ŽIV infekcijos / AIDS patogenezė

Kiekvienas viruso tipas paveikia tam tikrą ląstelių tipą. Viruso gebėjimą prasiskverbti į ląstelę lemia konkretaus viruso receptoriaus buvimas tikslinėje ląstelėje, taip pat viruso genomo gebėjimas integruotis į ląstelės genomą. Yra žinoma, kad ląstelė gali turėti receptorius skirtingų tipų virusams, o tam tikro viruso receptoriai gali būti skirtingų tipų ląstelėse.

ŽIV receptorius yra diferenciacijos antigenas CD4, taip pat nespecifiniai komponentai, kurie nepriklauso nuo CD4 buvimo. CD4 yra glikoproteinas, kurio molekulinė masė yra 55 000, savo struktūra panašus į tam tikras imunoglobulinų dalis. Panašią struktūrą turi ir gp 120 viruso baltymas, kuris lemia ŽIV gebėjimą prasiskverbti į ląstelę. Ląstelių, turinčių CD4 receptorius, pažeidimo laipsnis priklauso nuo šių receptorių tankio ląstelės membranoje. Jų tankis didžiausias limfocitų T helperių subpopuliacijoje, o tai lemia ligos patogenezę. Be pagrindinio ŽIV-1 receptoriaus – CD4 – yra nemažai koreceptorių, ypač chemokinų receptorių, būtinų, kad ŽIV galėtų prasiskverbti į ląstelę. Žmonėse buvo išskirta apie 40 panašių baltymų, jie skirstomi į alfa ir beta chemokinus. 1995 m. Gallo laboratorija išskyrė chemokiną iš CD8 limfocitų ir du baltymus iš makrofagų. 1996 m. Bergeris atrado ŽIV koreceptorių, vadinamą CXCR4. 1996 m. buvo atrastas dar vienas ŽIV 1 koreceptorius – CCR5. Nustatyta, kad žmonės, kurie turėjo ilgalaikį kontaktą su ŽIV užsikrėtusiais asmenimis ir neužsikrėtė, turi CCR5 receptoriaus mutacijas.

Žmogaus kūne yra daug imunokompetenčių, somatinių ir kitų ląstelių, turinčių ŽIV receptorių.

ŽIV apvalkale yra pirmos ir antros klasės žmogaus histosuderinamumo baltymų, todėl viruso patekimas į organizmą nesukelia atmetimo reakcijos. Glikoproteino gp120 pagalba virusas fiksuojamas ant tikslinės ląstelės paviršiaus, o glikoproteinas gp41 užtikrina viruso apvalkalo susiliejimą su tikslinės ląstelės membrana. Dvigrandė viruso RNR prasiskverbia į ląstelę, kur fermentas atvirkštinė transkriptazė sintetina viengrandė provirusinę DNR. Tada susidaro dvigrandė DNR, kuri integrazės pagalba įvedama į ląstelės DNR. Virusinė DNR tampa matrica, iš kurios kopijuojama RNR, surenkant naują virusinę dalelę.

ŽIV infekcijos ciklas

ŽIV dažniausiai prasiskverbia per urogenitalinės sistemos gleivinę. Virusas prasiskverbia į CD4 ekspresuojančias intersticines dendritines ląsteles, esančias gimdos kaklelio-makšties epitelyje, taip pat į ryklės limfoidinio žiedo limfmazgius oralinio sekso atveju.

ŽIV paveiktų ląstelių tipai

Tchp ląstelės	Audiniai ir organai
T limfocitai, makrofagai	Kraujas
Lagerhanso ląstelės	Oda
Folikulinės odos ląstelės	Limfmazgiai
Alveoliniai makrofagai	Plaučiai
Epitelio ląstelės	Storoji žarna, inkstai
Gimdos kaklelio ląstelės	Gimdos kaklelis
Oligodendroglijos ląstelės	Smegenys

Tačiau pirminės ŽIV infekcijos klinikiniai požymiai daugiausia atsiranda dėl viruso subpopuliacijos, prasiskverbiančios į makrofagus. ŽIV tropizmą makrofagams lemia gp120 sąveika su CCR5 molekule, esančia makrofagų chemokinų receptorių komplekse. Ši viruso subpopuliacija atitinkamai vadinama R5, priešingai nei X4, kuris sąveikauja su T limfocitų CXCR4 receptoriais. ŽIV infekuotos ląstelės susilieja su CD4+ T ląstelėmis, todėl virusas plinta į regioninius limfmazgius, kur virusas aptinkamas po 2 dienų, o per sisteminę kraujotaką – į tolimus organus (smegenis, blužnį ir limfmazgius) po kitų 3 dienų po užsikrėtimo.

Žarnyno gleivinė taip pat yra potencialūs infekcijos patekimo vartai, kaip rodo daugybė tyrimų, įrodančių žarnyno gleivinėje esančių CD4 ląstelių sunaikinimą, dėl kurio virškinimo trakte, palyginti su periferiniu krauju, T ląstelių netenkama neproporcingai anksčiau.

Gyvūnų modeliuose, kuriuose virusas buvo suleistas į makštį, viremija buvo pastebėta nuo 5 iki 30 užsikrėtimo dienų, o piką pasiekė serokonversijos metu. Naujausi tyrimai, naudojant 4 kopijų/ml jautrią RT-PGR, parodė, kad 23 iš 69 atvejų prieš spartų viruso kiekio padidėjimo laikotarpį 9–25 dienas cirkuliavo maža viruso doze (<100 kopijų/ml).

Imunopatogenetiškai ŽIV infekcija pirmiausia pasireiškia imuninės sistemos T ir B grandžių trūkumu. Polikloninis B limfocitų aktyvavimas, viena vertus, sukelia hipergamaglobulinemiją, kita vertus, susilpnina jų gebėjimą gaminti virusus neutralizuojančius antikūnus. Padidėja cirkuliuojančių imuninių kompleksų skaičius, atsiranda antikūnų prieš limfocitus, o tai dar labiau sumažina CD4+ T limfocitų skaičių. Vyksta autoimuniniai procesai.

Bendra imunoglobulinų koncentracija serume padidėja, tačiau išryškėja imunoglobulinų poklasių lygių disproporcija. Taigi, pacientų organizme padidėja IgG1 ir IgG3 kiekis, o IgG2 ir IgG4 koncentracija reikšmingai sumažėja. Matyt, IgG2 lygio sumažėjimas yra susijęs su dideliu pacientų jautrumu stafilokokams, pneumokokams ir Haemophilus influenzae.

Taigi, imuninės sistemos pažeidimas sergant ŽIV infekcija yra sisteminis, pasireiškiantis giliu ląstelinio imuniteto T ir B grandžių slopinimu. ŽIV infekcijos vystymosi metu reguliariai kinta tiesioginis ir uždelstas padidėjęs jautrumas, humoralinis imunitetas ir nespecifiniai gynybos veiksniai, limfocitų ir monocitų/makrofagų funkcinis aktyvumas.

Padidėja serumo imunoglobulinų, cirkuliuojančių imuninių kompleksų ir ląstelių receptorių katabolizmo produktų kiekis, atsiranda būdingų imunokompetenčių ląstelių nukleorūgščių ir pagrindinių medžiagų apykaitos ciklų fermentų aktyvumo pokyčių.

Pacientams, kuriems trūksta CD4+ limfocitų, ligos dinamikoje didėja CD8+ limfocitų, NK ląstelių ir neutrofilų funkcinis nepakankamumas. Imuninės būklės sutrikimas kliniškai pasireiškia infekciniais, alerginiais, autoimuniniais ir limfoproliferaciniais sindromais. Visa tai lemia bendrą ŽIV infekcijos klinikinį vaizdą.

Pradinėse ligos stadijose organizmas gamina virusus neutralizuojančius antikūnus, kurie slopina laisvai cirkuliuojančius virusus, bet neveikia ląstelėse esančių virusų (provirusų). Laikui bėgant (dažniausiai po 5–6 metų) imuninės sistemos apsauginės galimybės išsenka, virusas kaupiasi kraujyje.

ŽIV citopatinis poveikis pažeidžia kraujo ląsteles, nervų, širdies ir kraujagyslių, raumenų ir kaulų, endokrininę ir kitas sistemas, o tai lemia daugelio organų nepakankamumo vystymąsi, kuriam būdingi klinikiniai požymiai ir nuolatinė ŽIV infekcijos progresija.

Žmonių jautrumas ŽIV yra universalus ir jį lemia individų geno- ir fenotipinis polimorfizmas, kuris gali pasireikšti tiek ribojant ŽIV infekcijos galimybę, tiek pagreitinant ar mažinant klinikinių infekcijos simptomų išsivystymo greitį. Nustatyti tarprasiniai skirtumai infekcijos dinamikoje ir ŽIV infekcijos progresavime. Labiausiai ŽIV jautrūs yra negroidų rasės atstovai, mažiau – europiečiai, o mažiausiai – mongoloidai.

ŽIV infekcijos inkubacinis periodas trunka nuo 2 savaičių iki 6 mėnesių ar ilgiau, po kurio 50–70 % atvejų pasireiškia pirminės klinikinės apraiškos laikotarpis, pasireiškiantis bendru virusiniu sindromu: karščiavimu (96 %), limfadenopatija (74 %), eriteminiu-makulopapuliniu bėrimu ant veido, liemens, galūnių (70 %), mialgija arba artralgija (54 %). Kiti simptomai, tokie kaip viduriavimas, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, kepenų ir blužnies padidėjimas, yra retesni. Neurologiniai simptomai pasireiškia maždaug 12 % pacientų ir jiems būdingas meningoencefalito arba aseptinio meningito išsivystymas.

Ūminė ŽIV infekcijos fazė trunka nuo kelių dienų iki 2 mėnesių ir dažnai lieka neatpažinta dėl savo apraiškų panašumo į gripo ir kitų dažnų infekcijų simptomus. Be to, kai kuriems pacientams ji yra besimptomė. Mikrobiologiškai šiam laikotarpiui būdingas laipsniškas viruso kiekio kraujyje, periferiniuose audiniuose ir išskiriamuose skysčiuose padidėjimas, tyrimų duomenimis, viršijantis 108 ^kopijų /ml. Epidemiologiškai pirminės ŽIV infekcijos laikotarpis yra pavojingas tiek dėl didelio organizmo biologinių skysčių (kraujo, spermos, seilių, gleivinių išskyrų) užkrečiamumo, tiek dėl infekcijos nešiotojo, kuris ir toliau gyvena „didelės rizikos“ gyvenimo būdą, informacijos stokos. Diagnozę patvirtina ŽIV RNR nustatymas polimerazės grandininės reakcijos metodu. Šiuo laikotarpiu antikūnų prieš ŽIV gali nebūti aptikta; jie atsiranda praėjus 1 mėnesiui po užsikrėtimo 90–95 % užsikrėtusių žmonių, po 6 mėnesių – likusiems 5–9 %, o vėliau – 0,5–1 %.

Kitas ŽIV infekcijos laikotarpis pasižymi viruso išlikimu organizme dėl integracijos į paveiktų ląstelių genomą. Šiame etape virusui būdingas imunitetas išsivysto daugiausia dėl citotoksinių CD8 + limfocitų ir jį lydi 100–1000 kartų sumažėjęs virusinės RNR kiekis kraujyje iki pusiausvyros taško ir ūminių virusinių simptomų išnykimas pacientui iki 6 mėnesių. Daug rečiau po ūminės infekcijos prasideda nuolatinės generalizuotos limfadenopatijos (PGL) stadija, o išimtiniais atvejais liga iš karto progresuoja į AIDS stadiją.

PGL būdingas limfmazgių padidėjimas dviejose ar daugiau grupių iki 1 cm ar daugiau suaugusiesiems ir iki 0,5 cm vaikams (išskyrus kirkšnies limfmazgius suaugusiesiems), išliekantis mažiausiai 3 mėnesius. Dažniausiai padidėja kaklo, pakaušio ir pažasties limfmazgiai.

Kliniškai išskiriami du natūralios ŽIV infekcijos eigos variantai: tipinė progresuojanti ir ilgalaikė neprogresuojanti. Pirmojoje grupėje, esant natūraliai ligos eigai, stebimas progresuojantis T ląstelių sumažėjimas, kuris savo ruožtu sutrikdo antivirusinio atsako vystymąsi.

Antrajai grupei neoficialiai priskiriami ŽIV infekuoti asmenys, kurie užsikrėtė bent prieš 8 metus, tačiau jų CD4 ląstelių skaičius viršija 500/cm3 ir jie negauna antiretrovirusinio gydymo. Šios pacientų grupės citologijos išskirtinis bruožas yra ŽIV specifinių T helperų proliferacinių atsakų buvimas.

Naujausi pirminės infekcijos atsako tyrimai parodė, kad ankstyva terapija po serologinės konversijos 10–20 kartų padidina labai aktyvuotų CD38+ ir proliferuojančių Ki-67+ CD4T ląstelių, ekspresuojančių chemokino receptorių CCR5, skaičių. Šios ląstelės taip pat aktyviai išskiria gama interferoną, reaguodamos į ŽIV antigenų stimuliaciją. Kai terapija pradedama vėlai, ŽIV sugeba sunaikinti šių ląstelių pirmtakų populiaciją, todėl antivirusinis atsakas smarkiai sumažėja ir jo atkurti neįmanoma.

Nemažai tyrimų taip pat aprašė žmonių, atsparių ŽIV infekcijai, nepaisant nuolatinio sąlyčio su virusu, populiaciją. Genetiniai tyrimai parodė, kad yra 9 genai, galintys būti susiję su atsparumu ŽIV. Iš jų 4 buvo susiję su T ląstelių funkcija, įskaitant CCR2 geną, CCR5, MIP1A, IL-2. CCR5d32 alelio, kuriame yra nukleotidų ištrynimas pagrindiniame ŽIV receptoriuje, tyrimai parodė sumažėjusį jautrumą virusui, dėl kurio lėtėja ligos progresavimas ir tokiu būdu susidaro sėkmingas T ląstelių imunitetas prieš virusą.

Po šių etapų, kurių bendra trukmė gali svyruoti nuo 2-3 iki 10-15 metų, prasideda simptominė lėtinė ŽIV infekcijos fazė, kuriai būdingos įvairios virusinės, bakterinės ir grybelinės kilmės infekcijos, kurios dar yra gana palankios ir palengvėja taikant įprastinius terapinius preparatus. Pasireiškia pasikartojančios viršutinių kvėpavimo takų ligos – otitas, sinusitas, tracheobronchitas; paviršiniai odos pažeidimai – lokalizuota pasikartojančio paprastojo pūslelinės mukokutaninė forma, pasikartojantis juostinis pūslelinės virusas, gleivinių kandidozė, dermatomikozė, seborėja.

Tuomet šie pokyčiai tampa gilesni, nereaguoja į standartinius gydymo metodus ir užsitęsia. Pacientai krenta svorio, karščiuoja, pradeda prakaituoti naktį ir viduriuoti.

Didėjant imunosupresijai, išsivysto sunkios progresuojančios ligos, kurios nepasireiškia žmonėms su normaliai funkcionuojančia imunine sistema. PSO šias ligas apibrėžė kaip AIDS rodančias arba oportunistines infekcijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]