Wilsono-Konovalovo liga - Patogenezė

Vilsono-Konovalovo ligą sukelia genetinis ceruloplazmino (vario oksidazės) sintezės kepenyse defektas, susijęs su a2-globulinais. Ceruloplazmino svarba yra ta, kad jis išlaiko varį kraujyje surištoje būsenoje. Organizmas su maistu per parą gauna apie 2-3 mg vario, maždaug pusė šio kiekio absorbuojama žarnyne, patenka į kraują, prisijungia prie ceruloplazmino, patenka į audinius ir yra įtrauktas į specifinių apofermentų sudėtį.

Varis dalyvauja kraujodaroje, kaulų formavime. Nedidelis vario kiekis randamas kraujyje jonizuotoje formoje ir išsiskiria su šlapimu.

Sutrikus ceruloplazmino sintezei, padidėja su ceruloplazminu nesusijusio vario kiekis kraujyje, jis pradeda kauptis organuose ir audiniuose – kepenyse, inkstuose, smegenyse, kasoje ir kt. Tai palengvina padidėjusi vario absorbcija žarnyne, kuri taip pat stebima sergant šia liga. Vario kaupimasis slopina oksidacinių fermentų sulfhidrilo grupių aktyvumą, sutrikdo audinių kvėpavimą, glikolizę ir turi toksinį poveikį smegenims.

Molekuliniai genetiniai mechanizmai

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Jos paplitimas yra maždaug 1:30 000, o defektyvaus geno nešiojimo dažnis – 1:90. Vilsono ligos genas yra 13 chromosomos ilgojoje rankoje; jis buvo klonuotas ir tirtas. Genas koduoja varį pernešančią ATPazę, kuri jungiasi su 6 vario atomais. Šio nešiklio vieta ląstelėje ir tiksli funkcija nėra aiški. Jis gali būti susijęs su vario išsiskyrimu su tulžimi arba jo perdavimu į ceruloplazminą. Šiuo metu Vilsono ligoje nustatyta daugiau nei 25 skirtingos genų mutacijos. Dauguma jų sukelia ATPazės funkcinės srities, o ne varį surišančių sričių pokyčius. Daugeliui pacientų mutacijos nustatyti nepavyksta. Yra prielaida, kad esant mutacijoms, kurios sutrikdo funkcinę sritį, liga pasireiškia ankstesniame amžiuje. Daugumai pacientų kiekvienos chromosomos mutacijos yra skirtingos, todėl sunku nustatyti fenotipo ir genotipo atitikimą. Mutacijų įvairovė daro jų tyrimą atskiriems pacientams, siekiant nustatyti diagnozę, netinkamu.

Svarbų vaidmenį nustatant šio geno lokusą atliko haplotipo analizė, kuri yra mikrosatelitinių žymenų, esančių šalia defektinio geno 13 chromosomoje, alelių tyrimas. Tačiau net ir po defektinio geno klonavimo ši analizė neprarado savo reikšmės ir naudojama siekiant atmesti Vilsono ligą paciento broliams ir seserims arba nustatyti jų homo- ar heterozigotiškumą defektinio geno ar normos atžvilgiu.

Tai svarbu, nes heterozigotiniai nešiotojai šia liga nesirgia. Yra ryšys tarp haplotipo ir kai kurių mutacijų, o tai gali padėti nustatyti naujas mutacijas.

LEC (Long-Evans Cinnamon) žiurkės yra natūralus Vilsono ligos tyrimo modelis. Pirmaisiais gyvenimo mėnesiais jų kepenyse kaupiasi didelis vario kiekis, serume yra mažas ceruloplazmino kiekis, o ūminis ir vėliau lėtinis hepatitas pasireiškia. Šių pokyčių galima išvengti vartojant penicilaminą. Šių inbredinių žiurkių genetinis defektas pagrįstas varį pernešančio ATPazės geno, kuris yra homologiškas Vilsono ligos genui, ištrynimu.

Sumažėjęs vario išsiskyrimas su tulžimi sergant Vilsono liga, taip pat ir atliekant eksperimentus su gyvūnais, lemia toksiškų vario kiekių kaupimąsi kepenyse ir kituose audiniuose. Lipidų peroksidacija sukelia mitochondrijų pažeidimus, kuriuos eksperimento metu galima sumažinti vitaminu E.

Paprastai naujagimių kepenyse yra žymiai padidėjęs vario kiekis, o serume sumažėjęs ceruloplazmino kiekis. Naujagimių jūrų kiaulyčių audinių vario kiekis ir varį surišančių baltymų kiekis plazmoje greitai tampa panašus į suaugusiųjų. Neaišku, ar šis procesas susijęs su Vilsono ligos geno aktyvumo pokyčiais.

Patomorfologija

Kepenys

Kepenų audinio pokyčių laipsnis gali būti įvairus – nuo periportalinės fibrozės iki submasyvios nekrozės ir sunkios didelių mazgų cirozės.

Histologinio tyrimo metu atskleidžiama balioninė degeneracija ir daugiabranduolės kepenų ląstelės, glikogeno sankaupos ir glikogeno vakuolizacija hepatocitų branduoliuose. Būdinga riebalinė hepatocitų infiltracija. Kupfferio ląstelės paprastai būna padidėjusios. Kai kuriems pacientams šie pokyčiai yra ypač ryškūs; aptinkami Malorio kūneliai, kurie primena ūminio alkoholinio hepatito morfologinį vaizdą. Kai kuriems pacientams stebimi lėtiniam hepatitui būdingi kepenų pokyčiai. Histologiniai kepenų pokyčiai sergant Vilsono liga nėra diagnostiniai, tačiau minėtų pokyčių nustatymas jauniems pacientams, sergantiems kepenų ciroze, leidžia įtarti šią ligą.

Vario aptikimo metodas rubeano rūgšties arba rodamino dažymu yra nepatikimas, nes varis pasiskirsto netolygiai ir jo nėra regeneraciniuose mazguose. Vario kaupimasis dažniausiai vyksta periportalinėse hepatocituose ir lydimas netipiškų lipofuscino sankaupų atsiradimo.

Elektroninė mikroskopija

Net ir besimptomiais atvejais aptinkamos autofaginės vakuolės ir didelės pakitusios mitochondrijos. Riebalinė infiltracija gali būti susijusi su mitochondrijų pažeidimu. Galima matyti tarpląstelinės erdvės infiltraciją kolageno skaidulomis, taip pat šviesiomis ir tamsiomis kepenų ląstelėmis.

Žala kitiems organams

Inkstuose aptinkami riebaliniai ir hidropiniai pokyčiai, taip pat vario nusėdimas proksimaliniuose vingiuotuose kanalėliuose.

Kayser-Fleischer žiedas susidaro dėl vario turinčio pigmento nusėdimo Descemet membranoje palei ragenos užpakalinio paviršiaus periferiją.