagnozuojamas kepenų pačių venų ir vartų venų trombozė. Buvo atliktas antibakterinis ir antikoaguliantinis gydymas, hepatoprotektorių įvedimas, prednizolonas, FFP pakaitinė terapija, EMOLT, tromboconcentratas.

Tai buvo iš naujo priimtas į SSC, susijusių su tromboze portalo ir kepenų venų pačių, trombozės mažų šakų plaučių arterijoje, infekcinių komplikacijų vystymąsi su sparčiai didėja ascitas. Vykdant intensyvų antikoaguliantų gydymą, antibiotikų terapija, injekcijos venų ir pačių kepenų venų dalinė reanalizacija atskleidė ascito sumažėjimą. Vėliau pacientui ilgą laiką buvo švirkščiamas mažai molekulinės masės heparino-kleksano.

Šiuo metu laboratoriniai parametrai saugomi pacientų hemolizę - sumažėjo hemoglobino iki 60-65 g / l (normalus 120-150 g / l), reticulocytosis 80% (norma - 0,7-1%), padidėjęs LDH lygį 5608 U / N (norma - 125-243 U / l),, hiperbilirubinemija ir 300 mikromolių / l (norma - 4-20 mikromolių / l). Immunophenotyping iš periferinio kraujo - bendra vertė erythrocytic klonas APG 41% (norma - 0), granuliocitų - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monocitai - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . Nuolatinis pakaitinė terapija plauti eritrocitai (2-3 perpylimo kas 2 mėnesius), folio rūgšties, geležies preparatų, vitamino B ₁₂. Atsižvelgiant į labai didelę trombogeninę riziką, vartojamas varfarinas (INR 2,5). Pacientas yra įtrauktas į nacionalinį APG registrą, kad planuotų gydymą vaistu ekulizumabu.

Klinikinis aplazinės anemijos ir paroksizminės naktinės hemoglobinurijos derinys

Pacientas E., 22 metai. Skundai dėl bendro silpnumo, spengimo ausyse, kraujavimo dantenų, mėlynių ant kūno, svorio netekimas 3 kg, kūno temperatūros padidėjimas iki 38 g.

Ligos pradžia yra palaipsniui, maždaug 1 metai, kai atsirado mėlynės ant kūno. Prieš šešis mėnesius prisijungė kraujavimo dantenos, bendras silpnumas padidėjo. 2012 m. Balandžio mėn. Hemoglobino kiekis sumažėjo iki 50 g / l. Gydant CRH, gydant vitaminu B ₁₂, geležies preparatai negavo teigiamo poveikio. Be hematologinių universalinė RSK - sunki anemija HB - 60 g / l,, leukopenija 2.8x10 ⁹ / l (normali - 4.5-9x10 ⁹ / l), trombocitopenija 54h10 ⁹ / l (normali - 180-320x10 ⁹ / l), didinant LDG - 349 Е / l (norma yra 125-243 Е / л).

Pagal kaulų čiulpų aspiracinę biopsiją sumažėjo megakariocitų gemalai. Immunophenotyping iš periferinio kraujo - bendras kiekis APG-erythrocytic klonas 5.18% granuliocitų - FLAER- / CD24 - 69,89%, monocitų - FLAER- / CD14- 70,86%.

Pacientas tris kartus perpiltas į eritrocitų masę. Šiuo metu svarstoma galimybė atlikti alogeninių kamieninių ląstelių transplantaciją arba biologinio terapijos skyrimą.

KSMU ligoninės terapijos katedros asistentas Kosterina Anna Valentinovna. Modernūs paroksizminės naktinės hemoglobinurijos diagnostikos ir gydymo metodai // Praktinė medicina. 8 (64) 2012 m. Gruodis / 1 tomas

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]