Su X chromosoma susijęs limfoproliferacinis sindromas: simptomai, diagnozė, gydymas

Su X chromosoma susijęs limfoproliferacinis sindromas (XLP) yra reta paveldima liga, kuriai būdingas imuninio atsako į Epšteino-Baro virusą (EBV) sutrikimas. XLP pirmą kartą 1969 m. nustatė Davidas T. Purtilo ir kt., stebėję šeimą, kurioje berniukai mirė nuo infekcinės mononukleozės. Liga buvo pavadinta „Duncano sindromu“ – pagal šeimos pavardę. Po kurio laiko šis imunodeficitas literatūroje pradėtas vadinti su X chromosoma susijusiu limfoproliferaciniu sindromu, o 1998 m. buvo nustatytas genas, kurio pažeidimas sukelia Duncano ligą – SH2D1A (SAP, DSHP).

X chromosoma susijusio limfoproliferacinio sindromo patogenezė

EBV priklauso žmogaus herpeso virusų šeimai, jis išlieka šeimininko ląstelėse visą gyvenimą. EBV patekimas į organizmą sukelia įvairių ligų atsiradimą – nuo besimptomio nešiojimo iki sunkių EBV infekcijų, limfoproliferacinių ir onkologinių ligų.

Virusinė dalelė susideda iš membranos – superkapsidės, kurioje yra kapsidės genai (virusinis kapsidės antigenas – VCA ir ankstyvasis antigenas – EA) ir paviršiaus glikoproteinai, kurie palengvina viruso patekimą į ląstelę; žymės, įskaitant baltymus, būtinus viruso replikacijai; šerdies, kurioje yra virusinė DNR, uždarytos membranoje – nukleokapsidės. Viena šių baltymų dalis yra atsakinga už viruso patekimą į tikslines ląsteles ir replikaciją. Kitų virusinių baltymų veikimas yra skirtas sumažinti EBV aptikimą šeimininko imuninėje sistemoje latentinės fazės metu. Viruso genomas yra dvigrandė DNR, sudaryta iš maždaug 172 tūkstančių nukleotidų porų, koduojančių apie 100 baltymų.

EBV infekcijos rodiklis tarp gyventojų vidutiniškai siekia 90 %. 70 % atvejų infekcija įvyksta iki 3 metų amžiaus. Sulaukus 50 metų, EBV infekcijos rodiklis pasiekia 100 %. Dauguma žmonių vaikystėje ir paauglystėje infekcija pasireiškia subkliniškai arba kaip lengvas katarinis sindromas. Kliniškai išreikšta pirminė infekcija dažniausiai pasireiškia infekcinės mononukleozės forma 5–15 metų amžiaus. Po pirminės EBV infekcijos virusas išlieka atminties B ląstelėse visą gyvenimą.

E8V įvedimas į imuninės sistemos ląsteles veda prie virusinių baltymų ir ląstelių baltymų sudėtingos sąveikos grandinės, kurios rezultatas yra viruso transformuotų limfocitų polikloninis aktyvavimas.

Paprastai imuninis atsakas į produktyvią (ūminę arba latentinės infekcijos reaktyvaciją) EBV infekciją vyksta eliminuojant virusu užkrėstas B ląsteles citotaksiniais T limfocitais (daugiausia CD8+) ir NK ląstelėmis bei neutralizuojančiais antikūnais, kurie slopina viruso plitimą tarp tikslinių ląstelių.

T ir NK ląstelių aktyvaciją inicijuoja užkrėsto B limfocito ligandų sąveika su paviršiaus molekulėmis, priklausančiomis imunoglobulinų superšeimai, homologiškai su CD2: signalizuojančia limfocitų aktyvacijos molekule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Dėl SLAM jungimosi su su SLAM susijusiu baltymu (SAP) T ląstelės citoplazmoje perduodamas limfocitų aktyvacijos signalas. SAP taip pat būtinas aktyvacijos signalo perdavimui iš 2B4 ant NK ląstelių.

Kai asmenys, turintys SAP geno defektų, užsikrečia EBV, pasireiškia X chromosoma susijusio limfoproliferacinio sindromo fenotipas. Tokiems pacientams būdingas sutrikęs CD8+ ir NK ląstelių aktyvavimas ir sumažėjęs citotoksiškumas, sumažėjusi uždegimą skatinančių ir reguliuojančių citokinų sintezė.

X chromosoma susijusio limfoproliferacinio sindromo simptomai

Dėl imuninio atsako sutrikimo, dėl kurio nekontroliuojamai dauginasi EBV transformuoti B limfocitai ir užsikrečia naujos tikslinės ląstelės virusu, pasireiškia klinikinės ir imunologinės XLP apraiškos. Aprašyti keturi dažniausiai pasitaikantys XLP fenotipai: sunki ir dažnai mirtina infekcinė mononukleozė, piktybinės limfoproliferacinės būklės (limfomos, leukemijos – daugiausia B ląstelių), anemija arba pancitopenija, įskaitant dėl viruso sukelto hemofagocitinio sindromo, disgamaglobulinemijos. Taip pat aprašytas sisteminio nekrozinio limfoidinio vaskulito su chorioretinitu išsivystymas. Vieno ar kito XLP fenotipo išsivystymo priežastys nėra pakankamai ištirtos. Labiausiai tikėtina, kad įvairias klinikines apraiškas lemia genetinių ir išorinių veiksnių derinys.

Tarp išorinių veiksnių reikšmingiausias tam tikrų klinikinių apraiškų atsiradimui yra XLP sergančio paciento kontaktas su EBV. Infekcija virusu yra vienas iš veiksnių, sukeliančių sunkiausias, sparčiai progresuojančias ir mirtinas ligas, tokias kaip žaibinė infekcinė mononukleozė, hemofagocitinis sindromas. 10 % atvejų XLP fenotipas pasireiškia dar prieš EBV infekciją. Paprastai tokiu atveju išsivysto disgamaglobulinemija ir limfomos.

Sunkiausia XLP apraiška yra žaibinė infekcinė mononukleozė, kuri 58 % pacientų baigiasi mirtimi. Pacientams pasireiškia karščiavimo epizodai su leukocitoze ir netipinių mononuklearinių ląstelių atsiradimu, limfadenopatija ir hepatosplenomegalija dėl limfocitinės infiltracijos. Gali pasireikšti makulopapulinis bėrimas, katariniai simptomai ir sunkus tonzilitas. Eigos sunkumą lemia progresuojantis hepatocitų pažeidimas, susidarant plačiai nekrozei. Kepenų ląstelių ir kraujagyslių pažeidimas atsiranda dėl citokinų, kuriuos gamina iš kraujotakos migruojantys citotoksiniai T limfocitai. Ūminis greitai progresuojantis kepenų nepakankamumas yra dažniausia XLP pacientų, kuriems išsivystė infekcinė mononukleozė, mirties priežastis.

Citopenijos, kaip ūminės būklės pacientams, sergantiems XLP, pasireiškia rečiau. Tai gali būti izoliuota eritrocitų anemija, aplazinė arba autoimuninė anemija. Sunkiausios citopenijos stebimos dėl viruso sukeltos hemofagocitinės limfohistiocitozės (HLH), kuri yra B ląstelių išsiplėtimo kaulų čiulpuose, T ląstelių citotoksiškumo ir citokinemijos rezultatas. Viruso sukeltos HLH klinika gali išsivystyti tiek sunkios infekcinės mononukleozės fone, tiek savarankiškai. Pagrindinės jos apraiškos yra progresuojanti citopenija, pažeidžianti vieną ar daugiau kraujodaros mikrobų, limfohistiocitinė hiperplazija ir kraujo ląstelių fagocitozė kaulų čiulpuose, rečiau – kituose organuose. Negydant, limfohistiocitinė aktyvacija beveik 100 % atvejų baigiasi mirtimi dėl komplikacijų (sunkių infekcijų, kraujavimo, širdies ir plaučių nepakankamumo).

Disgamaglobulinemija, kaip minėta aukščiau, gali išsivystyti tiek EBV teigiamiems, tiek EBV neigiamiems pacientams, sergantiems XLP. Dažniausi hipogamaglobulinemijos tipai yra šie: sumažėjęs visų imunoglobulinų kiekis, selektyvus IgA trūkumas, IgA ir IgG trūkumas esant normaliam arba padidėjusiam IgM kiekiui. Hipergamaglobulinemija yra retesnė. Imunodeficitas pacientams, sergantiems XLP, yra kombinuotas, dėl kurio atsiranda ne tik sunkių bakterinių, bet ir grybelinių, virusinių bei oportunistinių infekcijų.

Nekontroliuojama poli- ir oligokloninė limfoproliferacija 30% pacientų, sergančių XLP, sukelia limfomų vystymąsi. Dažniausiai tai yra B ląstelių ne Hodžkino arba Hodžkino limfomos, įskaitant imunoblastines sarkomą, rečiau pasitaiko T ir NK ląstelių limfomos, nosiaryklės ir virškinimo trakto karcinomos, lygiųjų raumenų navikai. Jų lokalizacija daugeliu atvejų yra ekstramazginė, apie 80% jų išsivysto ileocekaliniame kampe.

XLP diagnozė dažnai yra sudėtinga dėl klinikinio vaizdo polimorfizmo ir šios ligos retumo. Tačiau kartais ligos prognozė priklauso nuo ankstyvos ir teisingos diagnozės.

Galutinis XLP diagnozės patvirtinimas yra SH2D1A geno mutacijos nustatymas molekulinės genetinės analizės būdu. Tačiau SAP geno mutacijos aptinkamos tik 60–70 % pacientų, kuriems būdingi tipiški XLP klinikiniai požymiai ir teigiama šeimos anamnezė. Mutacijos nebuvimas genetinės analizės metu neturėtų atmesti XLP diagnozės. Tiriant SAP raišką pacientams, sergantiems XLP fenotipu be nustatytos mutacijos, ir pacientams, kuriems diagnozė patvirtinta genetiškai, abiem atvejais ji buvo maža arba jos visai nebuvo. Todėl ligai diagnozuoti pacientams, sergantiems tipiškais ir netipiškais XLP fenotipais, rekomenduojama derinti SH2D1A genetinę analizę ir SAP raiškos įvertinimą.

XLP diagnozę apsunkina netipiška ligos eiga, kuri gali būti paslėpta po kitų pirminių imunodeficitų, pirminės HLH, hemoblastozių ir kitų piktybinių navikų kauke. Dažniausiai, sumažėjus vienos ar kelių imunoglobulinų frakcijų kiekiui, susijusiam su infekcinėmis komplikacijomis, autoimuninėmis ligomis (imuninėmis citopenijomis, hemofagocitiniu sindromu, autoimuninėmis-uždegiminėmis virškinamojo trakto ligomis), piktybiniais procesais ir neįtraukus kitų imunodeficitų, turinčių antikūnų gamybos defektų, diagnozuojamas bendras kintamasis imunodeficitas (CVID). Genetiniai tyrimai diagnozavo XLP keliems pacientams, sergantiems CVID ir turintiems šeimos anamnezę. Todėl 5H2D1A geno analizė turėtų būti atliekama visiems vyrams pacientams, turintiems CVID vaizdą, ypač jei šeimoje yra daugiau nei vienas CVID atvejis vyrams.

X chromosomos sukelto limfoproliferacinio sindromo gydymas

Nėra vienodų XLP gydymo metodų. Jei defektas nustatomas ikiklinikinėse XLP stadijose, gali būti taikomi įvairūs profilaktiniai režimai. Visų pirma, liga gali būti įtariama berniukams, turintiems būdingą šeimos anamnezę ir serologiškai arba PGR neigiamus EBV. Acikloviras gali būti naudojamas kaip profilaktinis vaistas. Nustatyta, kad ankstyvas jo skyrimas slopina viruso replikaciją burnos ertmėje ir ryklėje. Profilaktikos tikslais kai kurie autoriai rekomenduoja IVIG terapiją. Tačiau nei acikloviras, nei intraveninis imunoglobulinas neužkerta kelio EBV infekcijai.

Jei išsivysto vieno iš XLP fenotipų klinikinis vaizdas, būtinas specifinis gydymas. Hipogamaglobulinemijos atveju rekomenduojama kas mėnesį palaikomąją dozę leisti į veną imunoglobuliną, taip pat taikyti antibakterinį gydymą.

Žaibiškai progresuojančiai infekcinei mononukleozei gydyti buvo taikytas didelių acikloviro dozių – 500 mg/m2 – ^ir metilprednizolono (iki 5–6 mg/kg/parą) derinys, didelės dozės IVIG terapija su dideliu anti-EBV antikūnų titru ir didelės dozės IVIG terapijos su interferonu alfa derinys, tačiau taikant abu gydymo režimus, pasiektas tik trumpalaikis teigiamas poveikis.

Išsivysčius hemofagocitiniam sindromui, rekomenduojamas gydymas pagal HLH-94 protokolą – didelių deksametazono dozių ir etopozido (VP-16) derinys 15 mėnesių arba pagal N. Jabado pasiūlytą imunosupresijos protokolą. Abu protokolai leidžia stebėti limfocitų-makrofagų aktyvaciją XLP metodu ir vėliau atlikti HSCT.

XLP kontekste atsirandančių piktybinių navikų gydymui naudojami atitinkami standartiniai antineoplastinės terapijos protokolai.

Prognozė

Atsižvelgiant į prastą ligos prognozę, radikalus XLP gydymo metodas yra HSCT prieš EBV infekciją, tačiau transplantacijos patirtis yra labai ribota.