Vaistų metabolizmas kepenyse

1 etapas

Pagrindinė narkotikus metabolizuojanti sistema yra hepatocitų mikrosominėje frakcijoje (lygaus endoplazminio retikulumo). Tai apima monooksigenazes su mišriomis funkcijomis, citochromo C reduktazę ir citochromą P450. Koefaktorius yra sumažintas NADPH citozolyje. Šie vaistai yra hidroksilinant arba oksiduojami, todėl padidėja jų poliarizacija. Alternatyvi 1 fazės reakcija yra etanolio ir acetaldehido konversija, naudojant alkoholio dehidrogenazes, kurios daugiausia nustatomos citozolyje.

Fermentų sužadinimas sukelia barbitūratų, alkoholio, anestetikų, Vaistai nuo traukulių, ir hipoglikeminį (grizeofulvinu, rifampicino, glutetimid), fenilbutazono ir meprobramatą. Fermentų indukcija gali sukelti kepenų padidėjimą po gydymo pradžios.

2 etapas

Biotransformacija, su kuria susiduria narkotikai ar jų metabolitai, susideda iš jų konjugacijos su mažomis endogeninėmis molekulėmis. Pateikti fermentai yra nespecifiniai kepenims, tačiau jie yra dideliose koncentracijose.

Aktyvus transportas

Ši sistema yra hepatocitų tulžies stulpelyje. Transportas atliekamas su energijos suvartojimu ir priklauso nuo perneštos medžiagos prisotinimo laipsnio.

Pašalinimas su tulžimi ar šlapimu. Vaistų biotransformacijos produktai gali išsiskirti su tulžimi ar šlapimu; Izoliacijos metodą lemia daug veiksnių, iš kurių kai kurie dar nebuvo ištirti. Labai poliarinės medžiagos, taip pat metabolitai, kurie po konjugacijos tapo labiau poliariniai, išsiskiria su tulžimi nepakitusi forma. Medžiagos, kurių molekulinė masė viršija 200 kDa, taip pat išskiriama su tulžimi. Kuo mažesnis cheminės medžiagos molekulinis svoris, tuo labiau jis išsiskiria su šlapimu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Citochromo P450 sistema

Hemoproteinų sistema P450, esanti endoplazminių hepatocitų tinkle, suteikia medžiagų apykaitą; tuo pačiu metu susidaro toksiniai metabolitai. Buvo nustatyta bent 50 P450 sistemos izofermentų, ir nėra jokių abejonių, kad jų yra dar daugiau. Kiekvienas iš šių fermentų yra užkoduotas atskiru genu. Žmonėms narkotikų metabolizmą teikia citochromai, priklausantys trims šeimoms: P450-I, P450-II ir P450-III. Kiekviena citochromo P450 molekulė turi unikalią substrato vietą, galinčią riboti vaistus (bet ne visus). Kiekvienas citochromas gali metabolizuoti keletą vaistų. Tokiu atveju fermento katalizinio aktyvumo genetiniai skirtumai gali sukelti idiosinkrazijos atsiradimą vaistui. Pavyzdžiui, nenormalus P450-I I-D6 izofermento ekspresija rodo debrisokvino (antiaritminio vaisto) metabolizmo pablogėjimą. Tą pačią fermentų sistemą metabolizuoja dauguma beta blokatorių ir antipsichotikų. Debrisokvino metabolizmo sutrikimą galima nustatyti atskleidžiant citochromo P450-II-D6 mutantinių genų vietas polimerazės grandinine reakcija (PGR). Tai leidžia mums tikėtis, kad ateityje bus galima prognozuoti patologines reakcijas į vaistus.

P450-II-E1 izofermentas dalyvauja formuojant elektrofilinius paracetamolio metabolizmo produktus.

Izozyme P450-III-A dalyvauja ciklosporino, taip pat kitų vaistų, ypač eritromicino, steroidų ir ketokonazolo metabolizme. Izofermento P450-II-C izofermento polimorfizmas veikia mefenitino, diazepamo ir daugelio kitų vaistų metabolizmą.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Fermentų ir vaistų sąveikos indukcija

Dėl indukcijos padidėjęs citochromo P450 sistemos fermentų kiekis padidina toksinių metabolitų susidarymą. Ji buvo atskleista, kad išraišką transplantuoto kepenų P 450 fermentas sistemą ir jos fenobarbitalio indukcijos nepaskirstytame nepriklausomai nuo jų padėtį acinus arba būklė sinusoidžių hepatocitų.

Kai du aktyvieji vaistiniai preparatai konkuruoja dėl vieno fermento surišančios vietos, vaisto metabolizmas sulėtėja ir jo trukmė didėja.

Etanolis sukelia P450-II-E1 sintezę ir taip padidina paracetamolio toksiškumą. Parazetamolio toksinis poveikis didėja ir izoniazidu, kuris taip pat skatina P450-II-E1 sintezę.

Rifampicinas ir steroidai sukelia ciklosporiną metabolizuojantį P450-III-A. Tai paaiškina ciklosporino kiekio kraujyje sumažėjimą, kai jis vartojamas kartu su šiais vaistais. Dėl privalomos svetainė izofermento P450 III nekonkuruoti ciklosporinas A, FK506, eritromicinas ir ketokonazolo, tačiau kai priskiriant šiuos vaistus ciklosporino kiekis kraujyje padidėja.

Omeprazolas sukelia P450-IA. Šis izofermentas vaidina svarbų vaidmenį prokancerogenų, kancerogenų ir daugelio vaistinių medžiagų biotransformacijai. Galbūt vartojant omeprazolą, padidėja navikų atsiradimo rizika.

Ateityje bus galima nustatyti P450 profilius ir nustatyti asmenis, kuriems yra didelė nepageidaujamų reakcijų į vaistą rizika. Norėdami pakeisti P450 profilį, gali būti naudojami selektyvūs inhibitoriai arba induktoriai.

Imuninis hepatotoksinis poveikis

Metabolitas gali būti haptenas kepenų ląstelių baltymams ir sukelti jų imuninę žalą. Šiame procese gali dalyvauti P450 sistemos fermentai. Hepatocitų membranoje yra keletas izofermentų P450, kurių indukcija gali sukelti specifinių antikūnų susidarymą ir hepatocitų imuninį pažeidimą.

Dėl hepatito, kurį sukelia halotanas, antikūnai prieš kepenų baltymų mikrosomas, pažeisti šio vaisto, nustatomi pacientų serume.

Su diuretikais ir tienilo rūgštimi susijusi idioprilija lydima autosteroidinių antikūnų, sąveikaujančių su kepenų ir inkstų mikrosomomis (anti-LKM II). Antigenas, kuriam šie antikūnai yra nukreipti, priklauso šeimos P450-II-C, kuris taip pat dalyvauja tienilo rūgšties metabolizme.