Vėluojančio brendimo priežastys ir patogenezė

Konstitucinė forma

Konstitucinis brendimo vėlavimas dažniausiai yra paveldimas. Šio sindromo atsiradimą lemia etiologiniai veiksniai, kurie sukelia vėlyvą pagumburio-hipofizės funkcijos aktyvaciją ir slopina pulsuojančią pagumburio GnRH sekreciją. Jų poveikio patogeneziniai mechanizmai lieka neaiškūs. Daugybė tyrimų skirta monoaminų kontrolei pagumburio-hipofizės funkcijai tirti vaikams, kuriems yra uždelstas brendimas. Nustatyta bendra katecholaminų kiekio pokyčių tendencija: norepinefrino ir adrenalino kiekio sumažėjimas ir serotonino koncentracijos padidėjimas. Kita galima uždelsto brendimo priežastis yra funkcinė hiperprolaktinemija, kuri gali būti susijusi su dopaminerginio tonuso sumažėjimu, dėl kurio sumažėja tiek gonadotropinių hormonų, tiek augimo hormono pulsuojanti sekrecija.

Vėlyvas brendimas sergant hipogonadotropiniu hipogonadizmu (centrinė genezė)

Hipogonadotropinio hipogonadizmo vėlyvo brendimo pagrindas yra gonadotropinių hormonų sekrecijos trūkumas dėl įgimtų ar įgytų centrinės nervų sistemos sutrikimų.

Vėlyvas brendimas pastebėtas pacientams, sergantiems centrinės nervų sistemos cistomis ir navikais (Rathke maišelio cistomis, kraniofaringiomomis, germinomomis, regos nervo ir pagumburio gliomomis, astrocitomomis, hipofizės navikais, įskaitant prolaktinomas, kortikotropinomas, somatotropinomas, hipofizės adenomomis pacientams, sergantiems I tipo daugybinių endokrininių neoplazijų sindromu).

Vėlyvas brendimas pasireiškia pacientams, turintiems smegenų kraujagyslių vystymosi sutrikimų, septooptinės srities ir priekinės hipofizės hipoplaziją, poinfekcinius (tuberkuliozė, sifilis, sarkoidozė ir kt.) ir poradiacinius (naviko augimo srities apšvitinimo) centrinės nervų sistemos pažeidimus, galvos traumas (gimdymo ir neurochirurginių operacijų metu).

Tarp šeimyninių ir sporadinių įgimtų ligų, lydimų uždelsto brendimo, žinomi šie sindromai: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian arba histiocitozė X (hipofizės ir pagumburio histiocitozė Langerhanso ląstelėmis ir jų pirmtakais) ir limfocitinis hipofizitas. Hipogonadotropinio hipogonadizmo išsivystymą lemia įgimtas pagumburio gebėjimo išskirti GnRH nebuvimas arba sumažėjęs gebėjimas dėl KALI genų mutacijų (Kallmann sindromas), FGFR1, GPR54, gonadotropiną išlaisvinančio hormono (GnRH) receptoriaus geno ir leptino geno, o hipofizės – gonadotropinų (daugelio tropinių hormonų trūkumas dėl PROP, HESX ir RGH genų mutacijų, izoliuotas FSH trūkumas dėl FSH b-subvieneto geno, prohormono konvertazės-1 mutacijų).

Vėlyvas brendimas taip pat gali atsirasti dėl sunkių lėtinių sisteminių ligų. Tai nekompensuoti širdies defektai, bronchopulmoninis, inkstų ir kepenų nepakankamumas, hemosiderozė sergant pjautuvine anemija, talasemija ir Gošė liga, virškinimo trakto ligos (celiakija, pankreatitas, kolitas su malabsorbcijos požymiais, Krono liga, cistinė fibrozė), nekompensuotos endokrininės ligos (hipotirozė, cukrinis diabetas, Itsenko-Kušingo liga ir sindromas, įgimtas leptino ir somatotropinio hormono trūkumas, hiperprolaktinemija), lėtinės infekcijos, įskaitant AIDS.

Vėlyvas brendimas gali pasireikšti mergaitėms, kurių mityba yra prasta arba kurie pažeidžia dietą (priverstinis ar dirbtinis badavimas, nervinė ir psichogeninė anoreksija ar bulimija, persivalgymas), padidėjęs fizinis aktyvumas, neatitinkantis individualių fiziologinių galimybių (baletas, gimnastika, lengvoji atletika ir sunkumų kilnojimas, dailusis čiuožimas ir kt.), ilgalaikis gliukokortikoidų vartojimas terapiniais tikslais, piktnaudžiavimas narkotinėmis ir toksinėmis psichotropinėmis medžiagomis.

Vėlyvas brendimas gali išsivystyti veikiant neigiamiems aplinkos veiksniams, pavyzdžiui, švino kiekio padidėjimas kraujo serume virš 3 μg/dl lemia lytinio vystymosi vėlavimą 2–6 mėnesiais.

Vėlyvas brendimas sergant hipergonadotropiniu hipogonadizmu (lytinių liaukų genezė)

Lytinių liaukų nepakankamumas silpnina kiaušidžių steroidų blokuojantį poveikį reprodukcinės sistemos pagumburio-hipofizės regionui ir atitinkamai padidina gonadotropinų sekreciją.

Dažniausia uždelsto brendimo priežastis sergant hipergonadotropiniu hipogonadizmu yra lytinių liaukų arba sėklidžių agenezė arba disgenezė kritiniais žmogaus ontogenezės laikotarpiais (pirminis hipergonadotropinis hipogonadizmas). Dauguma hipergonadotropinio hipogonadizmo priežasčių yra chromosomų ir genetiniai sutrikimai (Turnerio sindromas ir jo variantai), šeiminiai ir sporadiniai kiaušidžių embriogenezės defektai (gryna lytinių liaukų disgenezės forma su 46.XX ir 46.XY kariotipais). 46.XY lytinių liaukų disgenezės vystymąsi lemia genų, dalyvaujančių organizmo diferenciacijoje pagal vyrišką tipą, mutacijos. Dėl gonadogenezės sutrikimų embriono laikotarpiu moterų pacienčių lytinės liaukos yra jungiamojo audinio siūlai arba nediferencijuotos lytinės liaukos su vyriškų lytinių liaukų elementais (Sertoli ląstelės, Leidigo ląstelės, vamzdinės struktūros). Nesant anti-Miulerio hormono (MIS) ir androgenų įtakos, vidinių ir išorinių lytinių organų vystymasis vyksta pagal moterišką tipą.

Veiksniai, sutrikdantys normalią embriogenezę, gali būti inaktyvuojančios LH ir FSH beta subvienetų genų mutacijos, taip pat šių hormonų receptorių genų mutacijos. Pirminis kiaušidžių nepakankamumas gali atsirasti dėl autoimuninių sutrikimų. Taigi, kai kurių pacienčių, sergančių 46.XX arba 47.XXX kariotipu ir lytinių liaukų disgeneze, kraujo serume, be lytinių liaukų disfunkcijos, buvo nustatytas didelis antikūnų titras prieš kiaušidžių, skydliaukės ir kasos ląstelių citoplazminį komponentą. Tokioms pacientėms taip pat pasireiškia hipotirozės ir cukrinio diabeto požymiai.

Lytinių liaukų nepakankamumas gali atsirasti, kai normaliai išsivysčiusios kiaušidės tampa atsparios gonadotropiniams dirgikliams, taip pat dėl priešlaikinio kiaušidžių išsekimo. Retos autoimuninės ligos, lydimos kiaušidžių disgenezės, yra ataksijos-telangiektazijos sindromas.

Metabolizmo sutrikimai, galintys sukelti pirminį kiaušidžių nepakankamumą, yra fermentų, dalyvaujančių kiaušidžių hormonų sintezėje, trūkumas. Asmenys, turintys funkcines mutacijas gene, atsakingame už 20,22-desmolazės susidarymą, turi normalų oocitų rinkinį, tačiau dėl steroidinių hormonų biosintezės defekto jų kiaušidės negali išskirti androgenų ir estrogenų. Steroidogenezės blokada 17α-hidroksilazės veikimo etape sukelia progesterono ir deoksikortikosterono kaupimąsi. Mutacija perduodama vertikaliai šeimoje ir gali paveikti tiek mergaites, tiek berniukus. Kai kurie asmenys, būdami homozigotiniai, serga lytinių liaukų disgeneze. Mergaitėms, kurios išgyvena iki brendimo, pasireiškia vėlyvas brendimas, nuolatinė hipertenzija ir didelis progesterono kiekis.

Paveldimi fermentiniai defektai, kuriuos lydi uždelstas lytinis ir fizinis vystymasis, yra galaktozemija. Šiai autosominei recesyvinei ligai būdingas galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės, kuri dalyvauja galaktozės pavertime gliukoze, trūkumas.

Mergaičių brendimo vėlavimas gali būti dėl įgyto kiaušidžių nepakankamumo (dėl kiaušidžių pašalinimo ankstyvoje vaikystėje, folikulinio aparato pažeidimo spindulinės terapijos ar citotoksinės chemoterapijos metu). Yra pranešimų apie hipergonadotropinio hipogonadizmo atsiradimą po abipusio kiaušidžių susisukimo, autoimuninio ooforito, infekcinių ir pūlingų uždegiminių procesų.

Sėklidžių feminizacijos sindromas kaip uždelsto brendimo su pirmine amenorėja priežastis nėra tikra uždelsto brendimo forma, todėl aprašomas atskirame skyriuje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]