Tuberkuliozės patogenezė

Tuberkuliozinio uždegimo atsiradimas priklauso nuo kūno reaktyvumo ir jo apsauginių jėgų būklės, mikobakterijų tuberkuliozės virulentiškumo ir jų patvarumo plaučiuose trukmės. Įvairių infekcinio proceso veiksnių veiksmas gali paaiškinti įvairius kvėpavimo skyrių audinių ir ląstelių atsakus, kai specifiniai pokyčiai derinami su nespecifiniais pokyčiais, kurie kažkaip daro įtaką pagrindinio proceso pasireiškimui ir rezultatams.

Kiekvienas etapas yra sudėtingas struktūrinis pertvarkymas įvairių organizmo sistemų ir organų kvėpavimą, lydi esminius pokyčius medžiagų apykaitos procesus, medžiagų apykaitos reakcijų intensyvumas kvėpavimo departamentas, atsispindi morfologiniam valstybės jo ląstelinė ir ne korinio elementais. Svarbu ištirti seniausius tuberkuliozės uždegimo vystymosi mechanizmus, nustatytus pastaraisiais metais.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mikrocirkuliacijos sutrikimas ir oro kraujo barjero būklė

Jau kitą dieną po injekcijos Mycobacterium tuberculosis veną per plaučius pelių yra charakteringi pokyčiai mikrokraujagyslių: Dilatacijos profiliai galima pastebėti kraujagyslių kapiliarų tinklo sladzhirovanie eritrocitai Išorinis vietą polimorfonuklearinių leukocitų. Elektronų mikroskopiniai analizė endotelio pamušalas iš plaučių kapiliarų pastebėtus aktyvacijos lyuminarnoy ląstelių paviršiaus, ląstelėje edema simptomus neorganizuotumo micropinocytic pūslelių ir jų jungimą į dideles vakuolėmis. Žemės patinusios, nušvitęs endotelio citoplazma vietose parusoobraznye išsikišimų susidaro, kurios skiriasi nuo sumos ir dydžio kraujagyslėms. Kai kuriais atvejais stebimas jų citoplazminių procesų lokalizavimas iš pagrindinio bazinio sluoksnio, pastarųjų atpalaidavimas ir sustorėjimas.

Nepriklausomai nuo administravimo Mycobacterium tuberculosis visų modelių eksperimentų maršrutu per pirmuosius 3-5 dienas padidėjusį kraujo barjero pralaidumą, kaip matyti iš skysčio kaupimosi interstitium, ląstelėje edemą plėtra ne tik endotelio bet alveolocytes tipo 1 (A1). Keičiasi jų citoplazminės procesus, kurie yra porcijos apšviesti, patinusios citoplazmoje, galinti išsipūtimas intraalveolar erdvę.

Į Mycobacterium tuberculosis ir apibendrinimo pneumonijos židinių formavimosi pirminių agregatų granulominio mononuklearinių ir polimorfonuklearinių leukocitų A1 kurios kartu su labai sutirštės srityje, kartais sunaikinti citoplazminės procesus, plikas porcijomis pamatinės membranos. Daugelyje alveolocytes tipas 2 (A2), patinimas viršūninio microvilli. Netolygus mitochondrijų profilių ir citoplazminių tinklų išsiplėtimas. Vandens pašalinimas alveolių epitelio vietos kartu su skysčio, plazmos baltymais ir korinio ryšio elementų uždegiminio vnutrial-veolyarnoe vietą išleidimo.

Šiuolaikiniai mikrocirkuliacijos tyrimai leido nustatyti pagrindinį kraujagyslių sistemos vaidmenį kuriant pradines uždegimo fazes. Stimuliuoja citokinai, endotelis išskiria biologiškai aktyvias medžiagas - lipnias molekules (selektino integrinus). Įvairių mediatorių (arachidono rūgšties metabolitų), o augimo faktoriai, deguonies radikalai, azoto oksidas, ir tt, siekiant užtikrinti sąveiką tarp endotelio ir polimorfonuklearinių leukocitų, taip pat tarp kitų ląstelinių elementų uždegimas. Nustatyta, kad L-selektinas tarpininkauja vadinamuoju "riedančio neutrofilinio" efektu. Yra pradinis šių ląstelių sukibimo su endoteliu stadija. Kitas selektino rūšis yra P-selektinas. Po ekspozicijos endotelio ląstelėmis histaminas ar deguonies metabolitai perkelia į paviršių, palengvinant neutrofilų sukibimą. E-selektinas taip pat nustatomas ant citokinų aktyvintų endotelio ląstelių paviršiaus; jis dalyvauja potokaliarinių venulių su T limfocitų endotelio sąveikos procese.

Citokinai. Mono- ir skiriamos polynuclears sukelti endotelio ląstelių citoskeleto pertvarkymą, todėl jų mažinimo ir padidinti kapiliarų pralaidumą. Savo ruožtu, praėjimas-polimorfas noyadernyh leukocitų per kraujo indo sienelių ji gali būti kartu su žalos ir padidėjo pralaidumą į skystyje ir plazmoje baltymų ir pakeisti maisto sudėtį arba adhezijos molekulių rezultatų veiklos padidėti migracija iš monocitų ir limfocitų, teikiant tolesnei uždegiminio atsako. Reaguodamas į mikobakterijos tuberkuliozės atsiradimą kvėpavimo organuose, jis veikia visas kvėpavimo organų struktūras.

Gumbelių granulių formavimo ir brandinimo metu, t. Y. Antroje konkretaus proceso vystymosi stadijoje auga interalveolarinės septinės struktūros sutrikimai. Edema, ląstelių proliferacija ir fibrilogenezė intersticiume žymiai keičia kvėpavimo epitelio morfofunkcinę būklę, ypač šalia uždegiminės reakcijos židinių. Miokremos sąlygų ir alveolocitų gyvybinių funkcijų pažeidimai neigiamai veikia aerugematinės barjero funkcinę būklę ir plaučių dujų keitimą.

Kartu su minėtais pakeitimais mezhalveolyarnyh pertvaros edema srityje pritraukti dėmesį, išreikštas destruktyvių pokyčius alveolinio epitelio, kuris gali būti susietas su jos gana ilgas. Jie veikia abiejų tipų alveolocitus ir turi vieną kryptį - edemą patinantis intracellular organelles, dėl kurių funkcijos sutrikimas, o vėliau - ląstelių mirties. Sunaikintų alveolocitų fragmentai. įskaitant A2, gali būti nustatytas intra-alveolių turinio. Čia išdėstyti makrofagų elementais polimorfonuklearinių leukocitų, taip pat didelį kiekį raudonųjų kraujo ląstelių ir eozinofilų, atspindintis aukštą skvarbą kapiliarų tinklo. Tarp sunaikintų ląstelių nustatomi fibrino ir jo konglomeratų gijiniai.

Per alveoles, išsaugant orą, taip pat galite matyti požymių patinimas audinių ir ląstelių struktūros mezhalveolyarnyh pertvaros. Be to, dėl alveolių epitelio paviršiaus atsirasti puzyreobrazovaniya procesus, atspindinčius pradinius etapus degradacija kraujo barjero ir "potvynių" alveolių. Galutiniame etape tuberkuliozės uždegimas pastebėtas progresuojantis degeneracinių ir destruktyvių pokyčių struktūrinių komponentų terminalo dalių plaučių, ypač plaučių parenchimos srityse, kurios ribojasi kazeozinio nekrotinį židinių arba židinių tuberkuliozės pneumonijos. Mikrocirkuliacijos kanalo sutrikimai yra plačiai paplitę.

Transcapillary praėjimas kraujo plazmos baltymais palengvina įvedimą į cirkuliuojančių imuninių kompleksų (CIC), kad palengvintų paramos jame abu imunologinių ir antrinius imunopatologinių reakcijas interstitium. Įrodyta, kad pastarasis vaidmuo tuberkuliozės patogenezėje yra susijęs su CEC intrapulmoniniu nusėdimu. Fagocitų sistemos defektas, citokinų gamybos disbalansas. Reguliuoja tarpsienietišką sąveiką.

Iš plaučių parenchimos oro plotas yra sumažintas iki 30% ribinės srityje, jos atkarpos pakaitomis su zonose, išreikštas intraalveolar edema, Atelektazė ir distelektaza, emfizeminės plėsti alveolių. Nepaisant laipsniško pobūdžio neapdorotas tuberkuliozės uždegimas, yra kompensacinės ir regeneracinį procesai nemokamų vietų nuo plaučių parenchimos. Pagal mūsų tyrimų, į Okołoogniskowy uždegimas funkcinio aktyvumo A2 zonoje daugiausia siekiama išlaikyti alveolinio epitelio vientisumas, populiacijų atkūrimas A1, labiausiai jautri tuberkuliozės proceso veiksnių veiksmų. Tai, kad A2 dalyvauja regeneracijos procesuose kaip ląstelinis kvėpavimo epitelio šaltinis, dabar visuotinai pripažįstamas. Dėl ryškus padidėjimas A2 proliferacinės veiklos šiose zonose, kurie atskleidžia 6-10 rodo, gretimų jaunus alveolocytes - "inkstų augimą", turintį tą pačią pagrindinę struktūrą gerai išvystytas, didelis kiekis citoplazmoje ir mitochondrijų polyribosomes nepakankamai sekrecijos granulių. Kartais šitose ląstelėse galite matyti mitozės figūras. Tuo pat metu vidutinio tipo alveolocitai, atspindintys A2 transformaciją į A1, yra labai reti. Išlaikyti organų dujų mainų funkciją įvyksta dėl to, kad A1 A2 alveolių formavimas ir transformacijos augimo taškų hipertrofija nutolusiose srityse plaučių parenchimos. Čia pastebimi A2 aktyvios sekrecijos funkcijos ultrastruktūriniai požymiai.

Šie duomenys koreliuoja su elektroninės mikroskopinės alveolinio epitelio tyrimo operacinėje medžiagoje rezultatais. Sergant tuberkuliozės infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams susidaro adenomatinės struktūros, panašios į alveolių kursus. Juos aptaisytos ląstelės turi A2 ultrastruktūrą, kuri saugo vieną sekretorinę granulę. Būdinga tai, transformuojasi į A1 A2 nevyksta (neaptinkamas alveolocytes tarpinio tipo), kuris nėra susijęs su šių struktūrų naujai suformuotų alveoles, kaip pažymėta kelių autorių.

Išsaugojimas procesai kvėpavimo epitelio, formavimas alveolocytes perėjimas buvo pastebėtas tik į Tolimesnėje plaučių parenchimos, kuri apibrėžti mazginės paprastųjų ataugų alveolocytes, atitinkančius "inkstų augimą." Čia pagrindinė plaučių dujų mainų funkcija realizuojama, oro ir kraujo barjero ląstelėse yra gerai išvystyta ultrastruktūra su daugybe mikropinocitozių pūslelių.

Įvairių modelių tuberkuliozės uždegimas tyrimas parodė, kad plėtra į konkrečias uždegimui malšinti ne tik su tam tikrų destruktyvių pokyčių kvėpavimo departamento tiesiai į infekcijos centro šviesa, bet ji daro įtaką visų plaučių parenchimos, kur yra požymių, mikrocirkuliacijos sutrikimų. Tarpalveolinės septinės kraujagyslių pralaidumo padidėjimas. Kilus uždegiminio proceso progresavimui, padidėja edemos reiškiniai, kurie paveikia alveolocitų būklę, ypač A1. Daugelio alveolių liumenai yra iš dalies arba visiškai užpildyti skysčių ir akių uždegimo elementais. Hipoksija ir fibrozinių pokyčiai interalveolar Septa dujų apykaita atsispindi kraujo barjero funkcija sukelti kvėpavimo nepakankamumą ir mirties bandomųjų gyvūnų.

[7], [8], [9], [10]

Plaučių makrofagų vaidmuo

Plaučių Makrofagai vieno komponento visoms kūno sistemos vienabranduolėse fagocituose, gautų iš kaulų čiulpų daugiapotencinės kamieninės ląstelės. Skirstant kamienines ląsteles, gaminamos monocitų pirmtakai, monoblastos ir promonocitai. Monocitai cirkuliuoja kraujyje ir iš dalies išeina į intersticinį plaučių audinį, kuriame tam tikrą laiką jie gali būti neaktyvūs. Į induktorius diferenciacijos jie yra aktyvuota buvimą, pereiti prie kvėpavimo takų ir bronchų epitelio paviršiaus, kuri praeina per keliais etapais brendimo, tampa, atitinkamai, alveolių makrofaguose ir bronchų. Pagrindinė šių ląstelių funkcija yra sugerties funkcija, kuri yra susijusi su jų gebėjimu fagocitozei pašaline medžiaga. Kaip vienas iš veiksnių, natūralų atsparumą, jie suteikia apsaugą tiems plaučių regionuose, kurie yra pirmas liestis su mikrobais ir abiogenic agentų, t.y. Palaikyti plaučių epitelio gleivinės sterilumą visą savo ilgį. Dauguma pašalinių medžiagų, taip pat fragmentų sunaikintų ląstelių komponentų iš esmės pilnai suardomas po konjugacijos fagosomnoy makrofagų vakuolėmis (NECROPHAGIA, hemosiderophages) su lizosomas, kurių sudėtyje yra proteolitinių fermentų. Plaučių makrofagai pasižymi dideliu kiekiu rūgšties fosfatazės, nespecifinio esterazės, katepsino, fosfolipazės A2, ir Krebso ciklo fermentų, ypač sukcinato. Tuo pačiu metu, mes žinome, kad iš patogenų infekcinių ligų, ypač M. Tuberculosis skaičius, gali ilgai tęstis į alveolių makrofaguose citoplazmoje, nes jie turi labai atsparus ląstelių sieneles, prieštarauti lizosomų fermentų veiksmų. Be modelio eksperimentus, kad neapdorotų gyvūnų, nepaisant ryškus aktyvacijos rūgšties fosfatazės ir kitų hidrolazių į alveolių makrofagų citoplazmoje valdo laikytis tam tikrų dauginimosi veiklą Mycobacterium tuberculosis ir formavimas agento kolonievidnyh mažų grupių.

Mažas mikrobicidinis plaučių makrofagų aktyvumas yra susijęs su organų specifinėmis fagocitų savybėmis, nes jie veikia terpėje, kurioje yra didelis deguonies kiekis. Energetinius procesus jų citoplazmoje daugiausia palaiko oksidacinis lipoproteinų fosforilinimas, kurio katabolizmas yra susijęs su viena iš pagrindinių šių ląstelių funkcijų, patenkančių į plaučių paviršinio aktyvumo sistemos. Energijos išgavimas, lokalizavimas oksidacinių procesų įtakoja mitochondrijų sistemą, kurios plėtra koreliuoja su funkcine fagocitų būkle. Čia taip pat yra superoksido dismutazės, antioksidacinės gynybos fermento, kuris katalizuoja vienetinio deguonies dismutaciją, susidariusią, kai elektronai praeina per kvėpavimo grandinę. Tai iš esmės išskiria makrofagus iš plaučių iš polimorfonuklearinių leukocitų, kurie deguonį ir bioenergiją gauna daugiausia dėl glikolizės. Pastaruoju atveju substratas tiesiogiai skaldymas įvyksta citozolyje ir aktyvuota deguonies ir suformuota naudojant myeloperoxidase vandenilio peroksido sudaro didžiąją galimą baktericidinį poveikį bakterijų.

Mažos biocidiniai plaučių makrofagai gali būti vertinamas kaip mokėjimo už suderinimo su aerobinėmis sąlygomis veikimo pobūdžio. Akivaizdu, todėl, kovojant su tuberkuliozės mikobakterijos yra atliekamas kartu su polimorfonuklearinių leukocitų ir monocitų eksudato (taip pat vadinamas makrofagų uždegimas). Patogeniškai svarbu, kad ne visi plaučių makrofagai, konfiskavo Mycobacterium tuberculosis, yra pašalinamos iš plaučių paviršinio aktyvumo medžiagos ir bronchų išskyrų dreifo - kai kurie iš jų tarpuose sukurta, kad yra pradinis taškas būdingųjų stulpelių gardelių formavimo - granuliomos.

Įeinant į intersticiumą, turinčią daug kraujagyslių, plaučių makrofagai su neužbaigtu fagocitozu pradeda gaminti uždegiminius citokinus. Aktyvuojant gretimą endotelį. Dėl pastarųjų membranų padidėja imunoglobulinų ekspresija, kurios dėka atliekamas selektyvus monocitų sukibimas. Paliekant kraujagyslių lovą, šios ląstelės paverčiamos eksudato makrofagais, kurie gamina uždegiminius tarpininkus, kurie pritraukia ne tik monokamines, bet ir daugiasluoksnes.

Tuo pačiu metu granulomatinės reakcijos atsiradimo signalas gaunamas iš sensibilizuotų T limfocitų, uždelsto tipo padidėjusio jautrumo veikėjų, tarp limfocitų. Kurios ląstelės pradeda gaminti, monocitų migraciją slopinantis veiksnys ir IL-2 yra labai svarbus granulomeogenezei. Jie pagreitina antplūdį ir nustato monocitus infekcijos centre, reguliuoja jų transformaciją į fagocitinius, sekrecinius ir antigeną pateikiančius makrofagus.

Reikia tai pabrėžti. Būdamas korinio gynybos mechanizmas kvėpavimo sistemos nuo patogeno skverbtį, granuliomatozinis reakcija tuberkuliozinio plaučių uždegimas galiausiai atspindi vienabranduolėse phagocytes nesėkmę kovoje prieš Mycobacterium tuberculosis. Todėl, makrofagai turi nuolat daugintis (didinti gyventojų skaičių) ir diferencijuoti į didesnes phagocytes (gerinti kokybės proteoliea). Kokios milžiniškos ląstelės, pavyzdžiui, svetimkūniai. Į phagosomes paskutiniai pagal elektronų mikroskopu, jūs galite pamatyti ne tik Mycobacterium tuberculosis, bet ir didelius apoptoziniai ląsteles ir fragmentus sunaikintų polimorfonuklearinių leukocitų. Tuo pačiu ultrastruktūrą požymių proteolitinio aktyvumo (laipsnių vystymosi lizosominių aparate) šiose fagocituose, tenkanti ploto vienetui citoplazmoje nebuvo žymiai skiriasi nuo vieno branduolio. Atsižvelgiant į tai, plaučių makrofagai yra nuolat traukia centro polimorfonuklearinių leukocitų, kurie turi didesnę biocidinių. Paskutinis suaktyvinimo lydi išleidimo į tarpląstelinio aplinkos ir daugelio hidrolazių oksidantų, todėl audinių suirimo. Kasečių mases formavimas dėmesio centre.

Žymiausias medžiagų apykaitos sutrikimai, pastebėti pacientams su progresuojančia puikiai formų plaučių tuberkuliozės, pasitaikančių su eksudacinė ir, alternatyvios uždegiminio atsako vyravimą, su daugiau nei progresuojančia formų plaučių tuberkuliozės yra būdinga, kaip taisyklė, išreikštas T ląstelių imunosupresiją. Slopinimas T ląstelių imunitetą, sunkus limfopenija sutrikti ląstelių ląstelių sąveiką, slopindamas granuliamatozinių reakcijų.

Aktyvintų monocitų ir limfocitų trūkumas kartu su jų morfofunkciniu nepakankamumu gali būti didesnio apoptozės pasekmė. Tokiais atvejais atsirandantis citokinų disbalansas gali būti imuninės sistemos defekto žymeklis. Apoptozės procesas yra būdingas morfologinės savybės: kondensacija chromatino tuo branduolinės membrana, Branduolėlis skilimo, formavimas ląstelių fragmentų (apoptoziniu institucijos) ir jų fagocitozei makrofagų.

Su veikiančių plaučių makrofagų funkcijos yra susijęs ne tik jų gebėjimą fagocitozę, bet ir iš daugelio citokinų reikalingų aktyvavimo ir reguliavimo daugelio ekstraląsteliniuose reakcijų ir procesų, vykstančių į tuberkuliozės uždegimas židinio plėtrai. Su jų pagalba atliekamas savikontrolė mononuklearų atnaujinimo ir diferencijavimo, tarpsluoksnės sąveikos yra kuriamos specifinio proceso ir regeneracijos sąlygomis.

Visuotinis tarpkolekulinių sąveikų tarpininkas yra IL-1, kurio tikslai yra limfocitai, polimorfonukleariniai leukocitai, fibroblastai. Endoteliocitus ir kitus ląstelinius elementus. Šiuo atveju, plaučių makrofagų sekretorinė funkcija yra pagrįsta savireguliacijos principais, kai ta pati ląstelė apsaugo ne tik ekstraląstelinio proceso reguliatorius, bet ir inhibitorius, kurie blokuoja jų veikimą. Sekretoriniai makrofagai jų ultrastruktūrinėje organizacijoje labai skiriasi nuo fagocitų. Jie retai turi fagozomų vakcoles ir antrines lizosomas, tačiau turi išsivysčiusį vezikulinį aparatą ir kitus ultrastruktūrinius sekrecijos požymius. Ypač gerai jie ekspresuojami epitelioidinėse ląstelėse, kurios priklauso hiperaktyvioms sekrecijos makrofagose.

Tam tikri plaučių makrofagų diferencijavimo etapai aiškiai atskleidžiami šviesoje, ypač elektronų mikroskopu bronchoalveolinio praplovimo medžiagoje. Priklausomai nuo struktūros branduolio ir citoplazmos, tarp jų yra jauni neaktyvuoti ir biosintetiniai mononuklearai, taip pat subrendęs fagocitinis ir sekrecinis makrofagas. Jaunos neaktyvintos ląstelės (15-18 mikronų skersmens) paprastai sudaro apie 1/5 visų makrofagų elementų. Jie turi suapvalintą branduolį su lygiais kontūrais: citoplazma yra silpnai bazofilinė, joje nėra jokių inkliuzų. Pagal elektronines mikroskopas šiose ląstelėse pastebimi retų citoplazminio tinklo ir mitochondrijų profiliai, keletas mažų lizosomų formos granulių ir laisvos ribosomos.

Aktyvinti, biosintezuojantys makrofagai yra didesni (18-25 mikronai skersmens), branduolys skiriasi banguotuose kontūrose ir skirtingu branduoliu. Jie turi bazofilinę citoplazmą, kurioje yra išsivysčiusios ilgos granuliuotos citoplazminės tinklo kanalų ir daugybė polisorų. Plokščių komplekso elementai yra aptiktos dviem ar trimis zonomis, kuriose kaupiasi pirminės lizosomos. Antrines lizosomas yra pavieniai inkliuzai; Reti aptiktos fagosomos, atspindinčios ląstelės pasirengimą fagocitinei funkcijai.

Skersmuo brandžios makrofagų šviesos kinta plačiam diapazone (30-55 mikronų), priklausomai nuo veiklos ir funkcinių orientacijos ląsteles. Didžiausi dydžiai yra būdingi makrofagams su struktūriniais žymių fagocitozių požymiais. Tokių ląstelių paviršius susideda iš daugybės mikro augalų ir ilgos pseudopodijos. Ovalinis ar apvalus branduolys dažnai būna centriškai, su banguotu kontūrais. Didelis kiekis kondensuotų chromatino yra netoli branduolinės membrana, Branduolėlis mažas (1-1,2 mikronų). Citoplazmoje yra nustatomas pagal įtraukdamas trumpų kanalėlių granuliuotą citoplazminio tinklo, bako ir vakuolėmis plokštės kompleksas, laisvųjų ribosomų. Ląstelės yra nemažai mitochondrijų, pradinio (0,5-1 mikronų) ir antrinė (1,2-2 mikronų), lizosomas, ir kurios skiriasi dydis ir skaičius fagosomnye vakuolėmis. Pastaroji yra fragmentai sunaikintų ląstelių elementų ir Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), plokštumines intarpai fosfolipidų pobūdžio ( "fosfolipofagi") ir / arba granulių neutralaus riebalų ( "lipofagi"), dulkių dalelių, tabako dervų, kaolinas ( "coniophage "," Rūkyklos makrofagai ").

Esant nuolatiniam fagocitozės objektui, daugiaelementiniai makrofagai (didesnio kaip 70 μm skersmens) yra su penkiais ar daugiau branduolių. Tuberkuliozės foulų granulomos ir granuliacijos audiniuose nustatomos tipinės svetimkūnių ląstelės - galutinis makrofagų difuzijos etapas su fagocitine funkcija. Plaučių makrofagai su išreikšta sekretoriumi (25-40 mikronų skersmens) paprastai neturi tipiškos pseudopodijos. Paviršiaus prigimtį galima palyginti su švelniu rietistu atsparumu. Susideda iš daugybės, palyginti trumpų mikro augalų. Su apvalia arba ovalia šerdimi yra nedidelis kondensuotas chromatinas, skaidrus didelis branduolys (1,5-2 μm). Skaidrus citoplazmas praktiškai neturi didelių inkliuzų. Trumpi ortakiai granulių citoplazmos tinklo atstovaujamos atskirų profilių, o gerai išvystyta rinkinys plokštės elementų - daugelio vakuolėmis ir pūslelių su elektronų skaidrus arba osmiophil turinį. Tos pačios struktūros yra aptinkamos ektopazmoje, kur jie sujungiami tiesiogiai su plazmolemma. Netgi rūkalius su patirtimi, kuriuose visose fagocitinėse ląstelėse yra būdingų tabako deguto inkliuzai. Išskiriantys makrofagai turi nedaug antrinių lizosomų ir vienos fagazmo formos, t. Y. Praktiškai nepragauna pašalinių medžiagų. Makrofagai su ultrastruktūriniais sekreto aktyvumo požymiais normaliomis sąlygomis yra ne daugiau kaip 4-8% bronchų-alveolių praplovimo. Kadangi šių ląstelių funkcija yra susijusi su medžiagų apykaitą, sintezės ir atleiskite į tarpląstelinę vidutinio biologiškai aktyvių medžiagų rinkinys, bet kokio pažeidimo mechanizmus konkrečiai ir nespecifinio gynybos lemti jų skaičių, formuojant makrofagų padidėjusių sekrecijos pajėgumų didinimas - epitelioidinėmis ląsteles. Jie sudaro symplasts arba dėl nebaigtų mitozinę skaidymo yra transformuojami į būdingų daugiabranduoles ląstelių Pyragas-LANGHANS - galutinis diferenciacijos, kad makrofagų sekrecijos veiklos.

Priklausomai nuo organizmo atsparumo, ieškinio pobūdį, transformacijos sąlygos mikroaplinkos fagocitų pajėgumų arba antigeną sekrecijos veiklos procesai turi savo charakteristikas. Jis parodė, kad santykinio procentinio kiekio Bronchoalveolinio lavažo morfofunkciniai tipo makrofagų (makrofagų apibrėžimas formulė) AIDS diferencinę diagnozę tuberkuliozės ir kitų plaučių granulomatoze skaičiavimas, leidžia įvertinti etiotropic terapijos efektyvumą.

Plaučių makrofagų aktyvios fagocitizacijos ir sintezės aktyvumo skaičius atspindi ne tik audinio reakcijos pobūdį tuberkuliozės uždegimo zonoje, bet ir gali rodyti patologinio proceso aktyvumą. Fagocitozės išsamumo problema tuberkulioze taip pat lieka aktuali. Mūsų eksperimentinės ir klinikinės medžiagos tyrimų rezultatai rodo, kad fagocitozės ir sukėlėjo sąveikos rezultatai priklauso nuo makrofagų funkcinio būklės ir mikroorganizmo biologinių savybių.

Paviršinio aktyvumo sistemos būklė

Avansai eksperimentinių ir teorinių kryptimis esant plaučių paviršinio aktyvumo medžiagų tyrimo neįmanoma suformuluoti dabartinis suprasti paviršinio aktyvumo medžiagos yra daugiakomponentė sistema, kaip ląstelių ir neląsteliniais elementus, struktūrinį vientisumą-funkcinis kuri suteikia normalus biomechanika kvėpavimo.

Iki šiol sukaupta tam tikrą faktinę medžiagą, pasireiškiantis ne tik didelių prisitaikymo galimybėmis paviršiaus sistemos gilių restruktūrizavimo plaučių ventiliacijos ir hemodinamikos, tačiau taip pat išreiškė savo komponentų jautrumą daug nepalankių veiksnių tuberkuliozės proceso specifika, kuri lemia atkaklumas patogeno, banguoto žinoma proceso trukmę , gilūs mikrocirkuliacinės lovos sutrikimai. Stebėtas su pokyčių įtakos ne tik susidarymas zoną židinių infekcijos, bet taip pat nuotolinio aktyvūs veiklos porcijas plaučių parenchimos. Šiuo atžvilgiu svarbu įvertinti morfologinius ir funkcinius komponentus įvairių paviršiaus sistemų naudingumą, jie atkreipti dėmesį į tuos pokyčius, kurie galėtų būti naudojami diagnozuoti kvėpavimo funkcijos sutrikimų, surfaktantzavisimyh ir laiku ištaisyti.

Pirmieji plaučių paviršinio aktyvumo medžiagos sunaikinimo požymiai gali būti stebimi eksperimentų modeliuose, naudojant specialius plaučių fiksavimo metodus. Pradiniame tuberkuliozės uždegimo vystymosi etape jie yra vietinio pobūdžio ir yra išreikšti daugiausia intraalveolinės edemos srityse. Pagal elektroninį mikroskopą galima stebėti įvairius išorinio plėvelės - paviršinio aktyvumo membranos - edematozinio skysčio plyšimo ir sunaikinimo etapus. Šie pokyčiai visiškai pasireiškia tuberkuliozinio uždegimo fokusuose, kur sunaikinto paviršinio aktyvumo medžiagos medžiaga yra plačiai aptikta intra-alveolinio turinio sudėtyje.

Pastebėti alveolių ekstraląstelinio liauko pokyčiai vyksta įvairiose bakterinės pneumonijos kampelėse. Šiuo atveju A2 dalis. Pirmiausia perifocal alveoli, atlieka kompensacinę paviršinio aktyvumo medžiagų gamybą. Kvėpavimo organuose būdingas skirtingas vaizdas su tuberkuliozės uždegimu, nes patogenai daro neigiamą įtaką paviršinio aktyvumo medžiagos ląstelių sintezei. Tiesioginis įpurškimas Mycobacterium tuberkuliozės šunų (pradurti krūtinės) plaučių parodė, kad sutrikimų atitinkamose citoplazminių tinklo profilius pastebėtas mitochondrijų ir A2 per pirmuosius 15-30 minučių; Po kelių valandų infekcijos vietoje alveolocitai visiškai sunaikinami. Spartus paviršinio aktyvumo medžiagų trūkumo vystymasis lemia alveolių sumažėjimą ir greitą uždegiminio proceso plitimą į aplinkinę parenchimą. Gretimose į alveolių namuose dominuoja mažas, jaunas A2 su vienu mažų sekrecijos granulių arba didelių ląstelių požymių vakuolizaciją nuo viduląstelinių struktūrų, kartais su visiškai sunaikinta citoplazmoje. Tuose alveolocituose, kur yra sukurtų citoplazminio tinklo ir plokščių komplekso elementų, atskleidžiami milžiniški osmiofiliniai plokšteliniai organai (OPT). Kuris rodo, kad ląstelių paviršinio aktyvumo medžiagos pašalinimas ant alveolių paviršiaus yra slopinamas (slopinamas).

Matematinis modeliavimas sekrecijos funkcija A2 nemokamų vietų nuo plaučių parenchimos su padidintu funkcinės apkrovos parodė, kad nepaisant to, tankio ir gausa brandžių sekrecijos granulių padidėjimas, rezervas potencialas gyventojų reikšmingai nepakito. Tai buvo nustatyta. Kad sąlygų padidėjusio kraujagyslių pralaidumo, kad hipoksija ir Fibrozinės plėtra keičia mezhalveolyarnyh pertvaros trikdė dedeklių proceso pusiausvyrą ir saugomos teritorijos brendimą pastarosios dominavimą. Pagreitinto brendimo OPT dažnai veda prie sekrecinėse granulių, sudarytų iš elektronų-skaidrios medžiagos, matricos padidėjimo, o osmiophil paviršiaus aktyviųjų medžiagų medžiagos turinys gali būti nežymus; Paviršinio aktyvumo medžiagų lamellarinė medžiaga yra laisvai supakuota, užimanti tik 1/3-1 / 5 sekretorinės granulės tūrį. Pradinių sekrecijos etapų pažeidimas gali paaiškinti didelį A2 skaičių su vakuuminiu OPT atsiradimu. Tokios ląstelės paprastai turi ultrastruktūrinius požymių skilimo (Balinimo citoplazmos matrica, patinusios patinimas mitochondrijas, kanalėliuose ir lamelinės citoplazmos sudėtingas tinklas), kuri nurodo intraceliulinės procesų slopinimas generuoti paviršinio aktyvumo medžiagos.

Būdinga tai, kad sintezės paviršinio aktyvumo medžiagos sumažinimas kartu su fosfolipidų Atsižvelgiant į citoplazminių granulių išvaizda A2 neutraliųjų lipidų. Tinkama atspindys lipidų metabolizmo paveiktose plaučių tuberkuliozės eksperimentinių gyvūnų ir žmogaus yra per alveoles ir medžiagos Bron-hoalveolyarnogo lavažo lipofagov-makrofagų (putų ląstelių) įvairaus laipsnio brandos kaupimas. Tuo pačiu metu stebimas žymiai padidėjęs skysčių skysčių kiekis neutraliuose lipiduose ir sumažėja bendras fosfolipidų kiekis.

Vienas iš ankstyvųjų paviršinio aktyvumo medžiagos sunaikinimo požymių eksperimento ir kvėpavimo organų tuberkuliozės klinikoje yra jos membranų gebėjimo formuoti rezervinių medžiagų struktūrą praradimas. Vietoj to, iš alveolių makrofagų phagosomes alveolių tiesiogiai bronchoalveolinio plovimas medžiagos paviršius gali būti vertinamas riesta į kamuoliukus membranos ( "milžinas sluoksniuotos Balls") be būdingą erdvinį organizacijos. Paviršinio aktyvumo sistemos destrukcinių pokyčių gylis taip pat parodomas aptikimo dažniu išblukusio A2 sluoksnyje. Šie duomenys koreliuoja su plaučių paviršinio aktyvumo medžiagų biocheminių ir fizikinių ir cheminių tyrimų rezultatais.

Atsižvelgiant į visas aptikta ypatybes, paviršinio aktyvumo sistemos būklę apibūdinti, buvo nustatyti trys jo pažeidimų laipsniai: smulkūs, sunkūs, plačiai paplitę. Pastaroji rodo padidėjusį nuo paviršinio aktyvumo medžiagų priklausančio kvėpavimo funkcijos nepakankamumo vystymosi riziką pacientams, sergantiems pažengusios destrukcinės ligos formomis.

Tyrimo rezultatai rodo, kad procesai, susiję su oro ir kraujo barjerų pralaidumo didėjimu, yra tuberkuliozės paviršinio aktyvumo plaučių sistemoje atsiradusių sutrikimų priežastis:

• paviršinio aktyvumo medžiagos pažeidimas ant alveolinio paviršiaus;
• medžiagų apykaitos pokyčiai ir žala A2;
• pašalintų mechanizmų pažeidimas iš panaudoto surfaktanto alveolių.

Tuo pačiu metu tyrimai parodė, kad pagrindinis citoplazminis mechanizmas, palaikantis aktyviosios paviršiaus aktyvumo sistemos funkcinį potencialą pakeistame tuberkuliozės uždegime, yra lengvai padidėjęs hipertrofinis A2 skaičius. Daugiausia toli nuo konkretaus plaučių parenchimo dėmesio.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetiniai jautrumo tuberkuliozės aspektai

Prieš pradedame analizuoti dabartinę tyrimo būklę prieštunkulmoninio imuniteto ir tuberkuliozės imunogenetikos mechanizmų srityje, manome, kad būtina apsvarstyti keletą bendrų pozicijų.

• Pirma, kaip žinoma, mikobakterijos dauginamos ir suskaidomos daugiausia makrofagose. Tai rodo labai mažai duomenų (ir jie yra prieštaringi). Kad yra keletas veiksnių, galinčių sunaikinti mikobakterijas iš išorės.
• Antra, nėra rimtų įrodymų, kad neutrofilinės fagocitų sistemos vaidina svarbų vaidmenį apsaugant nuo tuberkuliozės infekcijos.
• Trečia, nėra rimtų įrodymų, kad antituberkulioziniai antikūnai gali arba sunaikinti mikobakterijas iš išorės, ar skatinti makrofagų ar kitokios rūšies ląstelių ląstelių destrukciją.
• Ketvirta - yra daug faktų, kuriais remiamasi šiuo klausimu. Kad pagrindinė anti-tuberkuliozės imuniteto jungtis yra T-limfocitai ir kad jie veikia savo reguliuojamą poveikį per fagocitų sistemą.
• Penkta - yra keletas įrodymų, kad paveldimas veiksnys vaidina svarbų vaidmenį tuberkuliozės infekcijai.

Duomenys, patvirtinantys svarbų genetinių veiksnių poveikį jautrumui tuberkuliozei žmonėse, yra pakankamai įtikinami. Visų pirma tai rodo faktas, kad su labai dideliu M. Tuberculosis infekcijos lygiu (maždaug trečdalis planetos suaugusių gyventojų) liga vystosi tik nedidelėje žmonių dalyje. Tai taip pat rodo skirtingas jautrumo infekcijai jautrumas skirtingose etninėse grupėse ir jautrumo bei atsparumo tuberkuliozės paveldėjimas šeimose, kuriose yra daugybė ligos atvejų. Galiausiai, šios situacijos įrodymas yra žymiai didesnis kliniškai išreikštos tuberkuliozės atitikimas monozigotiniams (identiškiems) dvyniams, palyginti su dizigotinėmis.

Tradiciniai tuberkuliozės genetiniai tyrimai

Pagrindinio histocompatibumo komplekso ir NRAMP vaidmuo *

Identifikavimas genų ir jų alelių, kurio raiška priklauso nuo jautrumo arba atsparumą tuberkuliozės, tai įmanoma ne tik įsiskverbti giliai į pagrindinių mechanizmų imuninę sistemą ir patologinio proceso plėtros tuberkulioze, bet ir priartinti prie realybės, iš metodų genetinės rašyti naudojimas siekiant nustatyti tarp sveikų asmenų genetiškai padidinta tuberkuliozės infekcijos rizika, reikalaujama imtis prioritetinių prevencijos priemonių, ypač - specialus požiūris į skiepijimą.

* - Natūralus atsparumo makrofagų baltymas yra makrofagų baltymas, susijęs su natūraliu atsparumu.

Yra nemažai eksperimentinis darbas, kuris rodo genetinių sistemų ir atskirų genų (H2, BCG1, Tbc1, xid ir kt.) Be atsparumo (jautrumo) su tuberkulioze pelių skaičiaus vaidmenį. Žmonėms, labiausiai studijavo apima genus didžiosios histosuderinamumo komplekso (MHC) II klasės, įskaitant sudėtingas aleliai šeimos ŽLA-DR2 (žmogaus) atskleidžia gana aukštą asociacijos su padažnėjusius keliose etniškai toli viena nuo kitos populiacijos ir alelių ŽLA-DQ paveikti klinikinę tuberkuliozės vaizdą. Neseniai buvo pasiekta pirmųjų tyrimų, susijusių su ryšiu su NRAMP1 genais sergančių žmonių tuberkulioze, analizė. Šie duomenys yra ypač pažymėti, nes šis genas turi aukštą homologiją su selektyviai išreikštas makrofagai NRAMP1 pelės genomo (senas pavadinimas - BCG 1, nes ji kontroliuoja jautrumą M. BovisBCG), kuris, be abejo, turi įtakos jautrumą į intraląstelines patogenų (įskaitant įskaitant mikobakterijas).

Mutacijos, dėl kurių prarandama funkcija

Buvo nustatyti keli genai, kuri, kai pokyčiai, dėl kurių visiškai prarastas gebėjimas, kad būtų užkoduotas funkciškai aktyvų produktą ( "nokautas" genas),, ypač kenčia gebėjimą pelių kurti apsauginį imuninį atsaką infekcijos su Mycobacterium metu. Tai yra genai, kurie koduoja IFN-γ. IL-12, TNF-α, taip pat imuninės sistemos ląstelių receptorius šioms citokinoms. Kita vertus, kai "nokautas" iš genų, koduojančių IL-4 ir IL-10 tuberkuliozės infekcijos metu nebuvo skirtis nuo laukinio (šaltinio) pelių tipo Šie duomenys patvirtino, genetinis pirminės apsauginio vaidmens tuberkuliozės gebėjimas imuninės sistemos ( pirmiausia T1 limfocitai) reaguoja į infekciją, gamindami 1 tipo citokinas, bet ne 2 tipo.

Buvo įrodyta, kad šie duomenys taikomi žmonių mikobakterinėms infekcijoms. Labai retai šeimose, kuriose vaikai nuo labai ankstyvo amžiaus sirgo recidyvuojančia mikobakterijų infekcija ir salmonelioze. Ultrahigh jautrumas yra dėl to, homozigotinių nonconservative mutacijų genų, koduojančių ląstelių receptoriais IFN- ir IL-12, paveldėtos iš heterozigotinių tėvams šių mutacijų; kaip buvo galima tikėtis, ši paveldėta retų mutacijų, santuokos buvo glaudžiai susijusios. Tačiau tokie dideli pažeidimai sukelia tokį didelį jautrumą infekcijoms, dėl kurių praktiškai vaikui neleidžiama išgyventi ilgiau nei keletą metų. Ir net beveik steriliomis sąlygomis.

Šie patys motyvai kelia šiek tiek skeptišką požiūrį į gyvūnų imunizavimo modeliavimą su genų mutacijomis, kurių pagrindinis vaidmuo yra apsaugoti nuo šių infekcijų. Tokios mutacijos lemia fenotipų išraišką, kurie neturi galimybių išgyventi normaliomis sąlygomis ir greitai pašalinami atrankos būdu. Taip. Pelės, kurios neišreiškia MHC II klasės produktų ir todėl neturi įprasto CD4 limfocitų. Po infekcijos M. Tuberculosis per trumpą laiką miršta nuo išsėtinės infekcijos. Labai panašus žmonių tuberkuliozės srautas pastebimas, kai CD4 ląstelių skaičius smarkiai sumažėja vėlyvose AIDS stadijose. Sprendžiant genetinių nustatymo rizikos grupių problemas ir apskritai suprasti genetinių priežasčių padidėjo jautrumas per normalių gyventojų pasiskirstymas tyrėjų sandorių, nors ne geriausias (ant pagrindo), tačiau gana perspektyvių žmonių. Šis problemos aspektas reiškia naudą tradiciniams genetinės analizės eksperimentiniams modeliams, pvz., Pelių linijiniam tuberkuliozės srauto skirtumui.

Genomo ir anksčiau nežinomų jautrumo tuberkuliozės genų atranka

Atgal į 1950-1960-ųjų parodė, kad jautrumo ir atsparumo tuberkuliozės požymių laboratorinių gyvūnų palikimas yra sudėtingas, Polygenic charakteris. Esant tokiai situacijai, visų pirma, turite pasirinkti aiškiai išreiškė, "labai skiriasi" nuo jautrių ir atsparių fenotipų gyvūnų ar asmenų, tai yra, ligos charakteristikas, ir tada ištirti jų paveldėjimo pobūdį. Antra, būtina atsižvelgti į tai, kad a priori mes apie tai nežinome. Kiek genų yra susiję su ligos kontrole ir kaip jie yra genome. Todėl turėtumėte arba naudojant genetinius metodus iš anksto sumažinti genetinę įvairovę studijų gyventojų, iš tiriamų savybių Split (o tai įmanoma tik eksperimentus su gyvūnais) arba atrankos visą genomą, naudojant statistinius metodus nėra Mendelio ir kiekybiniai genetika, arba šių metodų derinys. Nulupus odą metodai buvo sukurta naudojant genomo PGR Mikrosatelitinis DNR sklypus ir statistinį apdorojimą ir rezultatų aiškinimas, genetinė analizė pradėjo jautrumą tuberkuliozės naują lygmenį.

Pirmiau minėti metodai neseniai buvo sėkmingai taikomi dviejų ekspertų grupių genetiniams eksperimentams linijinėse pelėse. Daugelis autorių iš CTRI kartu su kolegomis iš už pasipriešinimą priimančiosios Study McGill universiteto (Monrealis, Kanada) ir "Royal Stokholmo institute centro grupė atliko pirmąjį genomo atranka pelėms paveldėti ligos, kurią sukelia į veną didelėmis dozėmis M. Tuberculosis H37Rv kamieno sunkumą. Kaip tėvystės linijos su priešinga jautrumo tuberkuliozės buvo paimti eilutės A / Sn (atsparus) ir I / SS (raidės). Sankabos reikšmingas jautrumas buvo rastas moterų bent trijų skirtingų lokusų esančio chromosomų 3, 9 ir 17. Visai neseniai mova su lokusų į proksimalinės dalies chromosomos 9 ir centrinėje dalyje 17 chromosomas ir tai buvo įrodyta, kad vyrai. Stipriausia sukibimas su jautrumu rasti lokuso chromosomos 9. Kitas mokslininkų JAV grupė surengė keletą pelės genomo atranka nustatyti paveldėjimo jautrumas bruožas M. Tuberculosa padermės Erdman pobūdį. Pelės derinys padermių C57BL / 6J (atsparus jų modelio) ir C3HeB / fej (jautrią) į F2 hibridų analizės. Ir tada palikuonių BC1 lokusas buvo susietas su chromosomos 1. Centrinė kontroliuoti ligos sunkumas. Po pradinio žemėlapių tiksliau lokalizacijos lokusas buvo pasiektas naudojant rekombinacijos analizę ir jos įtaka svarbus fenotipo pobūdžio pavyzdžiui, plaučių granuliamatozinių audinių pažeidimų sunkumo, buvo nustatyta, pelėms backcross (BC3 kartos), t.y. Po genetinės įvairovės tarp tirtų gyvūnų žymiai sumažėjo naudojant genetinius metodus. Svarbu pažymėti, kad kartografavimo lokusas. Buvo paskirta SST1 (jautrumą tuberkulioze 1), nors yra chromosomos 1, tikrai nesutampa su locus NRAMP1. Tai rodo tiek jo vietą chromosomos, ir tuo, kad C57BL / 6 pelių yra jautrūs alelis iš BCG NRAMP1 geno, bet alelio atsparumą M tuberkuliozės lokuso SST1.

Paskelbta pastaraisiais metais, duomenys apie į pelės lokusų genomo buvimą, iš esmės įtakos tam tuberkuliozinio proceso srauto pobūdį, leidžia tikėtis didelės pažangos šioje srityje ir į genetinės jautrumo analizės žmonėms. Fantastiškai greitas pažanga genomo analizę greičiausiai bus pereiti nuo tuberkuliozės pelės genetikos genetikos žmogaus tuberkuliozė yra labai greitas, nes visą genomo seka žmonių ir pele praktiškai iššifruoti.

Makrofagų-mikobakterijų sąveika

Makrofagai atlieka labai svarbų vaidmenį apsaugant nuo tuberkuliozės infekcijos tiek antigenų atpažinimo fazėje, tiek mikobakterijų pašalinime.

Po mikobakterijų patekimo į plaučius situacija gali vystytis pagal keturias pagrindines schemas:

• pagrindinė priimančiosios reakcija gali pakakti, kad visiškai pašalintų visas mikobakterijas, taip pašalinant tuberkuliozės galimybę;
• greito augimo ir dauginimosi mikroorganizmų atveju susidaro liga, vadinama pirminė tuberkulioze;
• su latentinėmis infekcijomis, liga nevyksta, tačiau mikobakterijos pasireiškia vadinamojoje poilsio būsenoje, o jų buvimas pasireiškia tik kaip teigiama odos reakcija į tuberkuliną;
• kai kuriais atvejais mikobakterijos gali pereiti iš poilsio būklės į augimo fazę, o latentinė infekcija pakeičiama tuberkuliozės reaktyvacija.

Pirmoji apsaugos nuo infekcijos linija, kai mikobakterijos pasiekia apatinę kvėpavimo takų dalį, yra alveoliniai makrofagai. Šios ląstelės tiesiogiai gali slopinti bakterijų augimą, fagocituoti. Ir taip pat dalyvauti įvairių ląstelių atsakymų geras tuberkuliozė imunitetas - per antigeno pateikimo stimuliacija T limfocitų kaupimosi uždegimas ir tt Svarbu pažymėti, kad konkretūs mechanizmai privalomas Virulentiškos ir nevirulentinės padermių Mycobacterium palyginti su phagocytes gali skirtis ..

Yra pakankamas įrodymas, kad suformuoti vacuole arba phagosome M. Tuberculosis procesas, kurio metu sąveikauja su mononuklearinių Fagocīts medijuotu tvirtinimo mikroorganizmo papildyti receptorių (CR1, CR3, CR4). Mannozės receptoriai arba kiti ląstelės paviršiaus receptoriai. Sąveika tarp manozės receptorius fagocitines ląstelių ir medijuojamų Mycobacterium, matyt, glikoproteino ląstelės sienelės mikobakterijų - lipoarabinomannanom.

Citokinai T helperių 2 tipo - prostaglandino E2 ir IL-4 - skatinti CR ir MR, ir IFN- išraiška, atvirkščiai, slopina išraiška ir funkcijos šių receptorių, kuri veda prie nuleidimo mikobakterijų sukibimo į makrofagus. Taip pat toliau kaupiasi duomenys apie dalyvavimą bakterijų pritvirtinimo prie receptorių ląstelių paviršinio aktyvumo medžiagos baltymams.

Iš CD14 molekulių (phagocytes požymis) vaidmuo buvo įrodytas mikobakterijų modelio sąveikos su mikroglijai - phagocytes smegenų audinio rezidentai. Nustatyta, kad antikūnai prieš CD14 neleidžia infekuoti mikrogliacinių ląstelių su virulentišku laboratoriniu štamo H37Rv. Nuo CD14 molekulė neturi prasiskverbti pro ląstelės membranos ir tokiu būdu tiesiogiai nekontaktuoja su citoplazmoje, ji negali perduoti vien signalų sukeltas lipoproteinų, tačiau reikalauja coreceptor aktyvuojanti viduląstelinius signalines kelius. Labiausiai tikėtini tokio bendro receptoriaus kandidatai yra Toll tipo receptorių šeimos atstovai. Lipoproteinai mikroorganizmą per šių receptorių aktyvinimo, iš vienos pusės gali sustiprinti gynybinius mechanizmus priimančiosios, kita vertus - per apoptozės indukcijos į audinių pažeidimą. Tuo pačiu metu apoptozė gali slopinti imuninį atsaką, pašalinant ląsteles, dalyvaujančias imuniniame atsakyme, taip sumažinant audinių pažeidimą.

Be to, kas išdėstyta pirmiau, atrodo, kad mikobakterijų pritvirtinimo prie fagocitinių ląstelių procese svarbus vaidmuo yra vadinamieji pašaunamieji receptoriai. Kurie yra ant makrofagų paviršiaus ir turi afinitetą daugeliui ligandų.

M. Tuberkuliozės likimas po fagocitozės yra makrofagų augimo slopinimas. Įvedus fagozomą patogenines bakterijas veikia daugybė veiksnių, kuriais siekiama juos sunaikinti. Tokie veiksniai apima phagosome susiliejimas su lizosomas, reaktyviojo deguonies radikalų ir azoto reaktyvių radikalų sintezę, ypač azoto oksido. Mirtis mikobakterijų makrofaguose galima padaryti keletą mechanizmų, kaip sudėtingų sąveikų tarp citokinų limfocitų ir phagocytes rezultatas. Gali būti, kad mikobakterijų gebėjimas išvengti toksinio reaktyviojo deguonies ir azoto radikalų poveikio yra pagrindinis žingsnis pereinant prie latentinio infekcijos etapo. Makrofagų gebėjimas slopinti M. Tuberculosis augimą reikšmingai priklauso nuo ląstelių aktyvacija (bent iš dalies) ir citokinų balansas (visų pirma tikriausiai trombocitų kilmės augimo faktorius alfa (TGF-α) ir IFN-) etape.

Svarbi makrofagų antimikobakterinio aktyvumo mechanizmo sudedamoji dalis, matyt, yra apoptozė (užprogramuota ląstelių mirtis). Dėl M. Bovis BCG auginimo monocituose modelio buvo įrodyta, kad makrofagų apoptozė (bet ne nekrozė) yra kartu su fagocintizuotų mikobakterijų gyvybingumo mažėjimu.

T limfocitų vaidmuo antituberkulioziniame imunitete

Žinoma, kad T limfocitai yra pagrindinė imuniteto dalis tuberkuliozės infekcijos atvejais. Eksperimentinių gyvūnų imunizacija su mikobakteriniais antigenais, taip pat tuberkuliozės infekcijos eiga lydima antigeną specifinių CD4 ⁺ ir CD8 ⁺ limfocitų .

Trūkumas CD4 limfocitų ir mažesniu laipsniu CD8, stebėtas KO pelėms genų CD4, CD8, MCII, MHCI, taip pat specifiniais antigenų CD4 arba CD8 antikūnų įvedimo, veda prie žymiai sumažinti pelių atsparumą infekcijai pagal M. Tuberculosis. Yra žinoma, kad pacientams, sergantiems AIDS, kurie būdingi trūkumas limfocitų CD4 ⁺, atkreipkite dėmesį į labai didelį chuvstvitelnostα su tuberkulioze. Santykinis CD4 ⁺ ir CD8 ⁺ limfocitų indėlis į apsauginį imuninį atsaką gali pasikeisti įvairiais infekcijos etapais. Taigi, plaučių granulioma infekuotų su M. BovisBCG, į ankstyvosiose stadijose infekcija (2-3 savaičių) pelių vyrauja T limfocitų CD4 ⁺. O vėlesniuose etapuose padidėja CD8 ⁺ limfocitų skaičius . Su įtinkliu perdavimu, CD8 ⁺ limfocitai , ypač jų subpopuliacija CD44 ^hl, turi didelį proteominį aktyvumą. Be limfocitų CD4 ⁺ ir CD8 ⁺, kitų limfocitų smulkesnes grupes, ypač γδ limfocitų CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic apribojo CD1 MHC klasės. Taip pat, matyt, prisideda prie apsauginio imuniteto prieš tuberkuliozės infekciją. O veiksmų iš efektoriaus T limfocitų mechanizmai yra daugiausia arba sumažintas iki tirpių veiksnių (citokinų, chemokinų) arba citotoksiškumo gamybai. Į mikobakterinės infekcijos įvyksta preferencinio išsidėstymą T1, kuri yra būdinga gamybos citokinų IFN- ir TNF-. Abieji citokinai gali stimuliuoti makrofagų antimikobakterinį aktyvumą, lyginant su. Visų pirma, todėl turi būti apsaugotas CD4 limfocitų poveikis. Be to, IFN-γ gali slopinti uždegiminių reakcijų plaučių sunkumą ir tokiu būdu sumažinti tuberkuliozės infekcijos sunkumą. TNF-α reikalingas granulomoobrazovaniya, visapusiškas bendradarbiavimas makrofagų ir limfocitų ir globoja audinių iš nekrozinių pokyčius. Kartu su apsauginiu efektu TNF-α turi "patologinį" poveikį. Jo produktai gali sukelti karščiavimą, kūno svorio netekimą ir audinių pažeidimą - simptomus, būdingus tuberkuliozės infekcijai. T limfocitai nėra vienintelis TNF-α šaltinis. Jo pagrindiniai gamintojai yra makrofagai. TNF-α poveikis daugiausia priklauso nuo kitų 1 ir 2 tipo citokinų gamybos lygis uždegiminio fokusavimo metu. Tinkamiausia sąlygos citokinų gamybą ir 1 tipo citokinų gamybą nebuvimas 2 tipo TNF- turi apsauginį poveikį, ir tuo pačiu metu veikiant produkcijos 1 tipo ir 2 citokinų - žalingos. Nes, kaip minėta anksčiau, pageidautina mikobakterijų skatinti limfocitų T1 metu mikobakterinė infekcija paprastai yra ne lydimas gamybos IL-4 ir IL-5 padidėjimą. Tuo pačiu metu, sunkių formų infekcijos, taip pat jos vėlesniuose etapuose gali būti vietinis ir sisteminis padidėjimas IL-4 ir IL-5 gamybos. Neaišku, ar padidėjusi 2 tipo citokinų gamyba yra stipresnio tuberkuliozės infekcijos ar jo pasekmių priežastis.

Citotoksiškumo prieš užkrėstų tikslinių ląstelių turi CD8 ląstelių ⁺ taip pat "ne klasikinius" limfocitų CD8 ⁺, -restricted molekulių CDlb, limfocitai, CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfocitai yra CD4 ⁺. Citotoksiškumo vertės globoja tuberkulioze rodo sumažinti citotoksinių limfocitų aktyvumą CD8 ⁺ ir perforino turinį tuberkulioze sergantiems pacientams, palyginti su sveikų donorų. Labai svarbu atsakyti į klausimą, kaip iš užkrėstų tikslinių ląstelių lizės gali turėti įtakos infekcijos eigą, jei jis veda į veisimo kursą mikobakterijų, kurie yra ląstelės viduje parazitai, ar, priešingai, prisideda prie išvažiavimo iš mikobakterijų užsikrėtę makrofagų ir visų naujų ląstelių infekcija sumažėjo klausimą. S. Strongerio duomenys (1997). Atrodo, kad galėtų prisidėti prie šios problemos supratimo. Autoriai parodė. Kad citotoksinį limfocitų yra granulizina molekulę, kuri turi baktericidinį veiksmų Mycobacterium. Už granulizina skverbtis į infekuotų ląstelių reikalauja limfocitų baltymų, sudarančiomis poras tikslinių ląstelių membranos sekreciją. Taigi, nedelsiant sunaikinti mikobakterijų (makrofagų) duomenys pirmą kartą gautas T-limfocitų-E, ir taip iš tiesioginio dalyvavimo T limfocitų globoja metu mikobakterijų sukeltos infekcijos galimybė.

T ląstelių imuninio atsako reguliavimas

Atsakas T limfocitų ir efektorines citokinų reguliuojamų citokinų pagamintų antigeno-pateikiančių ląstelių, įskaitant infekuotus makrofagus gamyba. IL-12 pastumia T-limfocitų diferenciaciją link Thl ląstelių susidarymą ir stimuliuoja gamybą IFN-. Infekcija Pelės IL-12 ^% M.bovis BCG veda prie laipsniško vystymosi infekcijos, padidėjusios sklaidos mikobakterijų ir lydi trūksta granulomoobrazovaniya į plaučius. Pelėms, IL-12p40 ^% užkrėstas M. Tuberculosis, pažymėti, nekontroliuojamo mikobakterijų augimui, susijusią su pažeidimo tiek natūralų atsparumą ir įgytos imunitetą ir yra dėl to, kad žymiai sumažinti pro-uždegiminių citokinų IFN-gama ir TNF-beta gamybai. Priešingai, gydymas pelėms su rekombinantinio IL-12, po to infekcijos su M. Tuberculosis Erdmann veda prie padidinti jų atsparumą infekcijai.

IL-10 yra reguliuojantis citokinas, kuris stimuliuoja humoralinės imuninės reakcijos vystymąsi ir slopina daugelį ląstelinio imuniteto reakcijų. Manoma, kad kai IL-10 įtaka, T-ląstelių atsako gali būti susijęs su jos veiksmų dėl makrofagų: IL-10 neleidžia daugintis pristatymą makrofagai antigenu ir slopina makrofagų uždegiminius TNF- citokino sintezę, IL-1, IL-6, IL-8 ir IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 taip pat turi antiapoptozinį poveikį. Toks veiksmų diapazonas, atrodytų, yra nustatyti reikšmingą poveikį IL-10 dėl geros tuberkuliozės imuniteto intensyvumo, tačiau duomenys apie imuniteto priklausomybės iki gamybos IL-10 yra labai prieštaringi.

TGF-β yra unikalus ląstelinio imuniteto slopinimo faktorius. Jo gamybos lygis koreliuoja su tuberkuliozės sunkumo, ir gydymo infekuotų M. Tuberculosis pelių, anti-TGF- antikūnai arba gamtinės kilmės TGF-β inhibitorių taiso sumažėjo, T-ląstelių atsaką.

Reikia pažymėti, kad T-limfocitų efektoriaus vaidmuo neapsiriboja citokinų gamyba ir ląstelių citotoksiškumu. Kiti procesai, atsirandantys nustatant tiesioginį T-limfocitų-makrofagų sąlytį, taip pat chemokinų gamyba T-limfocitais, gali reikšmingai prisidėti prie vietinių uždegiminių reakcijų vystymosi. Pastarieji, savo ruožtu, yra susiję ne tik su makrofagų ir T limfocitų reakcija. Neutrofilai, eozinofilai, fibroblastai, epitelio ir kitos ląstelės gali aktyviai dalyvauti plaučių procesuose tuberkuliozės infekcijos atvejais.

Morfologiniai granulių formavimo procesai, taip pat konkretaus T-ląstelių atsako formavimo dinamikos nustatymo rezultatai leidžia mums, mūsų nuomone, nustatyti keletą mikobakterijų sąveikos su makroorganizmu etapų. Pirmasis būdingas progresuojantis mikobakterijų dauginimas, kai nėra specifinio T limfocitų atsako ir trunka apie 2-3 savaites. Antrasis atsiranda po brandžių T limfocitų susidarymo ir yra būdingas mikobakterijų augimo stabilizavimui. Paprastai po to atsiranda dekompensacijos stadija, kuri tuo pat metu sutampa su limfodo formavimosi destruktyviu susidarymu ir nekrozinių pokyčių atsiradimu plaučiuose. Vakcinos poveikis gali būti susijęs su pirmojo atsako fazės sumažėjimu.