Su X susijęs limfoproliferacinis sindromas: simptomai, diagnostika, gydymas

X chromosoma susijusi Limfoproliferaciniai sindromas (su X chromosoma susijusi limfoproliferacinis sindromas - XLP) yra reta paveldima liga, kuriai būdingas sutrikęs imuninis atsakas į Epstein-Barr viruso (Epstein-Barr virusas-EBV). 1969 m. XLP pirmą kartą atpažino David T. Purtilo ir kt., Kurie stebėjo šeimą, kurioje berniukai mirė nuo užkrečiamosios mononukleozės. Liga vadinama "Duncan sindromu" - pagal pavardę. Po tam tikro laiko, tai tapo paskirta literatūroje kaip su X chromosoma susijusi limfoproliferacinės sindromo, genų žalą, kuri veda į Duncan liga buvo nustatyta 1998 Godu imunodeficito - SH2D1A (SAP, DSHP).

X-susietojo limfoproliferacinio sindromo patogenezė

EBV yra susijęs su žmogaus herpeso viruso šeima, per visą gyvenimą jis išlieka šeimos ląstelėse. Dėl EBV įvedimo į organizmą atsiranda įvairių sąlygų - nuo asimptominio vežimo iki sunkių EBV infekcijų, limfoproliferacinių ir onkologinių ligų atsiradimo.

Virusas dalelių susideda iš korpuso - superkapsida vežančios į kapsidę genus (viruso kapsidės antigeno - VCA ir anksti antigeno - AE) ir paviršiaus glikoproteinų, kurios skatina užsikrėsti virusu į ląsteles; tegus, turintis baltymų, reikalingų virusui replikuoti; branduolys, kuriame yra viruso DNR, įklijuoto nukleokapsidyje. Viena šių baltymų dalis yra atsakinga už įterpimą į tikslinę ląstelę ir viruso replikaciją. Kitų virusinių baltymų veikimo tikslas - sumažinti latentinio patvarumo laipsnį, kai EBV praranda šeimininko imuninę sistemą. Viruso genomas yra dvikrėlis DNR, susidedantis iš maždaug 172 000 nukleotidų porų, koduojančių apie 100 baltymų.

Užsikrėtusios EBV tarp gyventojų yra vidutiniškai 90%. 70% atvejų infekcija pasireiškia iki 3 metų. Iki 50 metų EBV infekcija siekia 100%. Dauguma žmonių kenčia nuo infekcijos subklinikoje arba lengvo katarinio sindromo pavidalu vaikystėje ir paauglystėje. Klinikiškai išreikšta pirminė infekcija dažniausiai būna 5-15 metų amžiaus užkrečiamosiose mononukleozėse. Po pirminės pirminės EBV infekcijos viruso išliekamumas visame gyvenime lieka atminties B ląstelėse.

E8V įvedimas į imuninės sistemos ląstelių veda prie sudėtingų sąveikų virusinių baltymų su korinio baltymų, kurių yra polikloninis aktyvavimo viruso transformuotos limfocitų grandinės realizavimo.

Normalus imuninis atsakas į produktyvus (ūmus arba reaktyvacijos latentinės) EBV infekcijos atlieka pašalinimo virusuotų kpetok tsitotaksicheskimi T limfocitų (ypač CD8 +) ir NK-ląstelių bei neutralizuojančių antikūnų, kurie slopina viruso plitimą tarp tikslinių ląstelių veiksmų.

Aktyvavimo T- ir NK-ląstelių inicijuoja infekuotų B-limfocitų paviršiaus molekulių su susietu su imunoglobulino superšeimai homologinis CD2 ligandų sąveikos: signalinė molekulė, įjungiant limfocitų (signalizacijos limfocitinės aktyvavimo molekulę - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Gautas junginys SLAM su SLAM-susijusio baltymo (SAP) į T ląstelių citoplazmoje įvyksta limfocitų aktyvacijos signalizacijos. SAP yra reikalinga ir perduoti aktyvacijos signalą iš 2B4 dėl NK-ląstelių.

Infekuojant EBV individus, turinčius defektų SAP genuose, užfiksuotas X-susieto limfoproliferacinio sindromo fenotipas. Tokiems pacientams būdingas aktyvacijos sutrikimas ir CD8 + bei NK ląstelių citotoksiškumo sumažėjimas, sumažėjęs prouždegiminių ir reguliuojančių citokinų sintezė.

Simptomai, susiję su X-linked limfoproliferative sindromu

Kaip imuninio atsako pažeidimų, kurie sukelia nekontroliuojamai EBV-transformuota B ląstelių ir virusinės infekcijos naujų tikslinių ląstelių rezultatas atsirasti debiutas klinikinius ir imunologinių apraiškų XLP. Aprašyta Būdingiausi keturi fenotipą XLP: sunkios ir dažnai nemirtinas, mononukleozę, piktybinės limfomos limfoproliferacinių būklę (leukemija, - daugiausia B-ląstelių), anemija arba pancitopenija, įskaitant kaip viruso sukeltos hemophagocytic sindromo, disgamaglobulinemiją rezultatas. Taip pat aprašyta sisteminės vaskulitą su audinių žūtimi vystymąsi su limfoidinio chorioretinitu. Priežastys, dėl fenotipo XLP plėtros nepakankamai ištirtas. Tai labiausiai tikėtina, kad genetinių veiksnių derinys išorės lemia įvairias klinikines apraiškas.

Tarp išorinių veiksnių paciento XLP kontaktas su EBV yra ypač svarbus tam tikrų klinikinių apraiškų vystymuisi. Infekcija su virusu yra greičiausių, greitai progresuojančių ir mirtinų ligų, tokių kaip fulminanti infekcinė mononukleozė, hemofagocitinis sindromas, sukėlimo mechanizmas. 10% atvejų XLP fenotipas pasirodo prieš infekciją su EBV. Paprastai šiuo atveju išsivysto disgamaglobulinemija ir limfomos.

Sunkiausias XLP pasireiškimas yra žaibiškas užkrečiamasis mononukleozė, dėl kurio 58 proc. Pacientų miršta. Dėl limfocitinės infiltracijos pacientams pasireiškė karštinės epizodai su leukocitozė ir atopinių mononuklearų, limfadenopatijos ir hepatosplenomegalijos atsiradimu. Gali atsirasti makulopapulinis bėrimas, katariniai reiškiniai, sunkus dabartinis tonzilitas. Kurso sunkumą lemia laipsniškas hepatocitų pažeidimas, susidarantis dėl didelio nekrozės susidarymo. Žala ląstelėms ir kraujagysliams kyla po citokinų, susidarančių cirkuliuojant citotoksinius T limfocitus. Ūminis greitas progresuojantis kepenų nepakankamumas yra dažniausia XLP sergančių pacientų, kurie sukėlė užkrėstą mononukleozę, mirties priežastis.

Citopenija kaip ūminė būklė pacientams, sergantiems XLP, vystosi rečiau. Tai gali būti izoliuotas raudonųjų kraujo ląstelių anemija, aplazinė ar autoimuninė anemija. Sunkiausias citopenija pastebėta dėl viruso susijusių hemophagocytic lymphohistiocytosis plėtros (HLH), kuris yra B-ląstelių kaulų čiulpų plėtrą, T-ląstelių citotoksiškumo ir cytokinemia rezultatas. Su virusu susijusi HLG klinika gali vystytis tiek stipriai užkrečiamoje mononukleozės fone, tiek nepriklausomai. Jo pagrindiniai simptomai - progresuojanti citopenija su žalos vieno ar daugiau daigų kraujo, reiškiniai lymphohistiocytic hiperplazija ir fagocitozei kraujo kūnelių kaulų čiulpuose, mažiausiai - į kitus organus. Neapdorotos lymphohistiocytic aktyvacijos veda į mirtinų komplikacijų, atsirandančių iš (sunkiųjų infekcijos, kraujavimas, širdies ir plaučių nepakankamumas) beveik 100% atvejų.

Disgamaglobulinemiją, kaip jau minėta, gali būti sukurtas kaip EBV-teigiamas ir EBV neigiamas pacientams, sergantiems XLP, dažniausiai yra įvairių rūšių hipogamaglobulinemiją: sumažėjęs imunoglobulinų, selektyvus IgA trūkumu, trūkumas IgA ir IgG ne normali arba padidėjusi IgM. Retai yra hipergamaglobulinemija. Imunodeficito pacientams, sergantiems XLP yra bendras pobūdis, kuris veda į plėtrą ne tik sunki bakterinė ir grybelinė, virusinė ir oportunistinių infekcijų.

Nekontroliuojama polio ir oligokloninė limfoproliferacija 30% pacientų, sergančių XLP, lemia limfomų vystymąsi. Dažniausiai, tai B ląstelių nehodzhkinskkie ar Hodžkino limfoma, įskaitant immunoblastic sarkomos, rečiau T ir NK-ląstelių limfomos, nosiaryklės karcinomą ir virškinimo trakto, lygiųjų raumenų auglius. Daugeliu atvejų lokalizacija ekstranodaliniu būdu, iš jų 80 proc. Išryškėja ileocecaliu kampu.

Dėl XLP diagnozavimo dažnai sunku dėl klinikinio vaizdo polimorfizmo ir ligos retumo. Tačiau kartais nuo ankstyvo ir teisingo diagnozavimo priklauso ligos prog nozija.

Galutinis XLP diagnozės patvirtinimas yra SH2D1A geno mutacijos nustatymas atliekant molekulinę genetinę analizę. Tačiau SAP geno gedimai nustatomi tik 60-70% pacientų, kurių tipinė XLP klinika yra teigiama, ir šeimos istorija. Genetinės analizės metu mutacijos nebuvimas neturėtų paneigti XLP diagnozės. Ištyrus SAP išraišką pacientams, sergantiems XLP fenotipo be nustatytos mutacijos, ir pacientams, turintiems genetiškai patvirtintos diagnozės, abiem atvejais jis buvo mažas arba absoliutus. Taigi ligos diagnozei pacientams, sergantiems tipiniais ir netipiniais XLP fenotipais, rekomenduojama naudoti SH2D1A genetinę analizę ir SAP išraiškos lygio įvertinimą.

XLP diagnozė sunku atipinės ligos, kuri gali išnykti pagal kitų pirminių imuninės sistemos trūkumai, pirminės žLH, leukemija ir kitais piktybiniais navikais vaizdu. Daugeliu atvejų, žemesnėse vienu arba daugiau frakcijų imunoglobulinų, konjuguotą su infekcija, autoimuninių ligų (imuninė citopenijos, hemophagocytic sindromo, priklausomybės autoimuninių ligų ir uždegiminių ligų virškinimo trakto), piktybinių procesų ir kitų imunodeficitu atskirties su defektais gamybą antikūno, diagnozuota viso kintamas imunodeficitas (OBID). Kai genetinis tyrimas keliose pacientams, sergantiems CVID šeimos istoriją ir diagnozuotų XLP akivaizdoje. Taigi, 5H2D1A genų analizė turėtų būti atliekama visiems pacientams su vyrų CVID paveikslėlyje, ypač jei vanduo atitinka vieno atveju CVID vyrams šeimą.

X sujungto limfoproliferacinio sindromo gydymas

Vieno požiūrio į XLP sergančių pacientų gydymą nebuvo. Jei nustatomas defektas preliminariuose XLP kurso etapuose, gali būti naudojami įvairūs profilaktiniai režimai. Pirmiausia galima teigti, kad berniukams būdinga šeimos istorija ir EBV serologiniai ar PCR neigiami ligos atvejai. Kaip prevencinį agentą galima naudoti aciklovirą. Buvo parodyta, kad jo ankstyvas vartojimas slopina viruso replikaciją orofaringe. Kai prevencinis tikslas, kai kurie autoriai rekomenduoja naudoti IVIG terapiją. Tačiau nei acikloviras, nei intraveninis imunoglobulinas neleidžia infekuoti EBV.

Su vienos iš XLP fenotipų klinikiniu vaizdavimu reikia specialios terapijos. Kai hipogamaglobulinemijai rekomenduojama vartoti į veną imunoglobuliną kas mėnesį palaikomoje dozėje, taip pat gydyti antibiotikus.

Už žaibiško infekcinės mononukleozės naudojo didelėmis dozėmis acikloviro derinys - 500 mg / m ² ir metilprednizolono (. 5-6 mg / kg / per dieną) aukšto IVIG gydymo su aukštos-titras anti-EBV antikūnų aukšta-ir kombinuoto gydymo su IVIg interferono-alfa tačiau naudojant abi schemas galės gauti tik trumpalaikį teigiamą poveikį.

Su hemophagocytic sindromas rekomenduojama gydymo protokolas HLH-94 - didelės dozės deksametazono kartu su etopozidu (tik VP-16) 15 mėnesių, arba imunosupresinei pasiūlytą N. Jabado protokolą. Abu protokolai leidžia kontroliuoti limfocitų-makrofagų aktyvavimą XLP sistemoje ir vėliau atlikti TSCS.

Siekiant gydyti piktybines ligas, atsirandančias XLP fone, taikomi atitinkami įprastiniai antineoplastinės terapijos protokolai.

Prognozė

Atsižvelgiant į blogą ligos eigos prognozę, radikalias XLP gydymo būdas yra TSCC prieš užsikrėtimą EBV, tačiau transplantacijos patirtis yra labai ribota.