Vėluojančio brendimo gydymas

Vėlyvo brendimo gydymo tikslai

• Pilvo ertmėje esančių disgenetinių lytinių liaukų piktybinių navikų prevencija.
• Brendimo augimo spurto stimuliavimas pacientams, kuriems yra augimo sulėtėjimas.
• Moterų lytinių hormonų trūkumo papildymas.
• Antrinių lytinių požymių vystymosi stimuliavimas ir palaikymas, siekiant suformuoti moterišką figūrą.
• Osteosintezės procesų aktyvavimas.
• Galimų ūminių ir lėtinių psichologinių bei socialinių problemų prevencija.
• Nevaisingumo prevencija ir pasiruošimas gimdymui apvaisinant donorų kiaušinėlius in vitro ir perkeliant embrionus.

Indikacijos hospitalizacijai

Gydymo ir diagnostinių priemonių atlikimas:

• testai su išlaisvinančio hormono analogais;
• gonadotropinų ir augimo hormono cirkadinio ritmo ir naktinės sekrecijos tyrimas;
• tyrimai su insulinu ir klonidinu (klonidinu), siekiant išsiaiškinti somatotropinės sekrecijos rezervus.

Y chromosomos nustatymas paciento, turinčio moterišką fenotipą, kariotipe yra absoliuti indikacija dvišaliam lytinių liaukų pašalinimui, siekiant išvengti jų naviko degeneracijos.

Nemedikamentinis uždelsto brendimo gydymas

Mergaitėms, sergančioms centrine ir konstitucine uždelsto brendimo forma - darbo ir poilsio režimo laikymasis, fizinio aktyvumo korekcija, tinkamos mitybos palaikymas ir pagrindinės somatinės ligos kompensavimas.

Vėlyvo brendimo gydymas vaistais

Nėra patikimų duomenų apie vitaminų-mineralų kompleksų ir adaptogenų veiksmingumą mergaitėms, kurioms konstituciškai vėluoja brendimas. Po testo su DiPr tokiems vaikams buvo pastebėtas brendimo suaktyvėjimas. Mergaitėms, kurioms konstituciškai vėluoja brendimas, galima taikyti 3-4 mėnesių gydymo kursus vaistais, kurių sudėtyje yra lytinių hormonų, nuolatiniu nuosekliu režimu ir naudoti kaip pakaitinę hormonų terapiją.

Kaip nehormoninis gydymas pacientams, sergantiems hipogonadotropine amenorėja, rekomenduojamas kompleksas, sudarytas iš individualiai parinktų antihomotoksinių vaistų arba vaistų, gerinančių centrinės nervų sistemos funkciją. Gydymo kursas turi būti ne trumpesnis kaip 6 mėnesiai. Tolesnė paciento gydymo taktika turėtų būti parenkama atsižvelgiant į gonadotropinių hormonų, estradiolio, testosterono kiekio dinamiką ir gimdos dydžio bei kiaušidžių folikulinio aparato būklės stebėjimo duomenis.

Pacientams, sergantiems hipergonadotropine uždelsto brendimo forma, esant lytinių liaukų disgenezei, pradinei organizmo estrogenizacijai skiriama kasdienė terapija estrogenais gelio (Divigel, Estrogel ir kt.), tablečių (Progynova 1-2 mg/d., Estrofem 2 mg/d. ir kt.) arba pleistro (Klimara, Estroderm ir kt.) pavidalu arba konjuguotais estrogenais tabletėmis kasdien (Premarin 0,625 mg/d. dozė ir kt.). Etinilestradiolio vartojimas tabletėmis kasdien (Microfollin 25 mcg/d.) šiuo metu yra ribotas dėl galimo nepalankaus arba nepakankamo pieno liaukų ir gimdos vystymosi. Dėl didelės lytinių liaukų piktybinės degeneracijos rizikos vartojant estrogenų preparatus, pacientams, sergantiems 46.XY kariotipu ir lytinių liaukų disgeneze, pakaitinė hormonų terapija turėtų būti atliekama griežtai po abipusės lytinių liaukų ir tubetektomijos.

Jei pasireiškia reguliarios, į menstruacijas panašios reakcijos, į terapijos kompleksą cikliniu būdu įtraukiami gestagenai (Duphaston (dydrogesteronas) po 10–20 mg per parą, Utrozhestan (progesteronas) po 100–200 mg per parą arba medroksiprogesterono acetatas po 2,5–10 mg per parą nuo 19 iki 28 estradiolio vartojimo dienos). Estradiolį galima skirti tiek nuosekliai derinant su progestogenais (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) 21 dienos režimu su 7 dienų pertraukomis, tiek nuolatiniu režimu be pertraukų (Femoston 2/10). Vyresniems nei 16 metų pacientams patartina vartoti Divitren, kad greitai atsirastų antrinių lytinių požymių ir padidėtų gimda. Siekiant paspartinti pieno liaukų formavimąsi, rekomenduojama skirti kombinuotus geriamuosius kontraceptikus. Pasiekus norimus rezultatus abiem atvejais, nurodomas perėjimas prie vaistų, vartojamų nuolatiniu nuosekliu režimu.

Be pakaitinės hormonų terapijos, jei nustatomas kaulų mineralų tankio sumažėjimas, osteogenonas skiriamas po 1 tabletę 3 kartus per dieną 4-6 mėnesius per metus. Vaistas vartojamas kontroliuojant kaulų amžių, kol užsidaro augimo zonos, ir kontroliuojant XY lytinių liaukų disgenezės densitometriją. Patartina atlikti 6 mėnesių gydymo kursus kalcio preparatais: Natekal D3 _, kalcio D-Nycomed, Vitrum Osteomag, kalcio-Sandoz forte.

Žemo ūgio pacientėms, sergančioms hipo- ir hipergonadotropiniu gonadizmu, kurių augimo indeksai yra mažesni nei 5 procentilis, vartojamas somatropinas (rekombinantinis augimo hormonas). Vaistas leidžiamas po oda vieną kartą per dieną naktį. Paros dozė yra 0,07–0,1 TV/kg arba 2–3 TV/m² ^{, tai atitinka 0,5–0,7 TV/kg arba 14–20 TV/m²} savaitės dozę. Mergaitei augant, dozę reikia reguliariai koreguoti atsižvelgiant į svorį arba kūno paviršiaus plotą. Terapija atliekama stebint augimą kas 3–6 mėnesius, kol pasiekiamas laikotarpis, atitinkantis 14 metų kaulų amžiaus indeksus, arba kai augimo tempas sumažėja iki 2 cm per metus ar mažiau. Mergaitėms, sergančioms Turnerio sindromu, reikia didesnės pradinės vaisto dozės. Veiksmingiausia yra 0,375 TV/kg per parą dozė, tačiau dozę galima didinti.

Žemo ūgio mergaitėms, sergančioms Turnerio sindromu, augimui skatinti, vartojant augimo hormoną, galima skirti oksandroloną (nearomatizuojantį anabolinį steroidą) 0,05 mg/kg per parą 3–6 mėnesių kursu.

Renkantis lytinių steroidų terapijos, skirtos estrogenų trūkumui kompensuoti, tipą ir vaistų dozę, reikėtų orientuotis ne į chronologinį (paso), o į vaiko biologinį amžių. Šiuo metu įprasta vartoti vaistus, panašius į natūralius estrogenus, pagal didėjančią schemą, jei kaulų amžius pasiekė 12 metų.

Pradinė estrogenų dozė turėtų būti 1/4–1/8 suaugusių moterų gydymui naudojamos dozės: estradiolis pleistro pavidalu – 0,975 mg/savaitę, gelio pavidalu – 0,25 mg/parą, arba konjuguoti estrogenai – 0,3 mg/parą 3–6 mėnesių kursu. Jei per pirmuosius 6 estrogenų vartojimo mėnesius nėra atsako į menstruacinį kraujavimą, pradinė vaisto dozė padidinama 2 kartus, o po mažiausiai 2 savaičių papildomai skiriamas progesteronas 10–12 dienų. Jei atsiranda kraujavimas, būtina pereiti prie menstruacinio ciklo modeliavimo. Skiriamas estradiolis pleistro pavidalu – 0,1 mg/savaitę, gelio pavidalu – 0,5 mg/parą, arba konjuguoti estrogenai – 0,625 mg/parą, pridedant vaistų, kurių sudėtyje yra progesterono (didrogesterono – 10–20 mg/parą, mikronizuoto progesterono (utrogestano) – 200–300 mg/parą). Estrogenai vartojami kasdien nepertraukiamai, progesteronas – 10 dienų kas 20 estrogenų vartojimo dienų. Nuolat vartojant estrogenus, galima vartoti vaistus, kurių sudėtyje yra natūralaus progesterono analogo, kas 2 savaites. Per 2–3 metus taikant hormoninį gydymą, estrogenų dozę reikia palaipsniui didinti iki standartinės dozės, atsižvelgiant į kūno ilgio augimo greitį, kaulų amžių, gimdos ir pieno liaukų dydį. Standartinė estrogenų dozė estrogeninio poveikio trūkumui kompensuoti, kuri, kaip taisyklė, neturi neigiamų pasekmių, yra 1,25 mg per parą konjuguotų estrogenų, 1 mg per parą estradiolio turinčiam geliui ir 3,9 mg per savaitę estrogenų pleistrams. Be jokios abejonės, vaistai, kurių sudėtyje yra estradiolio ir progesterono (medroksiprogesterono, didrogesterono) su fiksuotu santykiu, turi privalumų. Terapija didesnėmis estrogenų dozėmis pagreitina epifizinių augimo zonų uždarymą ir mastopatijos vystymąsi, padidina endometriumo vėžio ir krūties vėžio riziką.

Pagrindiniai terapijos veiksmingumo kriterijai yra pieno liaukų augimo ir vystymosi pradžia, lytinių organų plaukų atsiradimas, tiesinio augimo padidėjimas ir laipsniška skeleto diferenciacija (artėjant prie biologinio amžiaus iki paso amžiaus).

Chirurginis vėlyvo brendimo gydymas

Chirurginė intervencija skirta pacientams, sergantiems augančiomis hipofizės, pagumburio srities ir trečiojo smegenų skilvelio cistomis ir navikais.

Dėl padidėjusios pilvo ertmėje esančių disgenetinių lytinių liaukų neoplastinės transformacijos rizikos, taip pat dėl didelio kiaušintakių ir mezosalpinkso patologijos nustatymo dažnio, visiems pacientams, sergantiems XY lytinių liaukų disgeneze, iškart po diagnozės nustatymo reikia atlikti dvišalį gimdos priedų (kartu su kiaušintakiais) pašalinimą, pirmiausia laparoskopiniu metodu.

Apytiksliai nedarbingumo laikotarpiai

Nuo 10 iki 30 dienų atliekant tyrimus ir diagnostines procedūras ligoninėje. Per 7–10 dienų chirurginio gydymo metu.

Tolesnis valdymas

Visos mergaitės, kurioms konstituciškai vėluoja brendimas, turėtų būti įtrauktos į kaulų mineralų tankio trūkumo rizikos grupę ir reikalauja dinamiško stebėjimo iki brendimo pabaigos.

Pacientėms, kurioms nustatytas kiaušidžių uždelstas brendimas ir hipogonadotropinis hipogonadizmas, nesant nehormoninio gydymo poveikio, reikalinga visą gyvenimą trunkanti pakaitinė terapija lytiniais steroidais (iki natūralios menopauzės laikotarpio) ir nuolatinė dinaminė stebėsena. Siekiant išvengti perdozavimo ir nepageidaujamo šalutinio poveikio per pirmuosius 2 gydymo metus, patartina atlikti kontrolinį tyrimą kas 3 mėnesius. Tokia taktika leidžia užmegzti psichologinį kontaktą su pacientėmis ir laiku koreguoti gydymo režimą. Vėlesniais metais pakanka atlikti kontrolinį tyrimą kas 6–12 mėnesių. Ilgalaikio hormoninio gydymo metu kontrolinis tyrimas turėtų būti atliekamas kartą per metus. Minimalus tyrimų rinkinys turėtų apimti: lytinių organų, pieno liaukų ir skydliaukės ultragarsą, kolposkopiją, taip pat FSH, estradiolio, progesterono kiekio kraujo plazmoje nustatymą pagal indikacijas, TSH ir tiroksino antroje imituojamo menstruacinio ciklo fazėje. 50–60 pmol/l estradiolio lygis laikomas minimaliu, kad būtų užtikrintas atsakas iš organų taikinių. Normalus estradiolio lygis, būtinas pagrindinių reprodukcinės sistemos organų funkcionavimui ir normaliai medžiagų apykaitai palaikyti, yra 60–180 pmol/l ribose. Bent kartą per 2 metus būtina įvertinti kaulų amžiaus dinamiką, jei ji atsilieka nuo kalendorinio amžiaus; jei įmanoma tirti skeleto sistemą, tyrimą reikėtų papildyti densitometrija.

Informacija pacientui

Patartina pacientus apmokyti vaistų vartojimo įgūdžių (transderminių dozių formų, augimo hormono injekcijų) ir paaiškinti, kad dėl aciklinio gimdos kraujavimo rizikos, jei pažeidžiamas gydymo režimas, reikia griežtai kontroliuoti jų vartojimą. Jei būtina gydyti augimo hormonu, pacientus ir jų tėvus patyręs medicinos personalas turėtų apmokyti vaisto vartojimo technikos.

Pacientes reikia informuoti apie ilgalaikės (iki 45–55 metų) pakaitinės hormonų terapijos poreikį, siekiant kompensuoti estrogenų trūkumą, kuris veikia ne tik gimdą ir pieno liaukas, bet ir smegenis, kraujagysles, širdį, odą, kaulinį audinį ir kt. Taikant pakaitinę hormonų terapiją, būtina kasmet stebėti nuo hormonų priklausomų organų būklę. Patartina vesti savikontrolės dienoraštį, kuriame būtų nurodytas menstruacinio kraujavimo pradžios laikas, trukmė ir intensyvumas. Spontaniškas nėštumas neįmanomas. Tačiau nepaisant to, reguliariai vartojant moteriškus lytinius hormonus, gimda gali pasiekti tokį dydį, kad būtų galima persodinti dirbtinai apvaisintą donoro kiaušinėlį.

Pacientams, sergantiems hipogonadotropiniu ir hipergonadotropiniu hipogonadizmu, gydymo pertraukos neleidžiamos. Nutraukus pakaitinę hormonų terapiją arba nutraukus gydymą ilgiau nei dviem ciklams, išsivysto gilus estrogenų trūkumas, pasireiškiantis vegetacinėmis reakcijomis ir medžiagų apykaitos sutrikimais, pieno liaukų ir lytinių organų hipoplazija.

Prognozė

Vaisingumo prognozė pacientams, kuriems yra konstitucinis vėlyvas brendimas, yra palanki.

Esant hipogonadotropiniam hipogonadizmui ir neefektyviai gydant individualiai parinktais antihomotoksiniais vaistais arba vaistais, gerinančiais CNS funkciją, vaisingumą galima laikinai atkurti vartojant egzogeninius LH ir FSH analogus (antrinio hipogonadizmo atveju) ir GnRH analogus kraujotakos režimu (tretinio hipogonadizmo atveju).

Esant hipergonadotropiniam hipogonadizmui, pastoti gali tik pacientės, kurioms taikoma tinkama hormonų pakaitinė terapija, perkeliant donoro embrioną į gimdos ertmę ir visiškai kompensuojant geltonkūnio hormonų trūkumą. Nustojus vartoti vaistą, paprastai įvyksta savaiminis persileidimas. 2–5 % moterų, sergančių Turnerio sindromu, kurioms prasidėjo savaiminis brendimas ir menstruacijos, nėštumas yra įmanomas, tačiau jo eigai dažnai gresia persileidimas įvairiais nėštumo etapais. Palankus nėštumas ir gimdymas pacientėms, sergančioms Turnerio sindromu, yra retas reiškinys ir dažniau pasitaiko gimus berniukams.

Pacientams, sergantiems įgimtais paveldimais sindromais, lydimais hipogonadotropinio hipogonadizmo, prognozė priklauso nuo gretutinių organų ir sistemų ligų korekcijos savalaikiškumo ir veiksmingumo.

Pacientams, sergantiems hipergonadotropiniu hipogonadizmu, laiku ir tinkamai gydant, reprodukcinę funkciją galima realizuoti apvaisinant donoro kiaušinėlį in vitro ir perkeliant embrioną.

Pacientės, kurios reprodukciniu laikotarpiu negavo pakaitinės hormonų terapijos, dažniau nei vidutiniškai populiacijoje kenčia nuo arterinės hipertenzijos, dislipidemijos, nutukimo, osteoporozės; jos dažniau turi psichosocialinių problemų. Tai ypač pasakytina apie moteris, sergančias Turnerio sindromu.

Prevencija

Nėra duomenų, patvirtinančių, kad egzistuoja sukurtos priemonės mergaičių uždelstam brendimui išvengti. Esant centrinėms ligos formoms, kurias sukelia mitybos trūkumas ar nepakankamas fizinis aktyvumas, patartina laikytis darbo ir poilsio režimo, atsižvelgiant į racionalią mitybą iki brendimo pradžios. Šeimose, kuriose yra konstitucinių uždelsto brendimo formų, endokrinologo ir ginekologo stebėjimas būtinas nuo vaikystės. Lytinių liaukų ir sėklidžių disgenezės prevencijos nėra.