Wilsono-Konovalovo liga: patogenezė

Su Wilsono-Konovalovo liga sergančių ceruloplazmino (vario oksidazės) sintezėje genetiniai defektai yra susiję su a2-globulinais. Ceruloplazmino reikšmė slypi fakte, kad varis kraujyje laikomas privalomoje būsenoje. Su maistu organizmas gauna per parą apie 2-3 mg vario, žarnyne, maždaug pusė absorbuotas į kraujo kiekis, jungiasi prie ceruloplazmino, yra pateikta į audinius ir aktyvuota konkretaus apoenzyme.

Varis yra susijęs su hematopozeze, kaulų formavimu. Mažas kiekis vario yra jonizuoto kraujo ir išsiskiria su šlapimu.

Kai spręsti sintezė ceruloplazmino padidina kraujo vario, non-ceruloplazminu, ir jis pradeda nusėsti organų ir audinių -. Kepenų, inkstų, galvos smegenų, kasos, ir tt Tai prisideda prie absorbcija vario padidėjimo žarnyno, kuri taip pat pastebėtas šios ligos . Kaupimo vario slopina oksidaciją sulfhidrilo grupių fermentų suteikia audinių kvėpavimą ir glikolizės turi toksinį poveikį į smegenis.

Molekuliniai genetiniai mechanizmai

Liga paveldima autosominiu recesiniu. Jo paplitimas yra maždaug 1:30 000, o defektuoto geno vežimo dažnumas yra 1:90. "Wilson" ligos genas yra ant ilgos chromosomos 13 dalies, jis yra klonuotas ir ištirtas. Šis genas koduoja vario pernešančią ATPazę, prie kurios prisijungia 6 vario atomai. Vietovė ląstelėje ir tiksli šio vektoriaus funkcija yra neaiškios. Galbūt jis dalyvauja vario išskyrime su tulžimi arba jį perduodamas ceruloplazminui. Šiuo metu su Wilsono liga nustatyta daugiau kaip 25 skirtingos geno mutacijos. Dauguma jų sukelia pokyčius ATPase funkcinėje srityje, o ne tose srityse, kurios jungia varį. Daugeliui pacientų mutacija negali būti nustatyta. Yra prielaida, kad su mutacijomis, sukeliančiomis funkcinį domeną, liga pasireiškia anksčiau. Daugumai pacientų kiekvienos chromosomos mutacijos yra skirtingos, todėl sunku nustatyti, ar fenotipas yra genotipas. Dėl mutacijų įvairovės tyrimas atliekamas atskirais pacientais siekiant nustatyti diagnozę nepraktiška.

Haplotype analizė, ty mikrosatelitinių žymenų alelių tyrimas, esantis šalia pažeisto geno 13 chromosomos, atliko svarbų vaidmenį nustatant šio geno lokusą. Tačiau po to, kai su trūkumais genų klonavimas, ši analizė nebuvo prarado savo vertę ir yra naudojamas išskirti Wilson liga broliai ir seserys paciento ar jų homo- ar heterozigotinių sukūrimo trūkumais genų ar taisykles.

Tai svarbu, nes liga nevyksta heterozigotinių nešiklių. Tarp haplotypo ir kai kurių mutacijų yra ryšys, kuris gali padėti identifikuoti naujas mutacijas.

LEC linijos žiurkės (Long-Evans Cinnamon) yra natūralus Wilsono ligos tyrimo modelis. Per pirmuosius keletą gyvenimo mėnesių jie turi didžiulį vario kaupimąsi kepenyse, mažą ceruloplazmino koncentraciją kraujo serume ir ūmaus, o vėliau ir lėtinio hepatito vystymąsi. Šie pokyčiai gali būti užkirsti kelią penicilamino vartojimui. Šių inbredinių žiurkių genetinis defektas grindžiamas vario perdavimo geno ATPazės, kuri yra homologinė Wilsono ligos genui, išbraukimą.

Mažinant vario išsiskyrimą su tulžimi Vilsono liga, taip pat eksperimentu su gyvūnais, kaupiasi toksiški vario kiekiai kepenyse ir kituose audiniuose. Dėl lipidų peroksidacijos pasireiškia mitochondrijų pažeidimas, kuris eksperimento metu gali būti sumažintas vitamino E. Pagalba.

Paprastai naujagimiai žymiai padidino vario kiekį kepenyse ir sumažino ceruloplazmino koncentraciją serume. Naujagimių jūrų kiaulyčių vario kiekis audiniuose ir vario rišančio baltymo kiekis plazmoje greitai tampa tokie patys kaip ir suaugusiems žmonėms. Neaišku, ar šis procesas yra susijęs su Wilson ligos geno veiklos pasikeitimu.

Patomorfologija

Kepenys

Kepenų audinio pokyčių laipsnis gali būti skirtingas: nuo peripaltinės fibrozės iki pakliacinės nekrozės ir sunkiosios tarpdobligės cirozės.

Histologinis tyrimas atskleidžia balionų distrofiją ir daugiakartinius kepenų ląsteles, glikogenų kaupimąsi ir hepatocitų branduolių glikogeno vakuolizaciją. Būdinga hepatocitų riebalinė infiltracija. Kuffffer ląstelės paprastai yra padidintos dydžio. Kai kuriems pacientams šie pokyčiai yra ypač ryškūs; atskleidžiamas Mallory veršelis, panašus į ūmaus alkoholinio hepatito morfologinį vaizdą. Kai kuriems pacientams pasireiškia kepenų pokyčiai, kurie būdingi lėtiniam hepatitui. Histologiniai kepenų pokyčiai su Wilsono liga nėra diagnozuojami, tačiau įtariama, kad nustatant aukščiau aprašytus pokyčius jauniems pacientams, sergantiems kepenų ciroze, galima įtarti šią ligą.

Vario aptikimo metodu, dažant rudos rūgštimi arba rodaminu, yra nepatikimas, nes varis pasiskirsto netolygiai ir vietose nėra regeneracijos. Akumuliatorius vario dažniausiai pasitaiko periportaliuose hepatocituose, kartu su lipofuscino netipinių indų atsiradimu.

Elektroninė mikroskopija

Net ligos simptominiame procese atskleidžiami autofaginiai vakuumai ir didelės pakititos mitochondrijos. Riebalų infiltracija gali būti susijusi su mitochondrijų pažeidimu. Galite matyti, kad tarpeliu ląstelių erdvėje yra infiltracija su kolageno skaidulomis, taip pat šviesos ir tamsiosios kepenų ląstelės.

Kitų organų nugalėjimas

Inkstuose aptiktos riebalinės ir hidropinės pakitimų, vario nusėdimas proksimalinės apyvartos kanaluose.

Kaiser-Fleischer žiedas susidaro, nusodindamas vario turinčią pigmentą descemeto apvalkale aplink ragenos užpakalinio paviršiaus periferiją.