Toksoplazmozė - priežastys ir patogenezė

Toksoplazmozės priežastys

Toksoplazmozės sukėlėjas yra Toxoplasma gondii (Apicomplecxa tipo pirmuonys, Coccidia būrys, Eimeriina pobūris, Eimeriidae šeima).

Žmonių ir gyvūnų organizme T. gondii pereina kelis vystymosi etapus: trofozoitas (endozoidas, tachizoidas), cistos (cistozoidas, bradizoidas) ir oocistos. Trofozoitai yra 4-7x2-4 µm dydžio ir primena pusmėnulio formą. Cistos yra padengtos tankia membrana, kurios dydis siekia iki 100 µm. Oocistos yra ovalios formos, 10-12 µm skersmens.

Remiantis genotipų nustatymo duomenimis, išskiriamos trys toksoplazmų padermių grupės. Pirmosios grupės atstovai sukelia įgimtą toksoplazmozę gyvūnams. Antrosios ir trečiosios toksoplazmų grupių padermės aptinkamos žmonėms, o paskutinės grupės atstovai dažniau randami pacientams, sergantiems ŽIV infekcija. Nustatyta įvairių toksoplazmų vystymosi stadijų antigenų struktūra ir nustatyta, kad trofozoitai ir cistos turi tiek bendrų, tiek specifinių antigenų kiekvienam iš jų.

T. gondii yra obligatinis viduląstelinis parazitas, kuris prasiskverbia į žarnyno epitelio ląsteles ir dauginasi jose endodiogenijos būdu. Tuomet trofozoitai (tachizoidai) su krauju ir limfa patenka į kitus organus ir audinius (limfmazgius, kepenis, plaučius ir kt.), kur aktyviai skverbiasi į ląsteles. Pažeistose ląstelėse atsiranda vienos kartos endozoitų sankaupos, apsuptos parazitoforinės vakuolės membrana (vadinamosios pseudocistos). Dėl šeimininko imuninio atsako parazitai išnyksta iš kraujo, o užkrėstose ląstelėse susidaro tankia membrana padengtos cistos. Lėtiniais ligos atvejais T. gondii viduląstelinių cistų pavidalu išlieka gyvybingi neribotą laiką. Cistos daugiausia lokalizuojasi smegenyse, širdies ir griaučių raumenyse, gimdoje ir akyse.

Pagrindiniai T. gondii šeimininkai yra Felidae šeimos atstovai (katės) ir tuo pačiu metu gali būti ir tarpiniai šeimininkai, nes jų organizmuose toksoplazmos gali pereiti iš žarnyno į įvairių organų ląsteles. Merogonijų pagalba parazitas dauginasi žarnyno epitelio ląstelėse; dėl to susidaro merozoitai. Kai kurie iš jų duoda pradžią vyriškoms ir moteriškoms lytinėms ląstelėms – gamontams. Palikę enterocitus, vyriškos lyties gamontai pakartotinai dalijasi, sudarydami mikrogametas („spermatozoidus“); iš moteriškų gamontų susidaro makrogametos („kiaušinėliai“). Po apvaisinimo susidaro nesubrendusi oocista, kuri išsiskiria į aplinką su išmatomis. Palankiomis sąlygomis oocistų (sporogonijų) brendimas trunka nuo 2 dienų iki 3 savaičių. Subrendusios cistos yra atsparios nepalankiems aplinkos veiksniams ir gali išlikti gyvybingos iki metų ar ilgiau.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Toksoplazmozės patogenezė

Iš patekimo vietos (dažniausiai – tuščiavidurių virškinimo organų) toksoplazmos su limfos tekėjimu patenka į regioninius limfmazgius, kur dauginasi ir sukelia limfadenito vystymąsi. Tuomet parazitai dideliais kiekiais patenka į kraują ir yra išnešiojami po visą kūną, dėl to atsiranda pažeidimų nervų sistemoje, kepenyse, blužnyje, limfmazgiuose, griaučių raumenyse, miokarde, akyse. Dėl trofozoitų dauginimosi sunaikinamos užkrėstos ląstelės. Aplink nekrozės židinius ir toksoplazmos sankaupas susidaro specifinės granulomos. Esant normaliam organizmo imuniniam atsakui, trofozoitai išnyksta iš audinių ir prasideda cistų susidarymo procesas (aplink juos silpna uždegiminė reakcija). Toksoplazmozė pereina iš ūminės fazės į lėtinę, o dar dažniau – į lėtinę nešiojimąsi, cistoms išliekant organų audiniuose. Nepalankiomis organizmui sąlygomis (ūminės ligos ir stresinės situacijos, turinčios imunosupresinį poveikį) cistų membranos sunaikinamos; išsiskyrę parazitai, daugindamiesi, pažeidžia nepažeistas ląsteles ir patenka į kraują, o tai kliniškai pasireiškia lėtinės toksoplazmozės paūmėjimu. Uždegiminiai infiltratai ir nekrozė aptinkami griaučių raumenyse, miokarde, plaučiuose ir kituose organuose. Smegenyse atsiranda uždegiminių židinių su vėlesne nekroze, kuri kartais veda prie suakmenėjimų susidarymo. Produktyvus nekrozinis uždegimas atsiranda tinklainėje ir gyslainėje. Toksoplazmozė įgauna piktybinę eigą esant detaliam AIDS vaizdui, o vystosi generalizuota ligos forma, kai kuriais atvejais sukelianti pacientų mirtį.

Reaguojant į toksoplazmos antigenus, gaminami specifiniai antikūnai ir išsivysto imuninė reakcija, panaši į DTH.

Įgimtos toksoplazmozės atveju, dėl parazitemijos, sukėlėjas patenka į placentą, suformuodamas pirminį židinį, o iš ten su krauju patenka į vaisių. Vaisius užsikrečia nepriklausomai nuo klinikinių nėščiosios apraiškų, tačiau baigtis priklauso nuo to, kuriame nėštumo etape įvyko infekcija. Infekcija ankstyvosiose embriogenezės stadijose baigiasi savaiminiu persileidimu, negyvagimiu, sukelia sunkius, dažnai nesuderinamus su gyvenimu, raidos sutrikimus (anencefaliją, anoftalmiją ir kt.) arba veda prie generalizuotos toksoplazmozės išsivystymo. Užsikrėtus trečiąjį nėštumo trimestrą, vyrauja besimptomės eigos formos, kurių vėlyvieji klinikiniai požymiai pasireiškia po mėnesių ir metų.

Toksoplazmos gyvavimo ciklas

Toksoplazmozės sukėlėjas yra obligatinis viduląstelinis parazitas; įrodyta toksoplazmos intranuklearinio parazitizmo galimybė. Sukėlėją 1908 m., nepriklausomai vienas nuo kito, atrado prancūzai Nicoll ir Manso Tunise, tirdami gondi graužikus, ir italas Splendore Brazilijoje, tirdami triušius. Bendrinis toksoplazmos pavadinimas atspindi parazito nelytinės stadijos pusmėnulio formą („taksonas“ – lankas, „plazma“ – forma), rūšies pavadinimas – graužikų pavadinimas (gondi).

Bendru biologiniu požiūriu, T. gondii pasižymi savybėmis, leidžiančiomis jį laikyti parazitu, turinčiu labai gilias adaptacijas. Jis aptinkamas visuose žemynuose ir visose geografinėse platumose, gali parazituoti ir daugintis šimtuose žinduolių ir paukščių rūšių ir gali paveikti įvairius savo šeimininkų audinius ir ląsteles.

1965 m. Hutchisonas pirmą kartą eksperimentiškai įrodė, kad katės dalyvauja T. gondii perdavime. 1970 m. mokslininkai iš Anglijos, Danijos ir JAV beveik vienu metu ir nepriklausomai vienas nuo kito toksoplazmoze užsikrėtusių kačių išmatose aptiko oocistų, labai panašių į kokcidijų oocistas. Tai įrodė, kad toksoplazma priklauso kokcidijoms, ir netrukus parazito gyvavimo ciklas buvo visiškai iššifruotas, susidedantis iš dviejų fazių: žarnyno ir ekstražarnyninės, arba ne audinių.

Toksoplazmos gyvavimo ciklo žarnyno fazė apima vystymąsi galutinio šeimininko, naminės katės ir kitų kačių (laukinės katės, lūšies, Bengalijos tigro, oceloto, snieginio leopardo, jaguarundo, eiro), žarnyno gleivinės ląstelėse.

Visą T. gondii vystymosi ciklą (nuo oocistos iki oocistos) galima atlikti tik kačių šeimos atstovų organizme. Toksoplazmos gyvenimo ciklas apima 4 pagrindinius vystymosi etapus: šizogoniją, endodiogeniją (vidinį pumpuravimą), gametogoniją, sporogoniją. Šie etapai vyksta skirtingose ekologinėse aplinkose: šizogonija, gametogonija ir sporogonijos pradžia vyksta tik kačių šeimos atstovų (galutinių toksoplazmos šeimininkų) žarnyne, sporogonija užbaigiama išorinėje aplinkoje, o endodiogenija vyksta tarpinio šeimininko (įskaitant žmogų) audinių ląstelėse ir pagrindinio šeimininko – kačių – ląstelėse.

Prieš pereinant prie išsamaus toksoplazmos gyvavimo ciklo nagrinėjimo, būtina paliesti parazito stadijų terminijos klausimą. Atsižvelgiant į tai, kad toksoplazmos vystymosi ciklas buvo iššifruotas tik 1970 m. ir daugelis detalių vis dar neaiškios, toksoplazmos terminijos klausimai yra aiškinimosi procese, o skirtingi autoriai siūlo savo terminus toms pačioms parazito stadijoms.

Taigi, norint apibrėžti audinį (extrasintestinalinę toksoplazmozės vystymosi fazę, nelytinę stadiją – endodiogeniją) ūminės invazijos atveju, vartojami šie terminai: „proliferacinė forma“, „endodizoitas“, „endozoidas“, „trofozoidas“, „tachiozoidas“, o lėtinei invazijos eigai būdinga stadija žymima terminais – „cistinė forma“, „zoitas“, „cistozoitas“ ir „bradyzoidas“. Remiantis dabartiniais žinių apie toksoplazmos gyvavimo ciklą lygiais, remiantis dauguma šalies tyrimų, priimtiniausi terminai yra šie: endozoitas – nelytinė toksoplazmos audinių stadija, paprastai sparčiai dauginanti, lokalizuota toksoplazmoje arba ląstelių vakuolėse, būdinga ūminei infekcijai; cistozoito pradžia – audinių formos, lokalizuotos cistos viduje ir būdingos lėtinei infekcijos eigai.

Visi kiti terminai, vartojami apibūdinant audinių stadijas Toxoplasma gyvavimo cikle, turėtų būti laikomi „endozoito“ ir „cistozoito“ sinonimais.

Toxoplasmos vystymosi stadijų pagrindinio šeimininko žarnyno epitelyje terminologija yra panaši į tipinių kokcidijų.

Toksoplazmozės vystymosi žarnyno fazė

Toksoplazmos vystymosi žarnyno fazė galutinio šeimininko organizme. Žarnyno vystymosi stadija prasideda užkrėtus (per burną) kates – pagrindinius parazito šeimininkus, tiek oocistas su sporozoitais, tiek vegetatyvines formas – endozoitais ir cistozoitais, prarytas su tarpinių šeimininkų audiniais. Cistozoidai patenka į žarnyną audinių cistomis, kurių membraną greitai sunaikina proteolitiniai fermentai. Iš membranos išsiskyrę endozoidai ir cistozoidai prasiskverbia į žarnyno gleivinės ląsteles ir intensyviai dauginasi nelytinio dauginimosi būdu (endodiogenija ir šizogonija).

Maždaug po 2 dienų, dėl pasikartojančių nelytinio dauginimosi ciklų (šizogonijos), susidaro specialus šizontų tipas – merozoitai, kurie sukelia kitą parazito vystymosi etapą – gametogoniją.

Kai subrendusios toksoplazmos oocistos, išsilaisvinusios iš savo membranų, patenka į katės žarną, sporozoitai prasiskverbia į žarnyno blakstieninio epitelio ląsteles ir taip pat pradeda daugintis šizogonijos būdu. Dėl nelytinio dauginimosi iš vieno šizonto susidaro nuo 4 iki 30 merozoitų. Submikroskopiniai tyrimai parodė, kad šizontą supa peliukė, kurią sudaro vidinė ir išorinė membranos. Randama viena ar kelios mitochondrijos, ribosoma, branduolys, gerai išsivystęs endoplazminis tinklas ir priekiniame gale esantis konoidas. Subpelikulinių kanalėlių nėra.

Skirtingai nuo kokcidijų, Toxoplasma šizogonijos metu merozoitai susidaro šalia branduolio, o ne šizonto periferijoje. Kačių žarnyne Toxoplasma patiria kelias iš eilės einančias šizogonijas, po kurių merozoitai sukelia parazito vystymosi lytinę stadiją (gametogoniją). Gametocitai (nesubrendusios lytinės ląstelės) randami maždaug 3–15 dienų po užsikrėtimo visoje plonojoje žarnoje, bet dažniausiai katės klubinėje žarnoje. Gametogonija prasideda nuo mikrogametocitų susidarymo, kuris vyksta apatinėje plonosios žarnos dalyje ir pagrindinio šeimininko storojoje žarnoje. Mikrogametocitų vystymąsi lydi eilė nuoseklių kiaušinėlio dalijimųsi. Makrogametocito periferijoje, išspjaudant jo membraną, susidaro 12–32 mikrogametos. Jie yra stipriai pailgo pusmėnulio formos su aštriais galais ir kartu su žvyneliais siekia 3 µm ilgį, taip pat turi 2 žvynelius (trečiasis yra rudimentinis), kurių pagalba jie juda žarnyno liumene ir juda į makrogametą.

Makrogametocito vystymasis vyksta be branduolio dalijimosi. Šiuo atveju gametocitas padidėja (nuo 5–7 iki 10–12 µm ilgio), didelis branduolys su branduolėliu tampa kompaktiškas, citoplazmoje kaupiasi didelis glikogeno kiekis, randama daug ribosomų, mitochondrijų ir endoplazminio tinklo.

Apvaisinimas, t. y. makro- ir mikrogametų susiliejimas, vyksta epitelio ląstelėje, dėl kurio susidaro zigota, kuri suformuoja tankią membraną ir virsta ookinete, o vėliau – oocista. Oocistų forma yra apvaliai ovali, jų skersmuo nuo 9–11 iki 10–14 μm. Kurį laiką oocistos išlieka epitelio ląstelėse, bet vėliau patenka į žarnyno spindį, o toksoplazma pereina į kitą vystymosi etapą – sporogoniją, kuri tęsiasi su išmatomis ir išorinėje aplinkoje. Subrendusios oocistos turi tankią, bespalvę dvisluoksnę membraną, dėl kurios jos yra atsparios įvairių aplinkos veiksnių, įskaitant daugybę cheminių medžiagų, poveikiui. Esant pakankamam drėgnumui, temperatūrai ir deguonies prieinamumui, po kelių dienų oocistos viduje susidaro dvi sporocistos su keturiais banano formos sporozoitais kiekvienoje. Savo ruožtu sporocistos turi tankią dvisluoksnę membraną. Jų dydžiai vidutiniškai svyruoja nuo 6–7 x 4–5 iki 8 x 6 µm. Sporozoitai savo struktūra panašios į endozoitus ir cistozoitus – toksoplazmos audinių stadijas. Subrendusios oocistos su sporozoitais yra invazinės parazito stadijos tiek galutiniam šeimininkui (katėms), tiek tarpiniams šeimininkams, įskaitant žmones. Drėgnomis sąlygomis sporozoitai oocistose išlieka invaziniai iki 2 metų.

Toksoplazmos vystymosi ekstražarnyninė (audinių) fazė tarpinių šeimininkų organizme

Tarpinių šeimininkų, įskaitant ir žmones, įvairių audinių ląstelėse nelytinis dauginimasis vyksta endodiogenijos būdu, t. y. dviejų dukterinių ląstelių susidarymo motininės ląstelės viduje būdu būdu. 1969–1970 metais buvo atrastas daugybinio vidinio pumpuravimo metodas, kuriam buvo pasiūlytas terminas endopoligenija. Šie du nelytinio dauginimosi būdai, kartu su šizogonija, buvo atrasti ir parazito pagrindinio šeimininko – katės – žarnyne.

Toksoplazmos vystymosi audinių fazė prasideda, kai į gyvūnų ir žmonių (tarpinių šeimininkų) žarnyną patenka arba lytinės parazito stadijos – oocistos su sporozoidais, arba nelytinės stadijos (endozoitai ir cistozoidai) su užkrėstų gyvūnų audiniais. Plonojoje žarnoje, veikiant proteolitiniams fermentams, iš oocistų išsiskyrę sporozoidai arba iš cistų susidarę cistozoidai ar endozoidai prasiskverbia į žarnyno gleivinės epitelio ląsteles, kur prasideda nelytinis dauginimasis – endodiogenija ir endopoligenija.

Endozoitai atsiranda dėl dauginimosi. Per 2–10 valandų nuo sporozoito (endozoito) patekimo į ląstelę iš sunaikintos šeimininkės ląstelės atsiranda 12, 24, 32 dukterinių endozoitų. Naujai susiformavę endozoidai aktyviai prasiskverbia į kaimynines ląsteles. Šeimininko plonojoje žarnoje susidaro vietiniai nekroziniai židiniai, iš kurių endozoidai gali patekti į kraują ir limfagysles, o po to į įvairius audinius. Endozoitų plitimą po tarpinio šeimininko kūną taip pat palengvina parazito fagocitozė, kurią atlieka retikuloendotelinės sistemos ląstelės. Šiame etape cikliškai kartojasi greita nelytinė dauginimasis endodiogenijos būdu. Endozoitai yra už ląstelės ribų laikotarpiu po palikimo iš sunaikintos ląstelės ir prieš prasiskverbiant į naują ląstelę. Jie dauginasi tik gyvose ląstelėse, kur jų sankaupa primena cistą. Tačiau šios endozoitų sankaupos yra lokalizuotos tiesiai citoplazmoje arba citoplazminėje vakuolėje. Subtilią membraną aplink tokias parazitų sankaupas suformuoja šeimininko ląstelė ūminėje toksoplazmozės stadijoje. Šie sankaupos neturi savo membranos, todėl iš tikrųjų tai pseudocistos. Jei endozoitai yra lokalizuoti citoplazminėse vakuolėse, tai tokios vakuolės vadinamos parazitoforinėmis.

Palaipsniui aplink endozoitų sankaupas susidaro parazitinė membrana, ir toksoplazma pereina į naują stadiją – tikrą audinių cistą. Patys parazitai dalyvauja sudėtingos cistos membranos formavime, ir tai įvyksta sergant lėtine toksoplazmoze. Tokios membranos yra nepralaidžios antikūnams ir užtikrina parazito gyvybingumą daugelį metų, o kartais ir visą gyvenimą. Paprastai cistos yra ląstelės viduje, nors įrodyta ir tarpląstelinė lokalizacija. Cistų skersmuo yra nuo 50–70 iki 100–200 µm. Susiformavus cistai, joje esantys endozoitai virsta nauja stadija – cistozoitais. Subrendusioje cistoje gali būti keli tūkstančiai cistozoitų.

Audinių cistų biologinė paskirtis yra labai didelė. Visų pirma, cistos užtikrina parazito išlikimą imuniniame organizme ir taip padidina tiek galutinių, tiek naujų tarpinių šeimininkų individų užsikrėtimo toksoplazmoze tikimybę. Cistos stadijos susidarymas yra svarbus toksoplazmos gyvenimo ciklo etapas, nes cistos stadija – cistozoidai – yra daug atsparesni išoriniams veiksniams. Taigi, prarijus endozoitai žūsta veikiant skrandžio sultims po vienos ar dviejų minučių, o cistozoidai šioje aplinkoje išlieka gyvybingi 2–3 valandas, nors cistos membrana beveik akimirksniu sunaikinama veikiant pepsinui. Eksperimentiškai įrodyta, kad iš cistozoitų katės žarnyne pastoviau ir greičiau, t. y. greičiau, užbaigiama toksoplazmos vystymosi žarnyno fazė galutinio šeimininko organizme.

Taigi, iš toksoplazmos gyvavimo ciklo aprašymo išplaukia, kad tarpiniai šeimininkai (laukiniai ir ūkiniai gyvūnai, taip pat žmonės) yra vegetatyvinių (audinių) parazito stadijų, kurios yra cistose esantys endozoitai, nešiotojai. Būtent su jais gydytojai, veterinarai ir parazitologai turi bendrauti diagnozuodami toksoplazmozę.

Endozoitų ir cistozoitų ultrastruktūra yra identiška kokcidijų merozoitų ultrastruktūrai. Parazitologo-epidemiologo ir kliniko požiūriu, labai svarbu žinoti keletą Toxoplasma biologijos ypatybių. Visų pirma, Toxoplasma yra kačių parazitas, kurio organizme jis gali užbaigti tiek žarnyno, tiek ekstražarnyninę (audinių) vystymosi fazes be kitų šeimininkų dalyvavimo. Taigi, katės gali vienu metu atlikti tarpinių ir galutinių šeimininkų funkcijas ir užtikrinti Toxoplasma fazinį vystymąsi nuo oocistos iki oocistos. Tačiau Toxoplasma nėra monokseninis parazitas: tarpiniai šeimininkai dalyvauja jo gyvavimo cikle, nors jų dalyvavimas yra neprivalomas; todėl Toxoplasma pasižymi fakultatyviu heterogeniškumu. Be to, endozoitai ir cistozoitai – stadijos nuo tarpinių šeimininkų – gali užkrėsti ne tik galutinius šeimininkus, bet ir naujus tarpinius šeimininkus (mėsėdžius ir žmones). Čia vyksta savotiškas tranzitas arba perkėlimas be galutinio šeimininko dalyvavimo ir be toksoplazmos išleidimo į išorinę aplinką.

Daugeliui gyvūnų (pelių, žiurkių, jūrų kiaulyčių, žiurkėnų, triušių, šunų, avių, kiaulių) ir žmonėms buvo pastebėtas transplacentinis toksoplazmos perdavimas endozoito stadijoje, dėl kurio atsirado įgimta toksoplazmozė.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]