Yondelio

Natūralios kilmės chemoterapinis vienkartinis paruošimas, trukdantis daugelio neoplazmų augimui ir vystymuisi. Veiklioji medžiaga yra trabektidinas (tristetrahidroizochinolino alkaloidas, ekstrahuotas iš jūrų vandens organizmo ascidijos).

Papildomos sudedamosios dalys: cukranendrių cukrus, kalio dihidroortofosfatas, 0,1 H fosforo rūgšties tirpalas, 0,1 M kalio hidroksido tirpalas.

Indikacijos Yondelio

Kiaušidžių piktybinis navikas kartojasi po chemoterapijos su karboplatinu ar cisplatina. Yondelis skiriamas kartu su doksilu.

Minkštųjų audinių, kurie yra netoleruojantys Ifos ir antraciklino grupės preparatų, arba jų neefektyvumo atveju, liposarkomas ir leiomyosarkomas. 

[1], [2], [3]

Atleiskite formą

Liofilizuoti milteliai, skirti injekuoti į veną, supakuoti į stiklinius buteliukus, kurių sudėtyje yra 1 mg veikliosios medžiagos.

Farmakodinamika

Trabekentinas slopina onkogenetinio kodo perkėlimą iš dezoksiribonukleazės į ribonukleazę auglių ląstelėse, dėl ko sutrinka vėžinių ląstelių vystymosi ciklas. Tai veda prie neoplastinių ląstelių modifikavimo normalizavimo ir neoplazmo augimo lėtėjimo. 

Testai in vitro ir in vivo rodo, kad trabektedinas apsaugo nuo tam tikrų vėžinių ląstelių žmogaus auglių, įskaitant sarkomos, melanomos, plaučių karcinoma, piktybinės neoplazmos krūties ir kiaušidžių vėžio augimą.

Vartojimas kartu su doksilu gerokai padidina vaistų veiksmingumą. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetika

Trankodinio infuzijos būdu įvedamo trabaktidino kiekio pastebimo poveikio trukmė yra proporcinga vaisto dozavimui (iki 1,8 mg / m 2). Farmakokinetikos parametrai atitinka daugiakampį paskirstymo modelį, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 175 valandos. Vartojimas kas tris savaites nesikaupia kraujo plazmoje.

Yondelis pasižymi dideliu pasiskirstymo kiekiu (daugiau nei 5000 litrų), kuris atitinka didelę periferinių audinių pasiskirstymo plotą. Šis vaistas gerai jungiasi su albuminu; esant 10 ir 100 ng / ml kraujo plazmoje tankis, baltymų nesusijungimas su baltymėmis yra atitinkamai 2,23% ir 2,72%.

Metabolizmo procesas yra intensyvus. Kai kliniškai reikšmingas tankio plazmos veikliosios medžiagos oksiduojasi daugiausia dėl izofermento CYP3A4, neatmetama kitų fermentų P450 šeimos į jo metabolizmą dalyvavimą. Trabektidino metabolizmo antrojo fazės aktyvioji reakcija nėra nustatyta.

Vaisto išsiskyrimas vyksta daugiausia per žarnyne, dešimt kartų mažiau išsiskiria inkstai, nepakito - mažiau nei 1%. Viso kraujo gryninimo koeficientas yra maždaug 35 litrai per valandą (1/2 iš kepenų kraujotakos), taigi kepenys užfiksuoja vidutinį šio vaisto kiekį. Kraujo plazmos gryninimo greitis nuo 28 iki 49%. Tai nėra dėl paciento svorio, kūno paviršiaus pločio, amžiaus ir lyties.

Klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad inkstų disfunkcija beveik neveikia šio vaisto ir jo metabolizmo ekskrecijos.

Kepenų funkcijos sutrikimas gali sumažinti trabekento dozės ekskrecijos greitį ir atitinkamai padidinti jo tankį kraujo plazmoje.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dozavimas ir vartojimas

Preparato paruošimas

Milteliai buteliuke yra užpildyti 20 ml injekcinio vandens ir, sukratant, ištirpinkite turinį. Gauto homogeninio mišinio koncentracija yra 50 g / ml, ji neturėtų būti drumstas, bespalvis arba gelsvai rudos spalvos, be nuosėdų. Po to būtina praskiesti mišinį.

Jei pilant mišinį į centrinę veną (naudojant venos kateterį), jis yra papildomai skiesti taip: - yra užpildytas švirkštas su reikiamos galios susidariusio mišinio, ir pradūrimui guminį kamštį buteliuko lašinimo mišinio buvo suleista į jį. Papildomam praskiedimui Yondelis naudojamas 5 ml d-gliukozės druskos arba izotoninis tirpalas, kurio talpa ne mažesnė kaip 0,5 litro (kiti tirpalai negali atskiesti šio vaisto).

Jei negalima infuzijos į centrinę veną - mišinys supilamas į periferinę. Tokiu atveju naudojamas ne mažiau kaip 1 litro fiziologinio tirpalo skiedimas arba izotoninis 5% gliukozės tirpalas.

Jei jis buvo vykdomas išsamią terapijos doksilom, prieš šią procedūrą lašintuvu sistema privalo būti gerai nuplauna izotoninis tirpalas d-gliukozės 5%, kaip doxa likučių neturėtų būti sumaišyti su fiziologiniu tirpalu.

Prieš dėdami lašintuvą, paruoštus mišinius atidžiai patikrinkite, kad nebūtų nuosėdų ir spalvos. Galutinį mišinį galima laikyti 30 valandų esant 25 ° C oro temperatūrai (tačiau geriau jį naudoti nedelsiant). Po daugiau nei 30 valandų mišinys turi būti pašalintas.

"Yondelis" yra visiškai suderinamas su sisteminėmis polimerinėmis medžiagomis, skirtais į veną infuzijoms, taip pat su titano venų kateteriais.

Dozavimas Yondelis

Jungiamojo audinio sarkoma - kas tris savaites, į veną leidžiama 24 valandas, 1,5 mg dozė 1 m 2 kūno paviršiaus ploto.

Piktybinis kiaušidžių vėžys su recidyvu. Yondelis kartu su doksiliu vartojamas tris savaites. Trijų valandų po doksilio infuzijos (30 mg / m2 per valandą) vaistas įšvirkščiamas į veną 1,1 mg / m2 dozėje.

Visi pacientai, norėdami išvengti kepenų nepakankamumo, yra preliminarūs gliukokortikosteroidai per parą pusę valandos prieš kiekvieną infuziją Yondelis, jūs galite papildomai skirti antiemetikus. Dozavimas skiria gydytoją atskirai.

Chemoterapija Jondelis atliekama tik tinkamais testų rezultatais:

• absoliutus neutrofilų skaičius (AFN) yra ne mažiau kaip 1,5 × 10 3 ląstelių / μl;
• trombocitų skaičius yra ne mažesnis kaip 100 × 10 ląstelių / μl;
• hemoglobino vertė yra ne mažesnė kaip 90 g / l;
• tiesioginio bilirubino kiekis yra ne didesnis kaip 5,1 mkmol / l;
• fosfatazių aktyvumo indeksas 2,5 karto neviršija didžiausios normos normos (jei šio parametro nuokrypis didesnis, gydantis gydytojas gali nurodyti papildomus testus);
• aminotransferazių aktyvumo indeksas neviršija 2,5 karto didesnės už normos vertę;
• albumino vertė yra ne mažesnė kaip 25 g / l;

Sudėtinis gydymas atliekamas kraujo valymo greičiu nuo kreatinino mažiausiai 60 ml / min. Ir kreatinkinazės aktyvumo indeksu, kuris neviršija maksimalaus 2,5 karto.

Reikia pakartoti šio vaistinio preparato infuziją, laikydamiesi pirmiau minėtų sąlygų. Priešingu atveju chemoterapija vėluojama tris savaites, kol analizės rezultatai stabilizuos iki reikalaujamų ribų. Dozavimo įšvirkštimai yra vienodi, jei nėra jokio nepageidaujamo Yondelis poveikio kitoms organizmo sistemoms III-IVst. Sunkumas (pagal JAV Nacionalinio vėžio instituto klasifikaciją).

Jei apsinuodijimas praeina daugiau nei tris savaites, reikia ištirti vaisto vartojimo tikimybę.

Dozavimo koregavimas chemoterapijos metu

Per du pradinio trijų savaičių kursą apie narkotikų kontrolės rodikliai fosfatazės aktyvumo kreatinfoskinazy, transaminazių ir bilirubino turėtų kiekvieną savaitę tankis, ir šių kursų bent kartą tarp injekcijų intervalu.

Jei bet kuriuo iš toliau nurodytų poveikių atsiranda bet koks intervalas tarp infuzijų, kitais atvejais Yondelis dozė sumažinama iki 1,2 mg / m 2 - monoterapijai ir 0,9 mg / m 2 - kompleksui:

• agranulocitozė mažesnė kaip 0,5 × 10 10 ląstelių / μl, likusi ilgiau nei penkias dienas arba sudėtinga dėl temperatūros padidėjimo ar infekcijos;
• trombocitų skaičiaus sumažėjimas mažesnis nei 25 × 10 3 ląstelių / μl;
• bilirubino tankis yra didesnis už didžiausią normą;
• fosfatazių aktyvumo indeksas viršija didžiausią leistiną dozę daugiau nei 2,5 karto (skiriasi nuo nukrypimų nuo skeleto sistemos patologinių pokyčių);
• aminotransferazių aktyvumo indeksas viršija didžiausią normą yra daugiau nei 2,5 karto, o po trijų savaičių neatgavęs;

Sudėtingas gydymas (doksikolio dozė sumažinama iki 25 mg / m²):

• aminotransferazių aktyvumo indeksas, viršijantis normos maksimumą, yra daugiau kaip 5 kartus ir neatsigręstas per tris savaites;
• bet koks nepageidaujamas III-IVst pasireiškimas. Sunkumas (pvz., Nemiga, anoreksija, mialgija).

Kitų vaisto vartojimo kursų metu nerekomenduojama didinti anksčiau sumažintą apsinuodijimo dozę. Tuo atveju, kai apsinuodijami narkotikai ir tuo pat metu palankus klinikinis poveikis, dozė dar labiau sumažinama (monoterapija - iki 1 mg / m², sudėtingas gydymas - iki 0,75 mg / m²).

Jei yra poreikis papildomai sumažinti dozę, reikėtų apsvarstyti galimybę nutraukti vaistą.

Siekiant pašalinti toksinį poveikį kraujo sudėčiai, vėlesni šio vaisto vartojimo kursai apima kolonijas stimuliuojančius veiksnius.

Senyviems pacientams, turintiems skirtingos lokalizacijos ir onkogeniškumo neoplazmų, nėra reikšmingų saugumo ar veiksmingumo rodiklių skirtumų. Tas faktas, kad pacientai priklauso skirtingoms amžiaus grupėms, neturi įtakos farmakokinetikai ir nereikia keisti dozės.

Gydymas Yondelis pacientų su kepenų funkcijos sutrikimu nebuvo išsamiai ištirtas. Šios pacientų grupės tikslių pradinių Yondelis dozių receptų nėra, tačiau jų gydymo metu reikia pakoreguoti dozę, kad būtų pašalinta hepatotoksinio poveikio rizika.

Yondelis nerekomenduojamas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir vaikystėje, nes jo poveikis šioms kategorijoms nebuvo tirtas.

[15]

Naudokite Yondelio nėštumo metu

Nėščios ir maitinančios moterys turi būti kontraindikuotinos. šis vaistas gali prisidėti prie įgimtų patologijų atsiradimo.

Yondelis gydomiems vaisingo amžiaus asmenims gydymo metu ir po jo reikia vartoti kontraceptikus (moterys - trys mėnesiai, vyrai - 5 mėnesiai).

Nėščios moterys, pacientas privalo nedelsdamas pranešti gydytojui.

Kontraindikacijos

Jautrumas Yondelio ingredientams, intensyvus infekcinis procesas.

Kepenų ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimų atveju kreatinkinazės indekso, kaulų čiulpų disfunkcijos padidėjimas yra atsargiai.

[13], [14]

Šalutiniai poveikiai Yondelio

Labai tikėtina, - agranulocitozė, pykinimas, vėmimas, padidėjęs aktyvumas aspartato aminotransferazės ir alanino aminotransferazės, anemija, silpnumas, sumažėjęs trombocitų skaičius, pilną apetito stoka, viduriavimas.

Kartais šalutinis poveikis sukėlė pacientų mirtį - Yondelis monoterapija (1,9% atvejų), sudėtingas gydymas (0,9%). Mirtini rezultatai paprastai gaunami iš nepageidaujamo vaisto poveikio derinio, taip pat. Staigus sumažėjimas ir eritrocitų, leukocitų, trombocitų, febrilinė agranulocitozė (kartais - su septicemijos), kepenų, inkstų arba dauginio organų disfunkcijos ir raumenų nekrozė.

Toliau pateikiamas šalutinių reiškinių, kurie gali būti susiję su šio vaisto vartojimu, sąrašas ir pastebėtas bent 1% atvejų.

Palyginti šalutinių poveikių dažnį:

• didelė tikimybė (labai dažnai) - ne mažiau kaip 0,1%
• dažnai (dažnai) - ne mažiau kaip 0,01-0,1%,
• retai - ne mažiau kaip 0,001% iki 0,01%.

Nukrypimai nuo laboratorinių tyrimų rodiklių normos: didelis kreatinino fosfokinazės aktyvumo padidėjimas (III-IV, 4%), padidėjęs kreatinino tankis, sumažėjęs albuminų tankis; labai dažnai - svorio mažėjimas; maždaug ketvirtadaliu atvejų kreatinkinazės kiekis padidėja skirtingais laipsniais, mažiau nei 1% jų - kartu su raumenų nekroze.

Nukrypimai nuo hematopoieso funkcijos normos: didelė agranulocitozės tikimybė, trombocitų, eritrocitų, leukocitų, anemijos skaičiaus sumažėjimas; dažnai - karštasis agranulocitozė.

Agranulocitozė dažniausiai pasireiškia hematologiniu apsinuodijimu, kuris yra simptomas III ir IV amžiuje. Buvo nustatytas atitinkamai 19% ir 8% Yondelio kursų. Agranulocitozė buvo grįžtama, šiek tiek nedidelis karščiavimas ir (arba) endemija.

Trombocitų skaičius sumažėjo atitinkamai 3% ir mažiau nei 1%. Dėl šios priežasties hemoragijos pasireiškimas buvo mažesnis negu 1% pacientų, kuriems buvo gydoma tik Yondelis.

Hemoglobino sumažėjimas - gydant tik Yondelis ir kompleksą atitinkamai 93% ir 94% pacientų. Šis simptomas III ir IV st. Buvo nustatyta atitinkamai 3% ir 1% kursų.

Nukrypimai nuo įprastų funkcijų virškinimo sistemos: didelė tikimybė, pykinimas (III-IV st.- 6%), vėmimas (III-IV st.- 6,5%), vidurių užkietėjimas -; (III-IV Menas mažiau nei 1%.) dažnai - viduriavimas (III-IV Menas -. Mažiau nei 1%), stomatitas (III-IV Menas -. Mažiau nei 1%), ir epigastriumo pilvo skausmas, virškinimo sutrikimas.

Nenormalios kepenų ir tulžies sistemą funkcijos: didelė tikimybė, didinant bilirubino lygį (III. Prieš - 1%), alaninaminotransferazės aktyvumas (III prieš - 38%, IV prieš - 3% ..), aspartato aminotransferazės (III st.- 44%, IV 7%), nuokrypis nuo šarminės fosfatazės ir gama-glutamiltransferazės normos.

Bilirubino indeksas išaugo iki maksimalaus maždaug per savaitę, dar vieną savaitę pakilo, kad ją normalizuotų. Dalis nepageidaujamų pasekmių, susijusių su gelta, kepenų padidėjimu ir skausmu jos teritorijoje, taip pat mirusiojo dalis dėl pacientų kepenų veiklos pažeidimų, neviršijo 1%.

Ilgalaikis alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės III stadijos intensyvumo padidėjimas. Buvo nustatytas 12% ir 20% kursų, o IV - atitinkamai 1% ir 2%. Pusiausvyra tarp didžiausio indekso buvo penkios dienos. Daugeliu atvejų šių fermentų aktyvumo indeksas sumažėjo maždaug iki dviejų savaičių iki I-osios. Arba iki normos mažiau nei 2% ciklų - normalizavimo procesas šiek tiek viršijo tris savaites. Padidėjus infuzijų skaičiui pacientas prisidėjo prie fermentinio aktyvumo normalizavimo tendencijos.

Nukrypimai nuo nervų sistemos funkcijų normos: didesnė galvos skausmo tikimybė; dažnai - jutimo polineuropatija, parereksija, galvos svaigimas, parestezija, nemiga.

Nukrypimai nuo širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijų normos: didelė hipotenzijos tikimybė, kraujo potvyniai.

Nukrypimai nuo kvėpavimo sistemos funkcijų normos: didelė dusulės tikimybė (III-IV st. - 2%), kosulys.

Nukrypimai nuo odos funkcijos normos: didelė tikimybė, kad bus prarasta plaukų slinkimas (monoterapija - 3%).

Nukrypimai nuo raumenų ir skeleto sistemos funkcijų normos: dažnas skausmas apatinėje nugaros dalyje, taip pat sąnarys ir raumenys.

Nukrypimai nuo metabolinių funkcijų normos: didelė tikimybė, kad trūksta apetito (III-IV st. - mažiau nei 1%); dažnai dehidracija, kalio kiekio kraujyje sumažėjimas.

Kitas šalutinis poveikis: didelė silpnumo tikimybė (III-IV laipsnio - 9%), padidėjęs nuovargis (III-IV laipsnis - 1%); dažnai - papildomos antrinės infekcijos, karščiavimas, periferinė edema, vietinės trabekentino dozės vartojimo reakcijos.

Remiantis tyrimų, atliktų po registracijos, metu buvo pastebėta keletas epizodų, kai vaistas pateko į audinius, jų nekrotizacija ir šių audinių vietų chirurginis pašalinimas.

Kartais pacientams, sergantiems sunkia lydere klinikine trabekadino infuzija, pasireiškė ūminė kepenų funkcijos sutrikimas (įskaitant mirtinus atvejus).

Rizikos veiksniai, galintys prisidėti prie žymiai padidėjusio toksiškų trabekentiino savybių, pastebėto šiose situacijose:

• vaisto dozavimas neatitiko rekomenduojamo;
• tikėtina, kad bus reakcija su CYP3A4 izofermento ar jo inhibitorių konkurencingomis biomomis;
• Nebuvo profilaktinio gydymo (deksametazono).

Perdozavimas

Informacija apie Yondelis dozes, viršijanti rekomenduojamas, yra menka. Pagrindiniai simptomai, kurių laukiama iš to, yra toksinis poveikis virškinimo trakte ir kepenyse, taip pat kaulų čiulpų slopinimas.

Nes iki šiol šio vaisto specifinis priešnuodis nenustatytas, rekomenduojamos dozės viršijimo atveju būtina reguliariai stebėti paciento gerovę ir prireikus pateikti simptominę pagalbą.

[16], [17]

Sąveika su kitais vaistais

Priskyrimas medikamentais 450 inaktyvuojančių citochromo jo izoformos CYP3A4 (pagrindinis metabolizmo procesas Yondelio katalizatoriaus) gali sulėtinti išskyrimą aktyviojo ingrediento vaisto ir padidinti jo koncentracija kraujyje. Jei vienu metu naudoti vaistinį preparatą su aprepitantu, flukonazolas, ritonaviro, ketokonazolo ir klaritromiciną, ir kt. Prireikė būtinybę reguliariai stebėti toksinį poveikį.

Farmakokinetikos tyrimai rodo, kad kartu su deksametazonu (19%) padidėja trabaktidino kaupimasis.

Kartu su rifampicinu, fenobarbitaliu, preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolės, sukelia citochromo 450 450 CYP3A4 izoformą, padidėja trabekto dymo gryninimo greitis.

Perleidimas su narkotikų mažėjimą dėl naviko atsparumą daugeliui vaistų baltymą, pvz, ciklosporinas, įtakoja (tačiau tokie jungimai turi būti naudojamas atsargiai) paskirstymą ir / arba išsiskyrimą trabektedino.

 Aktyvioji Jondelis medžiaga laboratorinėmis sąlygomis neatliko aktyvių ar sulėtėjančių savybių, susijusių su pagrindinėmis citochromo P450 izoformomis.

Tyrimo metu farmakokinetikos parametrai kraujo plazmoje, vartojant Doxil (30 mg / m²) kartu su Yondelis (1,1 mg / m²), buvo panašūs į Doxil monoterapiją.

Kartu su fenitoinu vartoti nerekomenduojama, nes gali padidėti priepuoliai.

Bendras naudojimas su gyvomis susilpnintomis vakcinomis nerodomas.

Gydymo metu neturėtumėte gerti alkoholio, tk. Padidėja kepenų intoksikacija. 

[18], [19]

Laikymo sąlygos

Laikyti pagal 2-8 ° C temperatūros režimą. Laikyti atokiau nuo vaikų. 

Tinkamumo laikas

Ne daugiau kaip 3 metai.