Uždegiminės miopatijos - gydymas

Uždegiminių miopatijų gydymas

Vaistų vartojimas uždegiminėms miopatijoms gydyti yra empirinis. Jų veiksmingumas nebuvo patvirtintas didelio masto dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Be to, daugelyje klinikinių tyrimų nebuvo nustatytos pacientų, sergančių dermatomiozitu ir polimiozitu, pogrupės. Todėl tam tikrų gydymo būdų eiga ir tikrasis veiksmingumas kiekvienai iš šių skirtingų ligų lieka neaiškūs. Taigi, dabartiniai gydymo režimai dažnai grindžiami pavienių atvejų aprašymu. Nepaisant išsamios informacijos trūkumo, dauguma ekspertų sutinka, kad imunosupresinis gydymas yra veiksmingas daugeliui pacientų, sergančių uždegiminėmis miopatijomis. Tai sukels etinių sunkumų atliekant didelio masto kontroliuojamus šių vaistų tyrimus ateityje. Tačiau tokie tyrimai yra labai svarbūs norint įvertinti naujų, specifiškesnių uždegiminių miopatijų gydymo metodų, nukreiptų prieš imunologinius „taikinius“, kurie šiuo metu nėra nagrinėjami (pvz., komplemento sukelta humoralinė „ataka“ prieš perimizines kraujagysles dermatomiozito atveju arba oligokloninė citotoksinė T limfocitų ataka prieš raumenų skaidulas polimiozito atveju), veiksmingumą.

Dermatomiozito ir polimiozito gydymas paprastai pradedamas kortikosteroidais. Pradinės geriamojo prednizolono dozės svyruoja nuo 30 iki 100 mg per parą, tačiau pirmenybė teikiama agresyvesniam metodui, nes kuo didesnė bendra dozė, tuo didesnė klinikinė nauda per pirmuosius kelis gydymo mėnesius. Be to, kuo anksčiau pradedamas gydymas, tuo geresnis tikėtinas rezultatas. Vėlyva gydymo pradžia sumažina jo veiksmingumą. Prednizolonas paprastai skiriamas vieną kartą per parą ryte (80–100 mg arba 1 mg/kg) 4–6 savaites, kol pagerėja raumenų jėga ir (arba) pradeda mažėti KFK kiekis. Nors pranešama, kad KFK kiekio sumažėjimas paprastai pasireiškia prieš raumenų jėgos padidėjimą, matėme nemažai pacientų, kuriems KFK aktyvumas sumažėjo praėjus kuriam laikui po to, kai raumenų silpnumas pagerėjo. Taigi, nustatant kortikosteroido dozę, galima remtis abiem rodikliais, tačiau patikimesnis laikomas klinikinis atsakas, o ne vieno ar kito laboratorinio rodiklio pokytis.

Jei atsakas yra palankus ir nėra nepageidaujamo šalutinio poveikio, prednizolono dozę galima palaipsniui mažinti po 20 mg kas 3–4 savaites, kol pasiekiama palaikomoji 15–20 mg per parą arba 30 mg kas antrą dieną dozė (paprastai po 4–6 mėnesių). Vėlesnis dozės mažinimas atliekamas labai lėtai – po 2,5 mg (kasdieniam vartojimui) arba 5 mg (kas antrą dieną) kas 4–6 savaites, jei išlieka arba padidėja terapinis poveikis. Poveikiui palaikyti dažnai reikia vartoti palaikomąją prednizolono dozę (< 10–20 mg kas antrą dieną) daugelį mėnesių, net ir pacientams, kurie gerai reagavo į steroidus. Retrospektyvi kortikosteroidų ir kitų geriamųjų imunosupresantų veiksmingumo analizė, atlikta su 113 pacientų, sergančių uždegiminėmis miopatijomis, parodė, kad dermatomiozitas geriau reagavo į gydymą prednizolonu: 30 % pacientų simptomai visiškai regresavo, 60 % – dalinis poveikis, o tik 10 % pacientų buvo atsparūs gydymui. Tarp pacientų, sergančių polimiozitu, visiškas simptomų regresas pastebėtas 10 % pacientų, dalinis pagerėjimas – 73 %, o jokio poveikio – 17 %. Sergant miozitu su intarpais, šie skaičiai buvo atitinkamai 0, 58 ir 42 %.

Sunkiais atvejais dažnai vartojama didelė metilprednizolono dozė į veną (1 g/d.). Nors kontroliuojamų tyrimų, kuriuose lyginamas geriamojo ir intraveninio vartojimo būdų veiksmingumas, neatlikta, didelis didelių dozių į veną leidžiamų steroidų veiksmingumas gydant uždegimines ligas, kurios, tikėtina, yra susijusios su imunologiniais mechanizmais (pvz., vaskulitas ir jungiamojo audinio ligos), pateisina šio metodo taikymą gydant dermatomiozitą ir polimiozitą. Patirtis rodo, kad kasdien vartojant metilprednizoloną (1 g į veną ryte 2 valandas) 3–5 dienas, galima anksti ir aktyviai palengvinti uždegiminį procesą. Šis gydymo metodas gali būti taikomas dienos stacionare, atidžiai stebint elektrolitų kiekį, gliukozę, gyvybines funkcijas ir nepageidaujamas emocines reakcijas. Kai kuriais atvejais didelių kortikosteroidų dozių vartojimą reikia nutraukti dėl sunkaus hiperaktyvumo arba, atvirkščiai, sunkios depresijos išsivystymo. Baigus intraveninį vartojimą, pacientai perkeliami į geriamąjį prednizoloną. Iš pradžių skiriama santykinai didelė dozė – 80 mg/d., kurią pacientai vartoja 2 savaites. Tada dozė palaipsniui mažinama, iš pradžių iki 60 mg per parą (3-4 savaites), vėliau iki 50 mg per parą (3-4 savaites) ir 40 mg per parą (3-4 savaites). Šios schemos alternatyva yra pakartotinis vienkartinis („stiprinamasis“) metilprednizolono vartojimas į veną kas 3-4 savaites, tačiau šis metodas yra brangesnis ir praktiškai mažiau patogus.

Nesant objektyvių pagerėjimo požymių (raumenų jėgos padidėjimo) praėjus 3 mėnesiams nuo geriamųjų arba intraveninių kortikosteroidų vartojimo pradžios, galima diagnozuoti atsparumą kortikosteroidams – tokiu atveju vaisto vartojimo nutraukimą reikia paspartinti.

Skiriant kortikosteroidus, pacientą reikia atidžiai ištirti, kad būtų atmestos gretutinės ligos, kurios padidina šalutinio poveikio riziką. Kortikosteroidai draudžiami sergant cukriniu diabetu, gastritu, skrandžio opa, arterine hipertenzija, osteoporoze ar infekcija dėl komplikacijų rizikos. Tačiau net ir nesant šių būklių, gydymo kortikosteroidais metu gali pasireikšti šalutinis poveikis, pvz., svorio padidėjimas, sutrikęs gliukozės toleravimas, Kušingo sindromo požymiai, padidėjęs kraujospūdis, gastritas ir skrandžio opa, osteoporozė, avaskulinė klubo sąnario nekrozė, katarakta, glaukoma, dirglumas ir vaikų augimo sulėtėjimas. Vaisto vartojimas kas antrą dieną sumažina šių šalutinių poveikių tikimybę. Nors nėra tyrimų, įrodančių, kad gydymo veiksmingumas vartojant kas antrą dieną yra mažesnis nei vartojant vaistą kasdien, dauguma gydytojų renkasi skirti kortikosteroidą kasdien kelis mėnesius, kol pasireiškia terapinis poveikis, o tada perkelti pacientą į kas antrą dieną vartojamą režimą. Siekiant išvengti šalutinio poveikio, skiriami antacidai ir H2 receptorių antagonistai, rekomenduojama mažai kalorijų turinti dieta ir ribotas druskos vartojimas. Veido paraudimas ir bendras dirglumas yra dažni reiškiniai, tačiau daugelis pacientų yra pasirengę taikstytis su šiuo šalutiniu poveikiu, kai sužino, kad šis poveikis išnyks sumažinus kortikosteroidų dozę. Nemigą galima sumažinti skiriant prednizolono anksti ryte. Jei pasireiškia netoleruojamas šalutinis poveikis, reikia sumažinti prednizolono dozę arba nutraukti vaisto vartojimą.

Steroidinė miopatija yra vienas rimčiausių šalutinių poveikių ir jį sunku koreguoti. Ilgai vartojant dideles prednizolono dozes, gali išsivystyti selektyvi 2 tipo raumenų skaidulų atrofija, dėl kurios didėja raumenų silpnumas. Silpnumas ypač dažnai padidėja proksimaliniuose apatinių galūnių raumenyse, tokiuose kaip klubo lenkiamieji raumenys. Tie patys raumenys dažnai pažeidžiami ir dermatomiozito ar polimiozito paūmėjimo metu. Taigi, steroidinę miopatiją gali būti sunku atskirti nuo pačios uždegiminės miopatijos progresavimo. Išlikę virpėjimai ir teigiamos aštrios bangos (nustatomos EMG) rodo uždegiminę miopatiją. Praktiškai didėjantį raumenų silpnumą dažniau sukelia ligos progresavimas, todėl reikia didinti prednizolono dozę. Tačiau kiekvienu tokiu atveju reikia atidžiai įvertinti paciento būklę – ar yra sisteminės ligos ar infekcijos požymių, galinčių išprovokuoti paūmėjimą, ar prieš pablogėjimą buvo padidinta prednizolono dozė, kuriose raumenų grupėse silpnumas padidėjo. Pavyzdžiui, jei padidėjęs apatinių galūnių proksimalinių raumenų silpnumas yra susijęs su kaklo lenkiamųjų raumenų silpnumo padidėjimu ir disfagijos padidėjimu, steroidinė miopatija yra mažiau tikėtina. Kita vertus, galimas steroidinės miopatijos ir uždegiminės miopatijos paūmėjimo derinys. Tokiu atveju būtina sumažinti kortikosteroidų dozę, kompensuojant tai skiriant kitą („steroidus pakeičiantį“) imunosupresantą.

Azatioprinas dažnai vartojamas kartu su kortikosteroidais. Pacientams, sergantiems dermatomiozitu ir polimiozitu, jis skiriamas siekiant sumažinti prednizolono dozę, pasireiškus šalutiniam poveikiui, arba kaip pagrindinis vaistas, jei atsiranda atsparumas kortikosteroidams. Azatioprino skyrimas prieš vartojant kortikosteroidus nėra pagrįstas. Azatioprino dozė yra 2 mg/kg per parą, tačiau kai kurie gydytojai vartoja didesnes dozes – iki 3 mg/kg per parą. Pagrindinis azatioprino šalutinis poveikis paprastai priklauso nuo dozės ir todėl gali būti pašalintas sumažinus vaisto dozę. Vartojant azatiopriną, galimas kaulų čiulpų slopinimas, dėl kurio atsiranda leukopenija, trombocitopenija ir anemija, taip pat toksinis kepenų pažeidimas. Reikšmingas azatioprino trūkumas yra tas, kad jo poveikis pasireiškia per 3–6 mėnesius, todėl jo vartojimas netinkamas tais atvejais, kai reikalingas greitas poveikis. Todėl azatiopriną į gydymo schemą prasminga įtraukti tik tuo atveju, jei kortikosteroidai yra nepakankamai veiksmingi.

Pranešta, kad metotreksatas yra veiksmingas pacientams, sergantiems uždegiminėmis miopatijomis, kurios yra atsparios kortikosteroidams. Metotreksatas veikia greičiau nei azatioprinas, nors jo absorbcija vartojant per burną yra nepastovi. Metotreksatas gali turėti hepatotoksinį poveikį, sukelti stomatitą, kaulų čiulpų slopinimą ir pneumonitą. Vartojant per burną, metotreksatas skiriamas po 5–10 mg per savaitę pirmąsias 3 savaites (2,5 mg geriama kas 12 valandų), vėliau dozė palaipsniui didinama po 2,5 mg per savaitę iki 20–25 mg per savaitę. Vaisto taip pat galima skirti į veną 0,4–0,8 mg/kg per savaitę doze. Apskritai neurologai uždegimines miopatijas dažniau gydo kitais imunosupresantais ir retai griebiasi metotreksato.

Į veną leidžiamas imunoglobulinas dažniausiai vartojamas uždegiminėms miopatijoms gydyti, kai kortikosteroidų terapija yra neefektyvi. Vaikams ir senyvo amžiaus žmonėms, taip pat kitų kategorijų pacientams, kuriems yra didelė komplikacijų rizika kortikosteroidų terapijos metu, į veną leidžiamas imunoglobulinas dažnai laikomas pirmo pasirinkimo vaistu. Kombinuotuose tyrimuose į veną leidžiamas imunoglobulinas kliniškai reikšmingai pagerino 20 iš 23 pacientų, sergančių dermatomiozitu, ir 11 iš 14 pacientų, sergančių polimiozitu. Pacientams, sergantiems dermatomiozitu, į veną leidžiamas imunoglobulinas sumažino raumenų silpnumo, odos pokyčių ir imunologinių sutrikimų sunkumą, taip pat padidino kapiliarų tankį, sumažino membranų atakos komplekso aptikimą kraujagyslėse ir MHC-1 ekspresijos laipsnį raumenų skaidulose. Kontroliuojamų tyrimų, kuriuose būtų lyginami skirtingi gydymo režimai, nebuvo pranešta, tačiau imunoglobulinas dažniausiai skiriamas empiriškai, bendra 2 g/kg dozė per 2–5 dienas. Į veną leidžiamo imunoglobulino poveikis paprastai trunka ne ilgiau kaip 4–8 savaites. Todėl norint išlaikyti poveikį kelis mėnesius, vaistas toliau skiriamas kartą per mėnesį („stiprintuvai“). Jei per 3–4 mėnesius poveikio nėra, toliau vaisto vartoti kas mėnesį nepatartina. Mažos dozės geriamieji kortikosteroidai ir į veną leidžiamas imunoglobulinas gali veikti sinergiškai, tačiau šiam poveikiui patvirtinti reikia atlikti kontroliuojamus tyrimus.

Pagrindiniai į veną leidžiamo imunoglobulino trūkumai yra didelė kaina ir trumpa veikimo trukmė, dėl kurios palaikomąją dozę reikia skirti kas mėnesį. Į veną leidžiamo imunoglobulino šalutinis poveikis paprastai būna minimalus, jei infuzijos greitis neviršija 200 ml/val., o dozė yra 0,08 ml/kg. Nepageidaujamos reakcijos yra galvos skausmas, šaltkrėtis, bendras negalavimas, mialgija, diskomfortas krūtinėje ir padidėjęs kraujospūdis, kuris dažnai koreguojamas sumažinant infuzijos greitį. Anafilaksinės reakcijos yra retos, tačiau gali pasireikšti, jei paciento IgA kiekis yra mažas (galbūt dėl antikūnų prieš jį) ir imunoglobulino preparate yra bent nedidelis kiekis IgA. Taip pat galimas toksinis poveikis inkstams, ypač asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Aprašyti aseptinio meningito atvejai, dažniau pacientams, sergantiems migrena. Taip pat padidėja tromboembolinių komplikacijų rizika, nes į veną leidžiamas imunoglobulinas padidina serumo klampumą.

Į veną leidžiamo imunoglobulino veikimo mechanizmas lieka neaiškus. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad didelės į veną leidžiamo imunoglobulino dozės gali sumažinti nuo komplemento priklausomą imuninę sistemą pažeidžiantį pažeidimą, o tai gali paaiškinti jo terapinį poveikį. Be to, į veną leidžiamas imunoglobulinas gali slopinti komplemento kaupimąsi, neutralizuoti citokinus, trukdyti Fc receptorių sukeltai fagocitozei, sumažinti autoantikūnų gamybą (per neigiamą grįžtamąjį ryšį) arba sukelti kitą moduliacinį poveikį, susijusį su anti-idiotipinių antikūnų buvimu. Į veną leidžiamo imunoglobulino veikimo mechanizmas žmogaus uždegiminių miopatijų atveju dar nėra išaiškintas.

Ciklofosfamidas ir ciklosporinas taip pat buvo vartojami sergant dermatomiozitu ir polimiozitu, tačiau jų šalutinis poveikis, nuolatinių komplikacijų, kurių veiksmingumas yra vidutinis, galimybė apriboja jų vartojimą tam tikrais atvejais, kai liga yra agresyvi, pasireiškia atsparumas kortikosteroidams ir didėja sisteminės apraiškos. Kontroliuojamų šių junginių tyrimų (atskirai arba kartu su kitais vaistais) trūkumas taip pat riboja jų vartojimą. Ciklofosfamidas skiriamas per burną 1–2,5 mg/kg per parą doze, leukocitų skaičius gydymo metu neturėtų nukristi žemiau 2500/μl. Dėl sunkaus šalutinio poveikio – hemoraginio cistito, alopecijos, nevaisingumo, kaulų čiulpų slopinimo, taip pat padidėjusios piktybinių navikų išsivystymo rizikos – vaistas vartojamas tik kaip paskutinė priemonė. Esant tokiai situacijai, jį galima vartoti pagal nekrozinio vaskulito gydymui naudojamą schemą – 3 g į veną 5–6 dienas, kontroliuojant leukocitų ir granulocitų skaičių, vėliau reikalinga palaikomoji terapija kas mėnesį po 750–1000 mg/ ^m² dozę.

Ciklosporinas, kuris slopina T ląstelių aktyvaciją interleukino-2 ar kitų T ląstelių aktyvavimo reakcijų būdu, veikia prisijungdamas prie specifinio imunofilino ir gali sukelti nefrotoksinį poveikį, hepatotoksinį poveikį ir hipertenziją. Keli tyrimai su nedidelėmis dermatomiozitu ir polimiozitu sergančių pacientų grupėmis parodė teigiamą ciklosporino poveikį, tačiau didelė jo kaina ir galimas šalutinis poveikis riboja jo vartojimą. Gydymas pradedamas 6 mg/kg per parą doze, vėliau mažinama iki 4 mg/kg per parą, siekiant sumažinti nefrotoksinio poveikio riziką. Vaisto koncentracijos serume stebėjimas gali padidinti jo vartojimą. Rekomenduojamas serumo lygis yra nuo 100 iki 150 μg/ml.

Teoriškai plazmaferezė gali turėti teigiamą poveikį uždegiminėms miopatijoms, ypač dermatomiozitui, nes ji gali sumažinti cirkuliuojančių imuninių kompleksų ir imunoglobulinų kiekį. Tačiau dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 39 pacientai, sergantys polimiozitu ir dermatomiozitu, atspariu kortikosteroidams, plazmaferezės veiksmingumo neįrodė.

Svarbiausias požymis, skiriantis intarpinių kūnelių miozitą nuo dermatomiozito ir polimiozito, yra silpnas atsakas į imunosupresinį gydymą. Kortikosteroidams atsparaus polimiozito atvejais pakartotinė biopsija dažnai atskleidžia morfologinius intarpinių kūnelių miozito požymius. Tačiau nedidelė dalis pacientų, sergančių intarpinių kūnelių miozitu, teigiamai reaguoja į kortikosteroidus. Todėl visais atvejais rekomenduojama 3 mėnesius vartoti geriamąjį prednizoloną. Jei nėra jokio poveikio, skiriamas intraveninis imunoglobulinas. Dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 19 pacientų, sergančių intarpinių kūnelių miozitu, „funkciškai reikšmingas pagerėjimas“ pastebėtas 6 (28 %) atvejais. Tačiau poveikis geriausiu atveju buvo vidutinis; nepaisant to, tyrimas su nedideliu pacientų skaičiumi galėjo neatskleisti pakankamai teigiamo intraveninio imunoglobulino poveikio intarpinių kūnelių miozitui. Reikalingi tolesni šios ligos patogenezės tyrimai ir veiksmingo gydymo paieškų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]