1 tipo su X chromosoma susijęs hiper-IgM sindromas (HIGM1)

Su X chromosoma susijęs 1 tipo hiper-IgM sindromas (HIGM1) yra dažniausia ligos forma, sudaranti maždaug 70 % hiper-IgM sindromo atvejų.

Prieš daugiau nei 10 metų buvo atrastas genas, kurio mutacijos lėmė HIGM1 ligos formos atsiradimą. 1993 m. buvo paskelbti penkių nepriklausomų tyrimų grupių darbo rezultatai, rodantys, kad CD40 ligando geno (CD40L) mutacijos yra molekulinis defektas, slypintis X chromosomos sukeltos hiper-IgM sindromo formos pagrindu. Baltymą gp39 (CD154) - CD40L koduojantis genas yra lokalizuotas X chromosomos ilgojoje rankoje (Xq26-27). CD40 ligandas yra ekspresuojamas aktyvuotų T limfocitų paviršiuje.

Iki šiol atrasta daugiau nei 100 unikalių CD40L geno mutacijų. Mutacijos pasireiškia visame gene. Kai kurios mutacijos gali išreikšti nedidelį CD40L kiekį, o tai sukelia švelnesnį klinikinį ligos fenotipą. Platus infekcinių apraiškų spektras pacientams, sergantiems XHIGM, paaiškinamas kombinuotu imunodeficitu. Antikūnų susidarymo defektas yra tiesioginė sutrikusios CD40-CD40L receptorių poros sąveikos pasekmė, dėl kurios sutrinka signalo perdavimas per CD40 B limfocitus ir IgG sintezę. Ląstelės defektas, dėl kurio sutrinka antiinfekcinis atsparumas ląstelėse esantiems patogenams, vystosi oportunistinės infekcijos ir sutrinka T limfocitų brendimas, atsiranda dėl sutrikusios T limfocitų sąveikos su antigeną pateikiančiomis ląstelėmis (APC). Tikėtina, kad IgM kiekis pacientams didėja su amžiumi, ypač tais atvejais, kai vėlai pradedama pakaitinė terapija, atspindėdamas lėtinę antigeninę stimuliaciją, o ne tiesioginę molekulinio defekto pasekmę.

X chromosoma susijusio hiper-IgM 1 tipo sindromo (HIGM1) simptomai

Pirmieji HIGM1 klinikiniai požymiai gali būti įvairios lokalizacijos infekcijos.

Kaip ir kitų antikūnų gamybos defektų atveju, HIGMI klinikiniame vaizde vyrauja pasikartojančios bakterinės infekcijos. Dažniausiai pastebimas įvairių bronchopulmoninės sistemos ir LOR organų dalių įsitraukimas. Pasikartojančioms pneumonijoms būdingas užsitęsęs eigos polinkis, nepakankamas atsakas į standartinį antibakterinį gydymą.

Be to, infekcinis spektras apima Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, t. y. oportunistines infekcijas, būdingas ląstelių defektams. Taip pat pastebimos virusinės ir grybelinės infekcijos. Maždaug trečdaliui hiper-IgM pacientų imunodeficitas diagnozuojamas, kai pacientui 1 metų amžiaus išsivysto pneumocistinė pneumonija.

XHIGM sindromui būdingas virškinamojo trakto įsitraukimas į infekcinį procesą, pasireiškiantis opiniais įvairių jo dalių pažeidimais. Viduriavimas, išsivystantis 50 % pacientų, gali būti ūminis ir lėtinis, dažnai sukeliamas kriptosporidiozės infekcijos. Su šia infekcija taip pat susijęs didelis sklerozuojančio cholangito, sunkios ir dažnai mirtinos X chromosomoje esančio ginep-IgM sindromo komplikacijos, dažnis. Pacientams, sergantiems XHIGM, taip pat būdingas didelis kepenų ir tulžies takų navikų dažnis. Normaliomis sąlygomis tulžies epitelis neekspresuoja CD40, o jo raiška atsiranda uždegimo ir infekcijos metu. Tulžies epitelio ląstelių CD40 prisijungimo prie CD40 ligando nebuvimas lemia jų nekontroliuojamą proliferaciją. Šios pacientų grupės kepenų pažeidimas gali būti laikomas viena iš sunkiausių komplikacijų, lemiančių ligos eigą ir prognozę.

Tarp CNS infekcijų pacientams, sergantiems hiper-IgM sindromu, stebimas enterovirusų ir toksoplazmos sukeltas meningoencefalitas.

Dažniausias neinfekcinis ligos pasireiškimas yra neutropenija. Neutropenija su pasikartojančiu stomatitu pasireiškia 50 % X chromosoma susijusio hiper-IgM sindromo atvejų. Kai kuriems pacientams neutropenijos eiga yra sunki, dažnai kartojasi, kitiems – protarpinė. XH1GM neutropenijos genezė nėra visiškai aiški, autoantikūnų prieš neutrofilus neaptikta, nėra aiškios koreliacijos tarp CD40 ligando geno mutacijos varianto ir neutropenijos išsivystymo. Neutropenija taip pat nustatoma pacientams, užsikrėtusiems B19 parvoviruso infekcija. B limfocitai, užkrūčio liaukos epitelio ląstelės ir galbūt kitos (kaulų čiulpų mikroaplinkos ląstelės) išskiria granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių, reaguodami į CD40 receptoriaus stimuliaciją, tačiau tai nepaaiškina neutropenijos nebuvimo likusiems pacientams, kuriems trūksta CD40 ligando.

Autoimuniniai sutrikimai yra būdingas hiper-IgM sindromo pasireiškimas. Tarp autoimuninių komplikacijų didelis nespecifinio opinio kolito ir sklerozuojančio cholangito dažnis. Imuninės citopenijos, seronegatyvus artritas, nefritas,

Su X chromosoma susijusiai HI-IgM sindromo formai būdinga limfadenopatija, kai kuriais atvejais reikšminga, hepatosplenomegalija. Pacientų, sergančių CD40L trūkumu, limfmazgiams būdingi struktūriniai sutrikimai, neišsivystę arba jų nebuvimas, o tai paaiškinama neefektyvia CD40-CD40L sąveika eksgrafolikulinėse zonose ir dėl to sutrikusia terminalinių centrų progenitorinių ląstelių rekrutacija.

X chromosoma susijusio hiper-IgM 1 tipo sindromo (HIGM1) diagnozė

Imunologiškai pacientams, turintiems CD40L mutacijas, būdingas staigus IgG, IgA, IgE serumo sumažėjimas, kai IgM kiekis yra normalus arba didelis.

Cirkuliuojančių B limfocitų ir pagrindinių limfocitų subpopuliacijų skaičius yra normalus, nors šių pacientų IgD CD27+ atminties B limfocitų populiacija yra žymiai sumažėjusi. Daugeliu atvejų proliferacinis atsakas į anti-CD3 antikūnus ir FHA nesutrikęs, odos mėginiai su bakterijų ir grybelių antigenais yra teigiami. B limfocitų CD40 receptoriaus funkcija X chromosomos sukeltoje hiper-IgM formoje yra išsaugota, tai in vitro įrodo periferinio kraujo limfocitų gebėjimas gaminti IgG ir IgE, inkubuojant su anti-CD40 antikūnais arba tirpiu CD40L, esant citokinams. Pacientams, sergantiems X chromosomos sukelta forma, aktyvuotų CD4+ limfocitų CD40L raiška nėra arba labai sumažėja (retai), o tai yra diagnostinis kriterijus X chromosomos sukeltoje hiper-IgM formoje.

Su X chromosoma susijusio hiper-IgM 1 tipo sindromo (HIGM1) gydymas

Jei pacientas yra jaunesnis nei 8 metų, nesant rimtų infekcinių simptomų ir esant optimaliam donorui, kaulų čiulpų kamieninių ląstelių transplantacija yra pasirinkimo gydymo būdas. Konservatyvus XHIGM gydymas susideda iš profilaktinio pakaitinio gydymo intraveniniais imunoglobulino (DIGI) preparatais, kurių dozė yra 400–600 mg/kg per mėnesį.

Prieš kraujo perpylimą pacientams IgG lygis turi būti palaikomas 500 mg/dl. Infekcijos kontrolė pasiekiama palaikant normalų IgG lygį serume ir taikant antibakterinį gydymą. Maži vaikai yra ypač jautrūs Pneumocystis pneumonijai ir pneumonijos išsivystymui, todėl jiems reikia profilaktikos trimetprimu/sulfametoksazolu (Biseptol). Pacientams, sergantiems neutropenija, skiriami granulių turintys kolonijas stimuliuojančio faktoriaus preparatai (Granocyte, Neurogen). Esant sunkioms autoimuninėms komplikacijoms, į terapiją įtraukiami gliukokortikosteroidai, imunosupresiniai vaistai ir didelė imunoglobulino dozė į veną (1–5 g/kg). Siekiant išvengti kepenų ir tulžies takų pažeidimo, būtina atidžiai stebėti jų būklę, įskaitant reguliarų ultragarsinį tyrimą ir, jei reikia, kepenų biopsiją. Kadangi lėtinio cholangito išsivystymas šiems pacientams yra susijęs su kriptosporidioze, būtina atmesti galimus infekcijos šaltinius, t. y. gerti virintą arba filtruotą vandenį.

X chromosoma susijusio hiper-IgM sindromo 1 tipo (HIGM1) prognozė

Ilgalaikė XHIGM prognozė išlieka prasta. Daugiacentris Europos tyrimas parodė, kad tik 20 % pacientų išgyvena iki 25 metų amžiaus. Mirties priežastys yra ankstyvos infekcijos, kepenų ligos ir navikiniai procesai. Todėl optimalus šių pacientų gydymas yra kaulų čiulpų transplantacija iš HLA atitinkančio brolio ar sesers, identiško negiminingo donoro arba iš dalies atitinkančio virkštelės kraujo. Nors ankstyvieji pranešimai apie kaulų čiulpų transplantaciją šiems pacientams buvo labai daug žadantys, neseniai atlikto tyrimo, kuriame dalyvavo XHIM pacientų grupė, gavusi transplantaciją Europos centruose, rezultatai parodė tik 68 % išgyvenamumą.