Yondelis

Natūralios kilmės chemoterapinis monovaistas, slopinantis daugelio navikų augimą ir vystymąsi. Veiklioji medžiaga yra trabektedinas (tristetrahidroizochinolino alkaloidas, išgautas iš jūrinio hidrobionto ascidiano).

Papildomos sudedamosios dalys: cukranendrių cukrus, kalio divandenilio ortofosfatas, 0,1 N fosforo rūgšties tirpalas, 0,1 M kalio hidroksido tirpalas.

Indikacijos Yondelis

Kiaušidžių piktybinių navikų atsinaujinimas po chemoterapijos karboplatina arba cisplatina. Yondelis skiriamas kartu su Doxil.

Minkštųjų audinių liposarkoma ir leimiosarkoma, esant netoleravimui Ifos ir antraciklinų vaistams arba jų neveiksmingumo atveju.

[ 1 ], [ 2 ]

Atleiskite formą

Liofilizuoti milteliai intraveninių infuzijų tirpalui paruošti, supakuoti į stiklinius buteliukus, kuriuose yra 1 mg veikliosios medžiagos.

Farmakodinamika

Trabektedinas slopina onkogenetinio kodo perkėlimo iš deoksiribonukleazės į ribonukleazę procesą navikinėse ląstelėse, todėl sutrikdomas vėžio ląstelių vystymosi ciklinis procesas. Tai normalizuoja navikinių ląstelių modifikaciją ir sulėtina naviko augimą.

In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad trabektedinas slopina tam tikrų žmogaus vėžio ląstelių, įskaitant sarkomą, melanomą, plaučių karcinomą, krūties vėžį ir kiaušidžių vėžį, proliferaciją.

Vartojimas kartu su Doxil žymiai padidina vaistų veiksmingumą.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Nuolatinės trabektedino infuzijos dozės pastebimo poveikio trukmė yra panaši į suleisto vaisto kiekį (iki 1,8 mg/m²). Farmakokinetiniai parametrai atitinka daugiakambarį pasiskirstymo modelį, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 175 valandos. Vartojant kartą per tris savaites, vaistas nesikaupia kraujo plazmoje.

Yondelis pasižymi dideliu pasiskirstymo tūriu (daugiau nei 5000 l), kuris atitinka didelį pasiskirstymo plotą periferiniuose audiniuose. Vaistas gerai jungiasi su albuminu; esant 10 ir 100 ng/ml tankiui kraujo plazmoje, nesusijungusios dalies kiekis sudaro atitinkamai 2,23 % ir 2,72 %.

Metabolizmo procesas yra intensyvus. Esant kliniškai reikšmingam plazmos tankiui, veikliąją medžiagą daugiausia oksiduoja CYP3A4 izofermentas; negalima atmesti kitų P450 šeimos fermentų dalyvavimo jo metabolizme. Antrosios trabektedino metabolizmo fazės aktyvios reakcijos nepastebėta.

Vaisto išsiskyrimas vyksta daugiausia per žarnyną, dešimt kartų mažiau išsiskiria per inkstus, nepakitusios formos – mažiau nei 1%. Išvalymo greitis visame kraujyje yra maždaug 35 litrai per valandą (1/2 kepenų kraujotakos), todėl kepenys sugeria vidutinį vaisto kiekį. Kraujo plazmos išvalymo greitis yra nuo 28 iki 49%. Jis nepriklauso nuo paciento svorio, kūno paviršiaus ploto, amžiaus ir lyties.

Klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad inkstų funkcijos sutrikimas beveik neturi įtakos šio vaisto ir jo metabolinių produktų išsiskyrimui.

Kepenų funkcijos sutrikimas gali sumažinti trabektedino išsiskyrimo greitį ir atitinkamai padidinti jo tankį kraujo plazmoje.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dozavimas ir vartojimas

Kompozicijos paruošimas

Į miltelius buteliuke įpilkite 20 ml injekcinio vandens ir ištirpinkite turinį kratydami. Gauto homogeninio mišinio koncentracija yra 50 g/ml, jis neturi būti drumstas, bespalvis ar gelsvai rudo atspalvio, jame neturi būti nuosėdų. Po to mišinį reikia praskiesti.

Jei mišinys suleidžiamas į centrinę veną (naudojant veninį kateterį), jis papildomai skiedžiamas taip: į švirkštą įpilkite reikiamą gauto mišinio tūrį ir, pradurę lašintuvo buteliuko guminį kamštį, suleiskite į jį mišinį. Papildomam Yondelis skiedimui naudokite fiziologinį tirpalą arba izotoninį 5 % d-gliukozės tirpalą, kurio talpa ne mažesnė kaip 0,5 l (šio vaisto negalima skiesti kitais tirpalais).

Jei neįmanoma infuzuoti į centrinę veną, mišinys infuzuojamas į periferinę veną. Tokiu atveju skiedimui naudojamas bent 1 litras fiziologinio tirpalo arba 5 % izotoninio d-gliukozės tirpalo.

Jei atliekama kompleksinė terapija su Doxil, prieš aprašytą procedūrą IV sistema turi būti kruopščiai praplaunama 5% izotoniniu D-gliukozės tirpalu, nes Doxil likučiai neturėtų maišytis su fiziologiniu tirpalu.

Prieš naudodami intraveninę lašelinę, atidžiai apžiūrėkite paruoštus mišinius, kad nebūtų nuosėdų ar spalvos pakitimų. Paruoštą mišinį galima laikyti 30 valandų 25 °C oro temperatūroje (tačiau geriau jį sunaudoti nedelsiant). Po daugiau nei 30 valandų mišinys turi būti sunaikintas.

„Yondelis“ yra visiškai suderinamas su intraveninių infuzinių sistemų polimerinėmis medžiagomis, taip pat su veninių kateterių titanu.

Yondelis dozavimas

Jungiamojo audinio sarkoma – kas tris savaites į veną švirkščiama 1,5 mg 1 m² kūno paviršiaus ploto 24 valandas.

Piktybinis kiaušidžių navikas su recidyvais – Yondelis vartojamas kartu su Doxil kas tris savaites. Vaistas infuzuojamas į veną 1,1 mg/m² doze tris valandas po Doxil infuzijos (30 mg/m² per valandą).

Visiems pacientams pusvalandį prieš kiekvieną Yondelis infuziją į veną suleidžiama preliminari gliukokortikosteroidų injekcija, siekiant išvengti kepenų nepakankamumo; gali būti skiriami ir antiemetiniai vaistai. Dozę individualiai skiria gydantis gydytojas.

Chemoterapija Yondelis atliekama tik gavus tinkamus tyrimų rezultatus:

• absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ne mažesnis kaip 1,5 × 10³ ląstelių/μl;
• trombocitų skaičius ne mažesnis kaip 100 × 10³ ląstelių/μl;
• hemoglobino kiekis ne mažesnis kaip 90 g/l;
• tiesioginio bilirubino kiekis yra ne didesnis kaip 5,1 μmol/l;
• fosfatazės aktyvumo rodiklis neviršija didžiausios normalios vertės 2,5 karto (jei šis rodiklis nukrypsta labiau, gydantis gydytojas gali paskirti papildomus tyrimus);
• aminotransferazių aktyvumo indeksas neviršija didžiausios normalios vertės 2,5 karto;
• albumino kiekis ne mažesnis kaip 25 g/l;

Kompleksinis gydymas atliekamas, kai kreatinino klirensas kraujyje yra ne mažesnis kaip 60 ml/min., o kreatinfosfokinazės aktyvumo lygis neviršija didžiausios normos 2,5 karto.

Pakartotinės šio vaisto infuzijos turi būti atliekamos laikantis aukščiau nurodytų sąlygų. Priešingu atveju chemoterapija atidedama iki trijų savaičių, kol tyrimų rezultatai stabilizuosis reikiamose ribose. Infuzijų dozės yra tokios pačios, jei Yondelis neturi neigiamo poveikio kitoms III–IV sunkumo laipsnio organizmo sistemoms (pagal JAV Nacionalinio vėžio instituto klasifikaciją).

Jei apsinuodijimas nepraeina ilgiau nei tris savaites, reikėtų išanalizuoti vaisto vartojimo nutraukimo galimybę.

Dozės koregavimas chemoterapijos metu

Per pirmuosius du trijų savaičių vaisto kursus fosfatazės, kreatinfosfokinazės, aminotransferazių aktyvumą ir bilirubino tankį reikia stebėti kiekvieną savaitę, o vėlesnių kursų metu – bent kartą tarp infuzijų.

Jei bet kuriuo intervalu tarp infuzijų pasireiškia bent vienas iš šių reiškinių, kitą kartą Yondelis dozė sumažinama iki 1,2 mg/m² monoterapijos metu ir 0,9 mg/m² kombinuoto gydymo metu:

• agranulocitozė, mažesnė nei 0,5 × 10³ ląstelių/µl, trunkanti ilgiau nei penkias dienas arba komplikuota karščiavimu ar infekcija;
• trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažiau nei 25 × 10³ ląstelių/μl;
• bilirubino tankis yra didesnis nei maksimali normali vertė;
• fosfatazės aktyvumo lygis, viršijantis maksimalią normą daugiau nei 2,5 karto (diferencijuoti su patologinių pokyčių skeleto sistemoje nukrypimais);
• aminotransferazių aktyvumo lygis, kuris daugiau nei 2,5 karto viršija maksimalią normalią vertę ir per tris savaites negrįžta į normalią padėtį;

Sudėtingo gydymo metu (Doxil dozė sumažinama iki 25 mg/m²):

• aminotransferazių aktyvumo lygis, kuris yra daugiau nei 5 kartus didesnis už maksimalią normalią vertę ir per tris savaites negrįžta į normalią padėtį;
• bet koks nepageidaujamas III-IV laipsnio sunkumo pasireiškimas (pavyzdžiui, nemiga, anoreksija, mialgija).

Nerekomenduojama didinti anksčiau dėl intoksikacijos sumažintos dozės vėlesnių vaisto kursų metu. Jei apsinuodijimas vaistu sukelia teigiamą klinikinį poveikį, dozė dar labiau sumažinama (monoterapija – iki 1 mg/m², kompleksinis gydymas – iki 0,75 mg/m²).

Tais atvejais, kai reikia dar labiau sumažinti dozę, reikėtų apsvarstyti galimybę nutraukti vaisto vartojimą.

Siekiant pašalinti toksinį poveikį kraujo sudėčiai, kolonijas stimuliuojantys veiksniai įtraukiami į vėlesnius vaisto kursus.

Vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems skirtingos lokalizacijos ir onkogenezės navikais, reikšmingų saugumo ar veiksmingumo rodiklių skirtumų nenustatyta. Pacientų priklausymas skirtingoms amžiaus grupėms neturi įtakos farmakokinetikos parametrams ir nereikalauja keisti dozės.

Yondelis vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nebuvo nuodugniai ištirtas. Tikslių pradinių Yondelis dozavimo rekomendacijų šiai pacientų grupei nėra, tačiau dozę reikia koreguoti, kad būtų išvengta hepatotoksinio poveikio.

Yondelis nerekomenduojamas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir vaikams, nes jo poveikis šioms kategorijoms nebuvo tirtas.

[ 12 ]

Naudokite Yondelis nėštumo metu

Nėščioms ir žindančioms moterims šio vaisto vartoti draudžiama, nes jis gali prisidėti prie įgimtų patologijų vystymosi.

Vaisingo amžiaus asmenys, gydomi Yondelis, gydymo metu ir po jo privalo naudoti kontraceptines priemones (moterys – tris mėnesius, vyrai – penkis mėnesius).

Jei pacientė pastoja, ji privalo nedelsdama apie tai pranešti savo gydytojui.

Kontraindikacijos

Jautrumas Yondelis sudedamosioms dalims, intensyvus infekcinis procesas.

Atsargiai, esant kepenų ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimui, padidėjusiam kreatinkinazės kiekiui, kaulų čiulpų funkcijos sutrikimui.

[ 11 ]

Šalutiniai poveikiai Yondelis

Labai tikėtina: agranulocitozė, pykinimas, vėmimas, padidėjęs aspartato aminotransferazės ir alanino aminotransferazės aktyvumas, anemija, silpnumas, sumažėjęs trombocitų skaičius, visiškas apetito praradimas, viduriavimas.

Kartais šalutinis poveikis lėmė pacientų mirtį – taikant monoterapiją Yondelis (1,9% atvejų), taikant kompleksinę terapiją (0,9%). Mirtina baigtis paprastai pasireiškė dėl kelių nepageidaujamų vaisto poveikių, įskaitant staigų raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių, trombocitų kiekio sumažėjimą, febrilinę agranulocitozę (kartais su septicemija), kepenų, inkstų ar daugelio organų disfunkciją ir raumenų nekrozę.

Toliau pateikiamas šalutinių poveikių, kurie laikomi tikėtinais vartojant šį vaistą ir pasireiškia bent 1 % atvejų, sąrašas.

Norėdami palyginti šalutinio poveikio dažnį:

• didelė tikimybė (labai dažnai) – ne mažiau kaip 0,1 %,
• dažnai (ne retai) – ne mažiau kaip 0,01–0,1 %,
• retai – ne mažiau kaip 0,001–0,01 %.

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rodikliai: didelė dalis atvejų padidina kreatinfosfokinazės aktyvumą serume (III-IV st. - 4%), padidina kreatinino tankį, sumažina albumino tankį; labai dažnai - svorio kritimas; maždaug ketvirtadaliu atvejų kreatinfosfokinazės lygis padidėja įvairiu laipsniu, mažiau nei 1% jų - kartu su raumenų nekroze.

Hematopoetinių organų funkcijų sutrikimai: didelė agranulocitozės tikimybė, sumažėjęs trombocitų, eritrocitų, leukocitų skaičius, anemija; dažnai febrilinė agranulocitozė.

Agranulocitozė dažniausiai yra hematologinės intoksikacijos pasireiškimas; šis III ir IV stadijos simptomas pastebėtas atitinkamai 19 % ir 8 % Yondelis kursų metu. Agranulocitozė buvo grįžtama ir praktiškai nebuvo susijusi su karščiavimu ir (arba) endemija.

Trombocitų skaičiaus sumažėjimas pastebėtas atitinkamai 3 % ir mažiau nei 1 % kursų metu. Dėl to atsiradęs kraujavimas pastebėtas mažiau nei 1 % pacientų, gydytų vien Yondelis.

Hemoglobino kiekio sumažėjimas – gydant vien Yondelis ir kartu su kitais vaistais, atitinkamai 93 % ir 94 % pacientų. Šis III ir IV stadijos simptomas pastebėtas atitinkamai 3 % ir 1 % kursų metu.

Virškinimo organų funkcijų sutrikimai: didelė pykinimo tikimybė (III-IV stadija - 6%), vėmimas (III-IV stadija - 6,5%), vidurių užkietėjimas (III-IV stadija - mažiau nei 1%); dažnai - viduriavimas (III-IV stadija - mažiau nei 1%), stomatitas (III-IV stadija - mažiau nei 1%), pilvo ir epigastrinis skausmas, nevirškinimas.

Kepenų ir tulžies sistemos funkcijų sutrikimai: didelė bilirubino kiekio padidėjimo tikimybė (III stadija – 1 %), padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas (III stadija – 38 %, IV stadija – 3 %), aspartato aminotransferazė (III stadija – 44 %, IV stadija – 7 %), šarminės fosfatazės ir gama-glutamiltransferazės sutrikimai.

Bilirubino kiekis maždaug per savaitę padidėjo iki maksimumo, dar savaitės pakako, kad jis normalizuotųsi. Nepageidaujamų pasekmių, tokių kaip gelta, kepenų padidėjimas ir skausmas jų srityje, dalis, taip pat pacientų, mirusių dėl kepenų funkcijos sutrikimo, dalis neviršijo 1%.

Laikinas alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės III stadijos intensyvumo padidėjimas nustatytas atitinkamai 12 % ir 20 % kursų, o IV stadijos – atitinkamai 1 % ir 2 % kursų. Didžiausio rodiklio pasiekimo pusinės eliminacijos laikas buvo penkios dienos. Daugeliu atvejų šių fermentų aktyvumas sumažėjo iki I stadijos arba normalizavosi maždaug per dvi savaites, mažiau nei 2 % ciklų normalizavimo procesas šiek tiek viršijo tris savaites. Padidėjęs infuzijų skaičius pacientui prisidėjo prie fermentų aktyvumo normalizavimo tendencijos.

Nervų sistemos funkcijų nukrypimai nuo normos: didelė galvos skausmo tikimybė; dažnai – sensorinė polineuropatija, paroreksija, galvos svaigimas, parestezija, nemiga.

Nukrypimai nuo širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijų normos: didelė hipotenzijos ir karščio pylimo tikimybė.

Nukrypimai nuo kvėpavimo sistemos funkcijų normos: didelė dusulio tikimybė (III-IV stadija – 2 %), kosulys.

Odos funkcijų nukrypimai nuo normos: didelė plaukų slinkimo tikimybė (monoterapijos metu – 3 %).

Nukrypimai nuo raumenų ir kaulų sistemos funkcijų normos: dažnas apatinės nugaros dalies skausmas, taip pat sąnarių ir raumenų skausmas.

Nukrypimai nuo medžiagų apykaitos funkcijų normos: didelė apetito praradimo tikimybė (III-IV stadija - mažiau nei 1%); dažnai dehidratacija, sumažėjęs kalio kiekis kraujyje.

Kitas šalutinis poveikis: didelė silpnumo tikimybė (III-IV stadija - 9%), padidėjęs nuovargis (III-IV stadija - 1%); dažnai - antrinių infekcijų, karščiavimo, periferinės edemos, vietinių reakcijų į trabektedino vartojimą pridėjimas.

Remiantis poregistracinių tyrimų rezultatais, buvo keli atvejai, kai vaistas pateko į audinius su jų nekroze ir prireikė chirurginio šių audinių sričių pašalinimo.

Retai pacientams, kuriems trabektedino infuzijų metu pasireiškė sunkūs gretutiniai klinikiniai simptomai, buvo pastebėtas ūminis kepenų funkcijos sutrikimas (įskaitant mirtinus atvejus).

Rizikos veiksniai, kurie galėjo prisidėti prie padidėjusio trabektedino toksiškumo šiose situacijose, yra šie:

• vaisto dozės neatitiko rekomenduojamų;
• galima reakcija su konkurencinėmis CYP3A4 izofermento arba jo inhibitorių biomomis;
• Profilaktinis gydymas (deksametazonas) nebuvo skirtas.

Perdozavimas

Informacijos apie didesnių nei rekomenduojama Yondelis dozių poveikį yra mažai. Pagrindiniai tikėtinai simptomai yra toksinis poveikis virškinimo traktui ir kepenims bei kaulų čiulpų slopinimas.

Kadangi specifinis šio vaisto priešnuodis dar nenustatytas, tais atvejais, kai viršijama rekomenduojama dozė, paciento savijauta turi būti reguliariai stebima ir prireikus taikoma simptominė priežiūra.

[ 13 ], [ 14 ]

Sąveika su kitais vaistais

Vartojimas kartu su vaistais, kurie inaktyvuoja citochromo 450 izoformą CYP3A4 (pagrindinį Yondelis metabolizmo proceso katalizatorių), gali sulėtinti veikliosios vaisto medžiagos eliminaciją ir padidinti jos koncentraciją kraujyje. Jei Yondelis reikia vartoti kartu su aprepitantu, flukonazolu, ritonaviru, ketokonazolu, klaritromicinu ir kt., būtina reguliariai stebėti toksinį poveikį.

Farmakokinetiniai tyrimai rodo, kad kartu vartojant deksametazoną, trabektedino kaupimasis padidėja (19 %).

Kartu vartojant rifampiciną, fenobarbitalį ir jonažolės turinčius vaistus, kurie indukuoja citochromo 450 CYP3A4 izoformą, padidėja trabektedino klirenso greitis.

Kartu vartojant vaistus, kurie slopina daugelio vaistų atsparumo baltymą, pvz., ciklosporiną, veikia trabektedino pasiskirstymą ir (arba) išsiskyrimą (todėl tokius derinius reikia vartoti atsargiai).

Laboratorinėmis sąlygomis veiklioji Yondelis medžiaga nepasižymėjo aktyvinančiomis ar slopinančiomis savybėmis pagrindinių citochromo P450 izoformų atžvilgiu.

Tyrimų metu kartu vartojant Doxil (30 mg/m²) ir Yondelis (1,1 mg/m²), kraujo plazmos farmakokinetikos parametrai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti taikant Doxil monoterapiją.

Kartu vartoti fenitoiną nerekomenduojama, nes gali padažnėti traukuliai.

Kartu vartoti gyvomis susilpnintomis vakcinomis nerekomenduojama.

Gydymo metu negalima gerti alkoholio, nes jis padidina kepenų intoksikaciją.

[ 15 ], [ 16 ]

Laikymo sąlygos

Laikyti 2–8 °C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje.

Tinkamumo laikas

Ne daugiau kaip 3 metai.