Užkrūčio liaukos (užkrūčio liaukos) fiziologija

Užkrūčio liauka ilgą laiką buvo laikoma endokrininiu organu, nors daugybė stebėjimų parodė, kad ji labiau tikėtina hormonų įtakos objektu, o ne specifinių hormonų šaltiniu. Tačiau pastaraisiais metais iš užkrūčio liaukos buvo išskirta nemažai veikliųjų medžiagų, kurios pirmiausia veikia imuninius procesus organizme.

Žmonių užkrūčio liauka yra už krūtinkaulio, iš apačios siekianti aortos lanką. Ją sudaro dvi glaudžiai greta esančios skiltys, padengtos jungiamojo audinio kapsule, iš kurių tęsiasi pertvaros, dalijančios organą į atskiras skiltis. Kiekvienoje iš jų išskiriama žievė ir šerdis. Gimimo metu užkrūčio liaukos masė yra 10–15 g. Vėliau ji didėja, pasiekdama maksimumą brendimo pradžioje (30–40 g), o vėliau mažėja (su amžiumi susijusi užkrūčio liaukos involiucija). Daugeliu staigios mirties atvejų autopsijos metu buvo rastas didelis užkrūčio liauka. Šio derinio su laisva („limfine“) kūno sudėjimu derinys jau seniai suteikia pagrindo kalbėti apie ypatingą užkrūčio liaukos ir limfos būklę, kuri tariamai sukelia itin didelį organizmo jautrumą neigiamam poveikiui. Šiuo metu užkrūčio liaukos ir limfos liaukos būklei neskiriama tokia didelė reikšmė ir netgi abejojama dėl paties jos egzistavimo. Iš tiesų, smurtinės mirties atvejais užkrūčio liaukos dydis paprastai būna toks pat didelis, kaip ir tariamos užkrūčio liaukos ir limfos būklės atveju. Kita vertus, akivaizdi užkrūčio liaukos hiperplazija, kuri atsiranda, pavyzdžiui, sergant piktybine miastenija, paprastai nesukelia staigios mirties. Fiziologinė liaukos involiucija susideda iš laipsniško būdingų ląstelinių elementų išnykimo iš jos, juos pakeičiant adipocitais ir skaiduliniu audiniu. Taip pat stebima ūminė užkrūčio liaukos involiucija, dažniausiai susijusi su stresu.

Užkrūčio liaukos žievę reprezentuoja maži limfocitai ir nedidelis skaičius retikuloendotelinių ląstelių. Šių elementų santykis yra maždaug 100:1. Užkrūčio liaukos šerdyje yra vadinamieji Hasalo kūneliai – epitelio ląstelių sankaupos, supančios limfocitus ir eozinofilus. Tačiau pirmųjų šerdyje yra maždaug 20 kartų mažiau nei antrųjų. Pastarieji turi gaurelius ir juose yra PAS teigiamos medžiagos, panašios į skydliaukės koloidą. Elektronmikroskopiniai tyrimai šiose ląstelėse atskleidžia šiurkštų endoplazminį tinklą, gerai išvystytą plokštelinį kompleksą (Golgio aparatą) ir granules, kurių turinys gali turėti hormoninį aktyvumą. Nėra sutarimo dėl užkrūčio liaukos kraujagyslių sienelių struktūros (t. y. histohematinio barjero buvimo šiame organe). Arterijos praeina tik užkrūčio liaukos žieve, o venos – šerdimi. Mitozės randamos beveik vien tik užkrūčio liaukos žievės limfocituose.

Remiantis šio organo struktūrinėmis ypatybėmis, manoma, kad jis yra svarbus limfocitų šaltinis organizme, tačiau, skirtingai nei kitos panašios struktūros, tiesiogiai nedalyvauja imuninėse reakcijose. Cistinės formacijos, esančios užkrūčio liaukoje, kurių sienelių ląstelės turi sekrecinių savybių, gali atspindėti šio organo endokrininę funkciją.

Filo- ir ontogenezėje galima atsekti aiškų ryšį tarp užkrūčio liaukos atsiradimo ir vystymosi, viena vertus, ir organizmo imunologinio reaktyvumo atsiradimo, kita vertus. Todėl pagrindinis užkrūčio liaukos vaidmuo matomas reguliuojant imunologinius procesus. Šio organo limfopoetinis aktyvumas yra glaudžiai susijęs su šia funkcija. Užkrūčio liaukoje vyksta įvairių T limfocitų pogrupių diferenciacija, kurios turi pagalbinį, slopinamąjį ir žudantįjį poveikį. Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad užkrūčio liaukos imunoreguliacinės ir limfopoetinės funkcijos atliekamos dėl humoralinių faktorių sekrecijos. Smegenų epitelio ląstelės, matyt, turi sekrecinį aktyvumą. Užkrūčio liaukos vaidmuo organizme aiškiai matomas patologinių būklių, kurios išsivysto esant jo funkcijų nepakankamumui arba jo nebuvimui, pavyzdyje.

Lentelėje pateikiamos kai kurios hipotetinės klinikinių sindromų priklausomybės nuo užkrūčio liaukos aktyvumo, tačiau nėra jokių požymių apie kitas įrodytas jos funkcijas. Tačiau net ir tokia forma ji leidžia susidaryti vaizdą apie užkrūčio liaukos fiziologinio aktyvumo įvairovę ir svarbą.

Užkrūčio liaukos funkcijos ir sindromai, kuriuos sukelia jų sutrikimai

Funkcijos	Sindromai
Imunokompetencijos vystymasis Imunokompetencijos atkūrimas Imunokompetencijos palaikymas Periferinės limfoidinės sistemos reguliavimas Kaulų čiulpus stimuliuojančio faktoriaus gamyba Hipoglikeminio faktoriaus gamyba Pralaidumo faktoriaus gamyba Neuromuskulinio perdavimo slopinančio faktoriaus gamyba	Imuniteto deficito sindromas Autoimuninės ligos Neoplazija Limfoidinė proliferacija Timoma, agamaglobulinemija su eritrocitų aplazija Hipoglikemija sergant leukemija Uždelstas padidėjęs jautrumas Piktybinė miastenija

Gyvūnų (ypač graužikų) naujagimių timektomija sukelia vadinamąjį išsekimo sindromą – augimo sulėtėjimą, limfoidinio audinio išsekimą, hipogamaglobulinemiją, distrofinius odos pokyčius su plaukų slinkimu, poodinio riebalinio audinio atrofiją ir galiausiai ankstyvą mirtį. Be grynai imunologinių šio sindromo priežasčių, jo genezėje gali vaidinti vaidmenį kai kurių užkrūčio liaukos faktorių sąveikos su hipofizės somatotropine funkcija sutrikimas. Panašūs pokyčiai išsivysto mutantinėse graužikų linijose, turinčiose įgimtą užkrūčio liaukos nebuvimą (mutantą atimiją), išvestose įvaisos būdu. Tokiems gyvūnams gali visiškai trūkti T limfocitų, ląstelinis imunitetas nepasireiškia, ir jie miršta daug anksčiau nei normalūs tos pačios rūšies individai. Įgimtai užkrūčio liaukos hipoplazijai ir aplazijai žmonėms būdingas generalizuotas limfoidinio audinio išsekimas ir periferinių limfoidinių struktūrų hipertrofija. Yra imunoglobulinų ir ląstelinio imuniteto sintezės slopinimas. Paprastai vaikai, sergantys šia patologija, neišgyvena iki 1 metų. Pacientų gydymas normaliu užkrūčio liaukos preparatu (timozinu) pagerina jų būklę, kartu padidėja T limfocitų skaičius kraujyje.

Užkrūčio liaukos pašalinimo pasekmės suaugusiesiems yra daug mažiau demonstratyvios ir tokios pasekmės išryškėja po gana ilgo laiko. Operuotoms pelėms „transplantato prieš šeimininką“ reakcija sumažėja. Imuniteto nepakankamumas tokiomis sąlygomis gali būti stebimas tik sulėtėjus ilgai gyvenančių imunokompetenčių ląstelių populiacijos atkūrimui, kurį sumažina, pavyzdžiui, rentgeno spinduliai.

Nemažai autoimuninių ligų, kurių metu kraujyje atsiranda antikūnų prieš paties organizmo audinių antigenus, yra susijusios su užkrūčio liaukos gaminamais veiksniais. Tarp tokių ligų daugiausia dėmesio sulaukia piktybinė miastenija, lydima ryškių užkrūčio liaukos pokyčių (autoimuninis timitas). Iš normalios užkrūčio liaukos buvo išskirtas faktorius (timinas), kuris sulėtina nervinių impulsų perdavimą raumenų ląstelėms. Jo hipersekrecija gali būti piktybinės miastenijos vystymosi pagrindas. Be to, užkrūčio liaukos faktoriai (arba jų trūkumas), veikdami imunokompetentes ląsteles, gali skatinti „klonų draudžiamų“ limfocitų antikūnų, nukreiptų prieš acetilcholino receptorius ir kitus raumenų ląstelių antigenus, gamybą.

Yra ir kitų duomenų, rodančių užkrūčio liaukos hormoninį aktyvumą. Su amžiumi susijusi užkrūčio liaukos dydžio dinamika jau seniai rodo jos dalyvavimą reguliuojant organizmo augimą. Tačiau, nors iš užkrūčio liaukos audinio buvo išskirtos augimą veikiančios medžiagos, jų buvo aptikta ir kituose audiniuose. Nepaisant to, įrodyta, kad po timektomijos somatotropinio hormono poveikis augimui gerokai susilpnėja. Tiesioginių įrodymų apie sisteminę užkrūčio liaukos faktorių gamybą pateikė eksperimentai su užkrūčio liaukos transplantacija, uždaryta smulkiaporėse difuzijos kamerose. Ši operacija padėjo pašalinti arba sušvelninti timektomijos simptomus.

Šiuo metu iš užkrūčio liaukos audinio išskirta daug (daugiau nei 20) medžiagų, pasižyminčių biologiniu aktyvumu įvairiose tyrimų sistemose. Dauguma jų nebuvo gerai ištirtos. Kai kuriais atvejais net nežinoma, ar tai iš tikrųjų skirtingi junginiai, ar skiriasi tik ekstrahavimo metodu. Užkrūčio liaukoje gaminamos medžiagos apima polipeptidus (timozino frakcija-5, timopoetinas, kraujo užkrūčio liaukos faktorius, aktyvus užkrūčio liaukos faktorius - AFT-6, timarinas), kurių molekulinė masė yra 900–14 000 daltonų, ir kitus veiksnius, kurie pasižymi skirtingu aktyvumu, susijusiu su T ląstelių žymenų raiška, išsekimo sindromo panaikinimu, T limfocitų populiacijos atkūrimu atiminėse pelėse, DNR sintezės stimuliavimu, navikų augimu ir kitais reiškiniais. Daugeliu atvejų nustatyta tokių veiksnių (pavyzdžiui, kraujo užkrūčio liaukos faktoriaus) aminorūgščių seka, aktyviosios molekulės dalies lokalizacija ir net jų veikimo mechanizmas (per cAMP ir prostaglandinus). Taigi, timopoetinas yra vienos grandinės peptidas, sudarytas iš 49 aminorūgščių liekanų. Jis sukelia protimocitų diferenciaciją į imunologiškai kompetentingas T ląsteles su pilna paviršiaus antigenų ekspresija. Natūralios timopoetino molekulės poveikį atkuria sintetinis pentapeptidas, turintis aminorūgščių seką nuo 32 iki 36 liekanų. Sušvirkštas į veną, jis gali palengvinti reumatoidinio artrito apraiškas.

Alfa1-timozinas, išskirtas iš galvijų užkrūčio liaukos ekstrakto, turi 28 aminorūgščių liekanas. Šiuo metu jis gaunamas genų inžinerijos būdu. Suleidus į atimines nykštukines peles, stebima limfocitų proliferacija, padidėja kūno augimo greitis ir atsistato gebėjimas atmesti alograftus. Klinikiniu požiūriu svarbūs duomenys apie teigiamą timozino injekcijų poveikį vaikams, sergantiems paveldimomis imunodeficito formomis, taip pat pacientams, sergantiems limfopenija po spindulinės terapijos ar chemoterapijos nuo piktybinių navikų.

Išsamesnis atitinkamų veiksnių aprašymas pateiktas imunologijos vadovuose, nes jie daugiausia kontroliuoja imunologines reakcijas. Tuo pačiu metu yra duomenų, leidžiančių užkrūčio liauką įtraukti į tradiciškesnę endokrininės reguliacijos sistemą organizme. Šie duomenys rodo ryšį tarp užkrūčio liaukos ir kitų endokrininių liaukų aktyvumo. Taigi, antiserumas prieš hipofizės audinį sukelia užkrūčio liaukos atrofiją naujagimių pelėms. Priešingai, antilimfocitinis serumas sukelia priekinės hipofizės acidofilinių ląstelių, kuriose sintetinamas augimo hormonas, degranuliaciją. Naujagimių timektomija taip pat sukelia panašius hipofizės pokyčius. Suaugusioms žiurkėms pašalinus liauką, padidėja augimo hormono kiekis kraujyje. Taip pat padidėja TSH kiekis. Timektomija padidina antinksčių liaukų masę, sumažėja askorbo rūgšties ir cholesterolio kiekis jose, o tai rodo antinksčių žievės sekrecinio aktyvumo padidėjimą. Taip pat nustatytas kortikosteroidų (ypač aldosterono) kiekio padidėjimas timektomuotų gyvūnų kraujyje. Duomenys apie šių medžiagų (taip pat ir lytinių hormonų) įtaką užkrūčio liaukos būklei yra gerai žinomi. Kalbant apie užkrūčio liaukos faktorių poveikį kitų endokrininių liaukų funkcijai, eksperimentinių tyrimų rezultatai yra mažiau tikslūs; klinikiniai duomenys taip pat nepateikia aiškių požymių apie atitinkamos sąveikos buvimą.

Tarp timektomijos ir timozino metabolinių poveikių verta paminėti trigliceridų kiekio padidėjimą timektomizuotų gyvūnų serume ir jo normalizavimą veikiant timozinui.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]