Uždegiminės miopatijos patogenezė

Uždegiminių infiltratų buvimas sergant dermatomiozitu, polimiozitu ir intarpinių kūnelių miozitu pirmiausia rodo autoimuninių mechanizmų svarbą šių ligų patogenezėje. HLA antigenų tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems dermatomiozitu ir polimiozitu, dažniau HLA-DR3 antigeno sąsajos disbalansas yra su HLA-B8. Tačiau nė vienoje iš šių ligų nepavyko nustatyti antigeno, kuris būtų pakankamai specifinis, kad atitiktų autoimuninės ligos kriterijus.

Dermatomiozito atveju stebima sunki raumenų kraujagyslių angiopatija su ryškia B limfocitų infiltracija, o perimizinėje kraujagyslių sienelėje yra imunoglobulinų ir komplemento komponento C3 sankaupų. Komplemento C5b-9 membranos atakos komplekso (MAC) komponentus galima aptikti imunohistochemiškai naudojant šviesos ir elektronų mikroskopiją. Taip pat yra makrofagų ir citotoksinių T limfocitų, bet mažesniu mastu. Šie duomenys rodo, kad nuo komplemento priklausomą raumenų kapiliarų pažeidimą sukelia imunoglobulinai arba imuniniai kompleksai ir tikriausiai lemia kapiliarų tankio sumažėjimą, dėl kurio išsivysto išemija, mikroinfarktai ir vėlesnis uždegiminis raumenų pažeidimas. Dermatomiozito (bet ne polimiozito) atveju tiriant signalo keitiklio ir transkripcijos 1 aktyvatoriaus (STAT 1) raišką, nustatomi vietiniai citokinų aktyvumo skirtumai. Šio junginio koncentracija ypač didelė atrofinėse perifascikulinėse raumenų skaidulose. Kadangi žinoma, kad gama interferonas in vitro aktyvina STAT 1, gali būti, kad jis kartu su išemija sukelia patologinius perifascikulinių raumenų skaidulų pokyčius dermatomiozito metu.

Polimiozito atveju, skirtingai nei dermatomiozito atveju, humoraliniai imuniniai mechanizmai yra mažiau svarbūs nei ląsteliniai, o pagrindinis imuninės atakos taikinys yra endomiziumas, o ne perimiziumas. Nenekrozinės raumenų skaidulos yra apsuptos ir infiltruotos CD8 ⁺ citotoksinių limfocitų, kurių oligoklonalumą atskleidžia T ląstelių receptorių tipizavimas. B limfocitai, CD ⁺ limfocitai ir makrofagai yra rečiau pasitaikantys pažeistose endomiziumo vietose. Šie duomenys rodo, kad raumenų skaidulų pažeidimą polimiozito metu sukelia citotoksiniai CD8 ⁺ limfocitai, kurie atpažįsta antigeninius peptidus, susijusius su pagrindinio audinių suderinamumo komplekso (MHC) I molekulėmis raumenų skaidulų paviršiuje. Vienas iš citotoksinių ląstelių sukeliamo raumenų skaidulų pažeidimo mechanizmų yra mediatoriaus perforino išsiskyrimas. Tiriant raumenų biopsijas, gautas iš pacientų, sergančių dermatomiozitu ir polimiozitu, naudojant pusiau kiekybinę PGR, imunohistochemiją ir konfokalinę lazerinę mikroskopiją, nustatyta, kad beveik 50% CD8 ⁺ limfocitų perforino orientacijos vektorius yra nukreiptas į raumenų skaidulą, su kuria šie limfocitai liečiasi. Dermatomiozito atveju uždegiminių T ląstelių citoplazmoje perforinas buvo išsidėstęs chaotiškiau. Taigi, raumens skaidulos paviršiuje esančio antigeno ir T ląstelių receptoriaus sąveika gali inicijuoti perforino sekreciją, kuri polimiozito atveju pažeidžia raumenų skaidulas.

Kitas galimas raumenų skaidulų pažeidimo mechanizmas yra Fas aktyvacija, kuri inicijuoja programuotos ląstelių mirties (apoptozės) kaskadą. Šis procesas buvo tirtas trims pacientams, sergantiems dermatomiozitu, penkiems pacientams, sergantiems polimiozitu, keturiems pacientams, sergantiems CF, ir trims pacientams, sergantiems Diušeno raumenų distrofija (DMD). Fas nebuvo aptiktas kontroliniuose raumenyse, bet buvo aptiktas raumenų skaidulose ir uždegiminėse ląstelėse visose keturiose ligose. Sergant polimiozitu ir CF, Fas buvo aptiktas didesniame raumenų skaidulų procente nei sergant dermatomiozitu ir DMD. Tačiau B12, kuris apsaugo ląsteles nuo apoptozės, taip pat buvo aptiktas didesniame skaidulų procente sergant polimiozitu ir intarpinių kūnelių miozitu. Taigi, galimą jautrumą Fas sukeltai apoptozei gali atsverti padidėjęs apsauginis B12 poveikis. Reikėtų pažymėti, kad šiuo metu nėra įrodymų, jog apoptozės kaskada išsivysto raumenų skaidulose ar uždegiminėse ląstelėse sergant polimiozitu, dermatomiozitu ar intarpinių kūnelių miozitu.

Raumenų skaidulų nekrozė taip pat pasitaiko sergant polimiozitu, tačiau yra mažiau reikšminga nei nenekrozinis skaidulų pažeidimas. Nekrozinėse srityse gali vyrauti makrofagai, o CD8+ limfocitai yra daug retesni. Taigi, sergant polimiozitu, gali vykti ir humoralinis imuninis procesas, kai raumenų skaidulų pažeidimą sukelia antikūnai ir galbūt komplementas, o ne citotoksiniai T limfocitai.

Šiuo metu nežinoma, koks antigenas sukelia imuninį atsaką sergant polimiozitu. Buvo teigiama, kad provokuojantį vaidmenį gali atlikti virusai, tačiau visi bandymai išskirti specifinius virusinius antigenus iš raumenų sergant polimiozitu nepavyko. Tačiau yra pasiūlymų, kad virusai vis dar gali būti susiję su autoimuninės reakcijos prieš raumenų antigenus inicijavimu jautriems asmenims. Intarpiniai kūneliai, esantys sergant intarpinių kūnelių miozitu, iš pradžių buvo identifikuoti kaip „miksoviruso tipo struktūros“, tačiau daugiau įrodymų apie virusinę Mstrong baltymo intarpų ar filamentų kilmę nerasta. Tačiau intarpinių kūnelių miozito atveju, kaip ir polimiozito atveju, virusai gali būti atsakingi už šeimininko atsako, dėl kurio pažeidžiami raumenys, inicijavimą.

Atsižvelgiant į uždegiminį miopatijos pobūdį ir klinikinius panašumus į polimiozitą, dominuojančia hipoteze laikoma autoimuninė intarpinių kūnelių miozito etiologija. Tačiau santykinis atsparumas imunosupresiniam gydymui ir netikėtas beta-amiloido, porinių vingiuotų filamentų bei hiperfosforilinto tau baltymo buvimas raumenų skaidulose rodo, kad intarpinių kūnelių miozito patogenezė gali būti panaši į Alzheimerio ligos ir kad pakitusi amiloidų metabolizmo reakcija gali būti pagrindinis patogenezės veiksnys. Tačiau, nors intarpinių kūnelių miozitas yra dažniausia miopatija vyresnio amžiaus žmonėms, Alzheimerio ligos ir intarpinių kūnelių miozito derinys yra retas. Be to, intarpinių kūnelių miozito atveju nenekrozinės skaidulos, infiltruotos citotoksinių T ląstelių, yra kelis kartus dažnesnės nei skaidulos su kongofilinėmis amiloido sankaupomis. Be to, raumenų pokyčiai intarpinių kūnelių miozito atveju nėra visiškai specifiniai – membraninės pūslelės ir filamentiniai intarpai buvo aprašyti sergant okulofaringine distrofija. Taigi, autoimuninė reakcija vis dar atrodo labiau tikėtinas raumenų pažeidimą sukeliantis veiksnys nei specifiniai amiloidų metabolizmo sutrikimai, kurie yra atsakingi už neuronų pažeidimus Alzheimerio ligos atveju.

Autoimuninę etiologiją taip pat patvirtina pranešimas, kad septyniems pacientams, sergantiems CF, buvo nustatytos nenekrozinės skaidulos, kurios ekspresavo MHC-1 ir buvo infiltruotos CD8+ limfocitais. DR3 alelis buvo nustatytas visiems septyniems pacientams. Kitame tyrime pastebėtas mažesnis Va ir Vb T ląstelių receptorių šeimų naudojimas raumenyse, palyginti su periferinio kraujo limfocitais, o tai rodo selektyvų T limfocitų nukreipimą ir lokalų proliferaciją uždegimo srityse, sergant intarpinių kūnelių miozitu. Taip pat pastebėtas padidėjęs paraproteinemijos dažnis (22,8 %) pacientams, sergantiems intarpinių kūnelių miozitu. Tačiau daugelis Alzheimerio ligai būdingų amiloidinių plokštelių komponentų yra raumenų skaidulose sergant intarpinių kūnelių miozitu, todėl tai tikrai reikia paaiškinimo. Tiesioginis beta-amiloido pirmtako baltymo geno perkėlimas į normalias žmogaus raumenų skaidulų kultūras gali sukelti kongofiliją, beta-amiloido teigiamus filamentus ir branduolio tubulofilamentinius intarpus, o tai rodo, kad padidėjusi amiloido raiška gali sukelti patologinę kaskadą. Be to, įrodyta, kad dauguma baltymų, kurie kaupiasi sergant CF (įskaitant beta-amiloidą ir tau), yra žmogaus neuromuskulinėje jungtyje.

Hipotezės, siejančios intarpinių kūnelių miozito išsivystymą su autoimuniniu procesu ir amiloidų metabolizmo sutrikimu, nėra viena kitos nepaneigiamos. Gali būti, kad autoimuninė reakcija inicijuoja patologinį procesą, kurį vėliau sustiprina amiloidų hiperraiška. Daugelio pacientų, sergančių intarpinių kūnelių miozitu, atsparumas imunosupresiniam gydymui neatmeta autoimuninės hipotezės ir gali būti paaiškinamas tuo, kad autoimuninė reakcija sukelia tik patologinę kaskadą, įskaitant amiloidų metabolizmo sutrikimą, ir vėliau ji vyksta nepriklausomai nuo imunologinių procesų. Pavyzdžiui, 75 % vakuolinių raumenų skaidulų pacientams, sergantiems intarpinių kūnelių miozitu, yra intarpų, kurie yra dažomi neuronine ir indukuojama azoto oksido sintetaze ir nitrotirozinu. Tai rodo padidėjusios laisvųjų radikalų gamybos galimybę, kurie gali atlikti tam tikrą vaidmenį patogenezėje, bet yra atsparūs imunosupresiniam gydymui. Oksidacinis stresas gali prisidėti prie daugybinių delecijų susidarymo mitochondrijų DNR, randamos intarpinių kūnelių miozito atveju. Net jei daroma prielaida, kad patologinį procesą sukelia atsakas į antigeną, nežinoma citotoksines T ląsteles aktyvuojančių antigenų prigimtis ir amiloido nusėdimo klausimo neaiškumas rodo, kad nei autoimuninis procesas, nei amiloido perteklinės raiškos hipotezė negali vien patenkinamai paaiškinti intarpinių kūnelių miozito patogenezės. Taigi, šios hipotezės negali būti racionalaus šios ligos gydymo pasirinkimo pagrindas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]