Tikroji policitemija: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Tikroji policitemija (pirminė policitemija) yra idiopatinė lėtinė mieloproliferacinė liga, kuriai būdingas raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus padidėjimas (eritrocitozė), hematokrito ir kraujo klampumo padidėjimas, dėl kurio gali išsivystyti trombozė. Sergant šia liga gali išsivystyti hepatosplenomegalija. Norint nustatyti diagnozę, būtina nustatyti raudonųjų kraujo kūnelių skaičių ir atmesti kitas eritrocitozės priežastis. Gydymas susideda iš periodiško kraujo nuleidimo, kai kuriais atvejais vartojami mielosupresiniai vaistai.

Epidemiologija

Tikroji policitemija (PV) yra dažniausia mieloproliferacinė liga; jos dažnis yra 5 atvejai 1 000 000 žmonių, dažniau serga vyrai (santykis apie 1,4:1). Vidutinis pacientų amžius diagnozės metu yra 60 metų (nuo 15 iki 90 metų, retas vaikams); 5 % pacientų ligos pradžioje yra jaunesni nei 40 metų.

[ 1 ], [ 2 ]

Priežastys tikroji policitemija

Tipas	Priežastis
Pirminis	Tikroji policitemija
Antrinis	Sumažėjęs audinių aprūpinimas deguonimi: plaučių ligos, didelis aukštis, intrakardiniai šuntai, hipoventiliacijos sindromai, hemoglobinopatijos, karboksihemoglobinemija rūkantiesiems. Aberantiška eritropoetino gamyba: navikai, cistos.
Giminaitis (klaidingas arba Gaisbecko sindromas)	Hemokoncentracija: diuretikai, nudegimai, viduriavimas, stresas

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathogenesis

Tikrajai policitemijai būdinga padidėjusi visų ląstelių linijų, įskaitant eritrocitų, leukocitų ir trombocitų linijas, proliferacija. Izoliuotas eritrocitų proliferacijos padidėjimas vadinamas pirmine eritrocitoze. Sergant tikra policitemija, padidėjusi raudonųjų kraujo kūnelių gamyba vyksta nepriklausomai nuo eritropoetino (EPO). Ekstramedulinė hematopoezė vyksta blužnyje, kepenyse ir kitose vietose, turinčiose kraujodaros potencialą. Periferinio kraujo ląstelių gyvavimo ciklas sutrumpėja. Vėlyvose ligos stadijose maždaug 25 % pacientų sumažėja raudonųjų kraujo kūnelių išgyvenamumas ir nepakankama hematopoezė. Gali išsivystyti anemija, trombocitopenija ir mielofibrozė; į sisteminę kraujotaką gali patekti raudonųjų kraujo kūnelių ir leukocitų pirmtakų. Priklausomai nuo gydymo, ligos transformacijos į ūminę leukemiją dažnis svyruoja nuo 1,5 iki 10 %.

Tikrosios policitemijos atveju padidėja kraujo tūris ir klampumas, o tai sukelia polinkį į trombozę. Kadangi sutrikusi trombocitų funkcija, padidėja kraujavimo rizika. Galimas staigus medžiagų apykaitos suintensyvėjimas. Ląstelių gyvavimo ciklo sutrumpėjimas sukelia hiperurikemiją.

[ 6 ], [ 7 ]

Simptomai tikroji policitemija

Tikroji policitemija dažnai būna besimptomė. Kartais padidėjusį kraujo tūrį ir klampumą lydi silpnumas, galvos skausmai, galvos svaigimas, regos sutrikimai, nuovargis ir dusulys. Dažnas yra niežulys, ypač po karšto dušo / vonios. Gali būti stebima veido hiperemija ir tinklainės venų gausa. Apatinės galūnės gali būti hiperemiškos, karštos liečiant ir skausmingos, kartais pasitaiko pirštų išemija (eritromelalgija). Būdingas kepenų padidėjimas, 75 % pacientų taip pat pasireiškia splenomegalija, kuri gali būti labai ryški.

Trombozė gali atsirasti įvairiuose kraujagyslėse, dėl kurios gali ištikti insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis, giliųjų venų trombozė, miokardo infarktas, tinklainės arterijos ar venos užsikimšimas, blužnies infarktas arba Budd-Chiari sindromas.

Kraujavimas (dažniausiai virškinimo trakte) pasireiškia 10–20 % pacientų.

Komplikacijos ir pasekmės

Hiperurikemijos komplikacijos (pvz., podagra, inkstų akmenys) dažniausiai pastebimos vėlesnėse tikrosios policitemijos stadijose. Hipermetabolizmas gali sukelti nedidelį karščiavimą ir svorio kritimą.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika tikroji policitemija

PV turėtų būti atmesta pacientams, kuriems pasireiškia būdingi simptomai (ypač esant Budd-Chiari sindromui), tačiau pirmasis įtarimas dėl šios ligos dažnai kyla, kai bendrajame kraujo tyrime nustatomi sutrikimai (pavyzdžiui, kai Ht > 54% vyrams ir > 49% moterims). Gali būti padidėjęs neutrofilų ir trombocitų skaičius, sutrikusi šių ląstelių morfologinė struktūra. Kadangi PV yra panmielozė, diagnozė aiški, kai yra visų 3 periferinio kraujo linijų proliferacija kartu su splenomegalija, nesant antrinės eritrocitozės priežasčių. Tačiau ne visi minėti pokyčiai visada būna. Esant mielofibrozei, gali išsivystyti anemija ir trombocitopenija, taip pat masinė splenomegalija. Periferiniame kraujyje randami leukocitų ir eritrocitų pirmtakai, pastebima ryški anizocitozė ir poikilocitozė, yra mikrocitų, eliptocitų ir ašaros formos ląstelių. Paprastai atliekamas kaulų čiulpų tyrimas, kurio metu aptinkama panmielozė, padidėję ir agregavę megakariocitai ir (kartais) retikulino skaidulos. Citogenetinė kaulų čiulpų analizė kartais atskleidžia nenormalų kloną, būdingą mieloproliferaciniam sindromui.

Kadangi Ht atspindi raudonųjų kraujo kūnelių dalį viso kraujo tūrio vienete, Ht lygio padidėjimą taip pat gali sukelti plazmos tūrio sumažėjimas (santykinė arba klaidinga eritrocitozė, dar vadinama stresine policitemija arba Geisbeko sindromu). Kaip vienas pirmųjų tyrimų, padedančių atskirti tikrąją policitemiją nuo padidėjusio hematokrito dėl hipovolemijos, buvo pasiūlyta nustatyti raudonųjų kraujo kūnelių skaičių. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad esant tikrai policitemijai, plazmos tūris taip pat gali būti padidėjęs, ypač esant splenomegalijai, dėl kurios Ht yra klaidingai normalus, nepaisant eritrocitozės buvimo. Taigi, diagnozuojant tikrąją eritrocitozę, būtina padidinti raudonųjų kraujo kūnelių masę. Nustatant eritrocitų masę naudojant radioaktyviuoju chromu ( ^51Cr ) žymėtus eritrocitus, patologine laikoma eritrocitų masė, didesnė nei 36 ml/kg vyrams (norma 28,3 ± 2,8 ml/kg), o didesnė nei 32 ml/kg moterims (norma 25,4 + 2,6 ml/kg). Deja, daugelis laboratorijų neatlieka kraujo tūrio tyrimų.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Policitemijos veros diagnostiniai kriterijai

Eritrocitozė, antrinės policitemijos nebuvimas ir būdingi kaulų čiulpų pokyčiai (panmielozė, padidėję megakariocitai su agregatais) kartu su bet kuriuo iš šių veiksnių:

• Blužnies padidėjimas.
• Plazmos eritropoetino kiekis < 4 mIU/ml.
• Trombocitų skaičius > 400 000/µl.
• Teigiamos endogeninės kolonijos.
• Neutrofilų skaičius > 10 000/µl, jei nėra infekcijos.
• Kloniniai citogenetiniai kaulų čiulpų sutrikimai

Būtina apgalvoti eritrocitozės priežastis (jų yra daug). Dažniausios yra antrinė eritrocitozė dėl hipoksijos (HbO2 koncentracija arteriniame _kraujyje < 92%), rūkančiųjų policitemija, kurią sukelia padidėjęs karboksihemoglobino kiekis, ir navikai, gaminantys eritropoetiną ir eritropoetino tipo medžiagas. Būtina nustatyti arterinio kraujo prisotinimą deguonimi, serumo EPO lygį ir P (dalinį O2 slėgį, kai hemoglobino prisotinimas siekia 50%). AP tyrimas leidžia nustatyti hemoglobino afinitetą O2 ir atmeta padidėjusio hemoglobino afiniteto (paveldimos ligos) buvimą kaip eritrocitozės priežastį. Taip pat galima taikyti alternatyvų diagnostinį metodą – ieškoti eritrocitozės priežasties prieš nustatant raudonųjų kraujo kūnelių masę: kai Ht yra didesnis nei 53% vyrams arba didesnis nei 46% moterims, nesant antrinės eritrocitozės priežasties, tikrosios policitemijos tikimybė yra didesnė nei 99%; tačiau šiuo metu nėra sutarimo dėl šio metodo pagrindimo.

Serumo EPO kiekis paprastai būna žemas arba normalus pacientams, sergantiems tikra policitemija, padidėjęs esant hipoksijos sukeltai eritrocitozei ir normalus arba padidėjęs esant naviko sukeltai eritrocitozei. Pacientams, kuriems yra padidėjęs EPO kiekis arba mikrohematurija, reikia atlikti KT tyrimą, kad būtų galima nustatyti inkstų patologiją ar kitus navikus, kurie išskiria EPO ir sukelia antrinę eritrocitozę. Skirtingai nuo sveikų asmenų kaulų čiulpų, pacientų, sergančių tikra policitemija, kaulų čiulpų kultūra gali sudaryti eritrocitų kolonijas be EPO (t. y. teigiamas endogenines kolonijas).

Nors sergant tikra policitemija kiti laboratoriniai tyrimai gali būti nenormalūs, dauguma jų yra nereikalingi: vitamino B12 kiekis ir B12 prisijungimo pajėgumas dažnai būna padidėję, tačiau šie tyrimai nėra ekonomiškai efektyvūs. Kaulų čiulpų biopsija taip pat paprastai nereikalinga: jos metu paprastai aptinkama visų kraujo ląstelių linijų hiperplazija, megakariocitų sankaupos, sumažėjusios geležies atsargos (geriausiai įvertinamos kaulų čiulpų aspiratu) ir padidėjęs retikulino kiekis. Hiperurikemija ir hiperurikozurija pasireiškia daugiau nei 30 % pacientų. Neseniai pasiūlyti nauji diagnostiniai tyrimai: padidėjusi PRV-1 geno raiška leukocituose ir sumažėjusi C-Mpl (trombopoetino receptoriaus) raiška megakariocituose ir trombocituose.

[ 16 ], [ 17 ]

Gydymas tikroji policitemija

Kadangi tikroji policitemija yra vienintelė eritrocitozės forma, kuriai gali būti taikomas mielosupresinis gydymas, labai svarbu nustatyti tikslią diagnozę. Terapija turi būti individualizuojama, atsižvelgiant į paciento amžių, lytį, bendrą būklę, ligos klinikines apraiškas ir hematologinius parametrus.

Flebotomija. Flebotomija sumažina trombozės riziką, pagerina simptomus ir gali būti vienintelis gydymo metodas. Kraujavimas yra pasirinkimo terapija vaisingo amžiaus moterims ir pacientams iki 40 metų, nes ji neturi mutageninio poveikio. Paprastai flebotomijos indikacija yra Ht lygis, didesnis nei 45 % vyrams ir didesnis nei 42 % moterims. Terapijos pradžioje kas antrą dieną išskiriama 300–500 ml kraujo. Mažesnis išskyrų tūris (200–300 ml du kartus per savaitę) atliekamas vyresnio amžiaus pacientams, taip pat pacientams, sergantiems širdies ir smegenų kraujagyslių patologija. Sumažinus hematokritą žemiau ribinės vertės, jį reikia nustatyti kartą per mėnesį ir palaikyti šiame lygyje atliekant papildomą kraujo nuleidimą (pagal poreikį). Prieš atliekant planines chirurgines intervencijas, eritrocitų skaičius turėtų būti sumažintas atliekant flebotomiją. Prireikus intravaskulinį tūrį galima palaikyti kristalų arba koloidinių tirpalų infuzijomis.

Aspirinas (81–100 mg per burną vieną kartą per parą) sumažina trombozinių komplikacijų dažnį. Pacientai, kuriems atliekama vien flebotomija arba flebotomija kartu su mielosupresiniu gydymu, turėtų vartoti aspiriną, nebent yra kontraindikacijų.

Mielosupresinis gydymas. Mielosupresinis gydymas gali būti skiriamas pacientams, kurių trombocitų skaičius didesnis nei 1/μl, diskomfortas dėl padidėjusių visceralinių organų, trombozė, nepaisant to, kad Ht yra mažesnis nei 45 %, hipermetabolizmo simptomai arba nekontroliuojamas niežulys, taip pat vyresniems nei 60 metų pacientams arba pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, kurie netoleruoja kraujo nuleidimo.

Radioaktyvusis fosforas ( ^32P ) veiksmingas 80–90 % atvejų. Remisijos trukmė svyruoja nuo 6 mėnesių iki kelerių metų. P yra gerai toleruojamas, o jei liga stabili, apsilankymų klinikoje skaičių galima sumažinti. Tačiau P terapija siejama su padidėjusiu leukeminės transformacijos dažniu, o jei leukemija išsivysto po gydymo fosforu, ji dažnai būna atspari indukcinei chemoterapijai. Taigi, P terapijai reikalinga kruopšti pacientų atranka (pvz., ji atliekama tik pacientams, kuriems yra didelė mirties dėl kitų sutrikimų tikimybė per 5 metus).

Hidroksiurėja, fermento ribonukleoziddifosfato reduktazės inhibitorius, jau seniai vartojamas mielosupresijai gydyti; jos leukemogeninis potencialas ir toliau tiriamas. Ht sumažinamas iki mažiau nei 45 % nuleidus kraują, po to pacientams kartą per parą skiriama 20–30 mg/kg hidroksiurėjos dozė per burną. Pacientai stebimi kas savaitę atliekant bendrą kraujo tyrimą. Pasiekus stabilią būklę, intervalas tarp kontrolinių kraujo tyrimų pailginamas iki 2 savaičių, o vėliau – iki 4 savaičių. Kai leukocitų kiekis sumažėja iki mažiau nei 4000/μl arba trombocitų – iki mažiau nei 100 000/μl, hidroksiurėjos vartojimas sustabdomas; kai rodikliai normalizuojasi, jis atnaujinamas 50 % sumažinta doze. Pacientams, kurių liga blogai kontroliuojama, kuriems reikalinga dažna flebotomija arba kuriems yra trombocitozė (trombocitų skaičius > 600 000/μl), dozę galima didinti 5 mg/kg kas mėnesį. Ūminis toksiškumas yra retas, tačiau gali pasireikšti bėrimu, virškinimo trakto simptomais, karščiavimu, nagų pokyčiais ir odos išopėjimu, dėl kurių gali tekti nutraukti hidroksiurėjos vartojimą.

Interferonas a2b buvo vartojamas, kai hidroksiurėja nepadėjo kontroliuoti kraujo ląstelių skaičiaus arba kai vaistas buvo blogai toleruojamas. Įprasta pradinė dozė yra 3 V po oda 3 kartus per savaitę.

Anagrelidas yra naujas vaistas, turintis specifiškesnį poveikį megakariocitų proliferacijai, palyginti su kitais vaistais, ir vartojamas trombocitų kiekiui mažinti pacientams, sergantiems mieloproliferacinėmis ligomis. Šiuo metu tiriamas šio vaisto saugumas ilgalaikio vartojimo metu, tačiau, remiantis turimais duomenimis, jis neprisideda prie ligos perėjimo į ūminę leukemiją. Vartojant vaistą, gali išsivystyti kraujagyslių išsiplėtimas su galvos skausmu, širdies plakimu ir skysčių susilaikymu. Siekiant sumažinti nurodytą šalutinį poveikį, vaistas pradedamas vartoti nuo pradinės 0,5 mg dozės du kartus per parą, tada dozė didinama po 0,5 mg kas savaitę, kol trombocitų skaičius sumažėja iki mažiau nei 450 000/mcl arba kol dozė pasiekia 5 mg du kartus per parą. Vidutinė vaisto dozė yra 2 mg per parą.

Dauguma alkilinančiųjų medžiagų ir mažesniu mastu radioaktyvusis fosforas (anksčiau naudotas mielosupresijai) turi leukemoidinį poveikį, todėl jų reikėtų vengti.

Policitemijos tikrosios komplikacijų gydymas

Hiperurikemijos atveju, jei ją lydi simptomai arba jei pacientas gauna mielosupresinį gydymą, būtina gerti po 300 mg alopurinolio vieną kartą per parą. Niežulį galima palengvinti vartojant antihistamininius vaistus, tačiau tai ne visada pavyksta; mielosupresinis gydymas dažnai yra veiksmingiausias šios komplikacijos gydymo būdas. Niežuliui malšinti taip pat galima vartoti cholestiraminą 4 g per burną tris kartus per parą, ciproheptadiną 4 mg per burną 3–4 kartus per parą, cimetidiną 300 mg per burną 4 kartus per parą, paroksetiną 20–40 mg per burną vieną kartą per parą. Po vonios odą reikia švelniai nusausinti. Aspirinas palengvina eritromelalgija simptomus. Planinės chirurginės intervencijos sergant tikra policitemija turėtų būti atliekamos tik tada, kai Ht lygis sumažėja iki < 42 %, o trombocitų skaičius yra mažesnis nei 600 000/μl.

Prognozė

Be gydymo 50 % pacientų, kuriems pasireiškia ligos simptomai, miršta per 18 mėnesių nuo diagnozės nustatymo. Gydant, vidutinė išgyvenamumo trukmė viršija 10 metų, o jauni pacientai gali gyventi kelis dešimtmečius. Dažniausia pacientų mirties priežastis yra trombozė, po jos seka mieloidinės metaplazijos komplikacijos ir ligos perėjimas į leukemiją.

[ 18 ]