Imunosupresinis gydymas transplantacijos metu

Imunosupresantai slopina transplantacijos atmetimą ir yra pirminis atsakas į pačią transplantaciją. Tačiau jie slopina bet kokį imuninio atsako tipą ir vaidina svarbų vaidmenį plėtojant daugybę transplantacijos komplikacijų, įskaitant mirtį nuo sunkių infekcijų. Išskyrus tuos atvejus, kai naudojant HLA-identiški persodinimą, imunosupresantai naudojami ilgą laiką po transplantacijos, bet pradinis didelės dozės gali būti sumažintas per kelias savaites po procedūros, o tada mažesnės dozės gali būti skiriama neribotą laiką, nebent grėsmę atmetimo transplantacija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Gliukokortikoidai

Paprastai didelės dozės yra skiriamos transplantacijos metu, tada dozė palaipsniui sumažinama iki palaikomos dozės, kuri imama be galo ilgai. Praėjus keliems mėnesiams po transplantacijos, galite pereiti prie gliukokortikoidų vartojimo režimo kas antrą dieną; Toks gydymo būdas padeda išvengti vaikų augimo sutrikimų. Jei yra atmetimo grėsmė, pacientui vėl skiriamos didelės dozės.

Kalcineurino inhibitoriai

Šie vaistai (ciklosporinas, takrolimas) blokas T-limfocitų transkripcijos proceso, atsakingo už citokinų gamybos, tokiu būdu rezultatai į selektyviai slopina proliferaciją ir aktyvavimo T-limfocitų.

Ciklosporinas yra dažniausiai naudojamas širdies ir plaučių transplantacijai. Jis gali būti vartojamas vienas, bet paprastai naudojamas kartu su kitais vaistais (azatioprino, prednizolono), leidžiant jį suteikti, apatinių, mažiau toksinių dozių. Pradinė dozė nedelsiant po transplantacijos sumažinama iki pagalbinės dozės. Šis vaistas metabolizuojamas citochromo P-450 ZA sistemos fermentu ir daugelis kitų vaistų veikia jo koncentraciją kraujyje. Nefrotoksinis poveikis yra pats rimtas šalutinis poveikis; ciklosporinas sukelia Vazokonstrikcijos guolį (predklubochkovyh) arterioles, todėl, kad nugalėtų glomerulų aparatą neįmanomas korekcijos glomerulų hipoperfuziją ir iš tikrųjų lėtinio inkstų nepakankamumo. Pacientams, gydomiems didelėmis dozėmis vartoja ciklosporiną arba ciklosporiną kartu su kitais imunosupresinio poveikio T-limfocitų, nustatėme, B-ląstelių limfomos ir polikloninis B-ląstelių limfoproliferacinių sutrikimų gali būti susijęs su Epstein-Barr viruso. Kitas nepageidaujamas poveikis yra toksinį poveikį kepenims, ugniai hipertenzija, padidėjęs navikų ir kitų mažiau sunkių šalutinių poveikių (dantenų hipertrofija, hirsutizmas) dažnis. Serumo ciklosporino koncentracija nėra susijusi su jo veiksmingumu ar toksiškumu.

Takrolimuzas dažniausiai naudojamas inkstų, kepenų, kasos, žarnų persodinimui. Gydymą takrolimuzu galima pradėti transplantacijos metu arba kelias dienas po jo. Dozavimas turėtų būti koreguojamas priklausomai nuo vaisto kiekio kraujyje, kurį gali įtakoti sąveika su kitais vaistais, tie patys, kurie veikia ciklosporino koncentraciją kraujyje. Takrolimuzas gali būti naudingas, jei ciklosporinas yra neveiksmingas arba pasireiškia nepakeliamas šalutinis poveikis. Takrolimuzo šalutinis poveikis yra panašus į ciklosporino poveikį, išskyrus tai, kad takrolimuzas yra labiau linkęs į cukrinio diabeto vystymąsi; Gingivinė hipertrofija ir hirsutizmas yra mažiau paplitę. Pacientams, vartojantiems takrolimuzą, net ir keletą savaičių po transplantacijos, limfoproliferaciniai sutrikimai yra dažni. Jei taip atsitinka ir reikalingas kalcineurino inhibitoriaus įvedimas, takrolimuzo vartojimas nutraukiamas ir ciklosporinas skiriamas.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purino metabolizmo inhibitoriai

Šiai grupei yra azatioprinas ir mofetilo mikofenolatas. Gydymas azatioprinu, antimetabolitu paprastai prasideda transplantacijos metu. Daugelis pacientų toleruoja tai taip ilgai, kaip jums patinka. Sunkiausias šalutinis poveikis yra raudonųjų kaulų čiulpų aktyvumo slopinimas ir rečiau - hepatitas. Azatioprinas dažnai vartojamas kartu su mažomis ciklosporino dozėmis.

Mikofenolato mofetilo (PRF) - pirmtakas yra metabolizuojamas į mikofenolikovoy rūgšties grįžtamai slopina inozino monofosfato dehidrogenazės - Fermentų guaninnukleotidnogo kelią, kuris yra medžiaga, kuri riboja limfocitų proliferacijos greitį. MMF skiriamas kartu su ciklosporinu ir gliukokortikoidais inkstų, širdies ir kepenų transplantacijai. Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra leukopenija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.

Rapamycins

Šie vaistai (sirolimusus, everolimuzo) blokuoti pagrindinį reguliavimo kinazės limfocitų, todėl ląstelių ciklo slopinimo suėmimo ir limfocitų atsaką į citokinų stimuliacijos.

Sirolimusas dažniausiai skiriamas pacientams, sergantiems ciklosporinu ir gliukokortikoidais, ir yra labiausiai naudingas pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Šalutinis poveikis yra hiperlipidemija, sutrikusios žaizdų gijimas, raudonųjų kaulų čiulpų aktyvumo slopinimas leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Everolimuzas paprastai skiriamas siekiant užkirsti kelią širdies transplantacijai; šio vaisto šalutinis poveikis yra toks pat kaip sirolimuzo.

Imunosupresiniai imunoglobulinai

Šis narkotikų grupė apima antilimfocitiniai imunoglobulino (ALG, ALG-antilimfocitų globulinas) ir antitimocitų globulino (ATG, ATG - antitimocitų globulino), kurie yra iš gyvūnų antiserumo gauto imunizuoti žmogaus limfocitų arba timocitų atitinkamai frakcija. ALG ir ATG slopinti ląstelių imuninį atsaką, nors yra saugomi humoralinis imuninis atsakas. Šie vaistai yra naudojami kartu su kitais imunosupresantais, o tai leidžia šių vaistų žemesnėse, mažiau toksinių dozių naudojimą. Naudojant ALG ir ATG, galima kontroliuoti ūminį atmetimą, didinti transplantato išgyvenimo dažnį; juos naudoti transplantacijos metu gali sumažinti atmetimo greitį ir leidžia vėliau paskirti Ciklosporinas, kuris sumažina toksinį poveikį organizmui. Patvirtintas labai išgryninto serumo frakciją žymiai sumažino šalutinio poveikio (pavyzdžiui, anafilaksijos, serumo ligos, glomerulonefrito, sukeltos antigeno-antikūno kompleksą) tikimybę.

Monokloniniai antikūnai (mAb, mAds)

MAT su T limfocitais yra didesnė anti-T-limfocitų antikūnų koncentracija ir mažiau kitų serumo baltymų, palyginti su ALG ir ATH. Šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojama tik pelė MAT-OKTZ. OCT slopina T ląstelių receptoriaus (TCR) rišimą į antigeną, dėl kurio susidaro imunosupresija. OKTZ daugiausia naudojamas sulaikant ūminio atmetimo epizodus; ji taip pat gali būti naudojama transplantacijos metu, siekiant sumažinti dažnį arba slopinti atmetimo atsiradimą. Tačiau profilaktinio vartojimo nauda turi būti panaši į galimą šalutinį poveikį, kuris apima sunkią citomegalovirusinę infekciją ir neutralizuojančių antikūnų susidarymą; šie efektai pašalinami naudojant OKTZ realių atmetimo epizodų laikotarpiu. Per pradinį naudojimo OKTZ jungiasi prie TKP-CD3 kompleksas, įjungiant į ląstelę ir paskatintų citokinų, kurie veda į karščiavimas, šaltkrėtis, mialgija, sąnarių, pykinimas, vėmimas, viduriavimas išsiskyrimą. Gliukokortikoidų, antipiretikų, antihistamininių vaistų receptas gali sumažinti būklę. Reakcija į pirmą kartą vartojimą mažiausiai tikėtinas dėl krūtinės skausmo, dusulės ir švokimo, galbūt dėl komplemento sistemos aktyvacijos. Pakartotinis vartojimas padidina B-ląstelių limfoproliferacinių sutrikimų, kuriuos sukelia Epstein-Barr virusas, dažnį. Nedažni yra meningitas ir hemolizinis koreginis sindromas.

IL IL-2 receptoriaus MAT slopina T-ląstelių proliferaciją, blokuodamas IL-2 poveikį, kurį išskiria aktyvuotos T limfocitai. Baziliksimabas ir dakrizumabas, vis dažniau naudojami du humanizuoti anti-T (HAT, HAT-humanizuoti anti-T) antikūnai, siekiant gydyti ūminį inkstų, kepenų ir žarnų transplantato atmetimą; jie taip pat naudojami kaip papildomas imunosupresinis gydymas transplantacijos metu. Tarp šalutinių poveikių yra anafilaksijos ataskaita, o atskirų mėginių tyrimai rodo, kad daklizumabas, vartojamas kartu su ciklosporinu, MMF ir gliukokortikoidais, gali padidinti mirtingumą. Be to, tyrimai su antikūniais prieš IL-2 receptorių yra riboti ir negalima atmesti limfoproliferacinių ligų pavojaus.

Apšvitinimas

Ekspozicijos iš persodinimo, vietinės regiono gavėjos audinio, arba abu iš jų gali būti naudojamas gydyti persodinto inksto atmetimo atvejus, kai kiti vaistai (gliukokortikoidai, ATG), yra neveiksminga. Bendras poveikis limfinės sistemos yra bandomąjį etapą, bet, matyt, saugiai slopina ląstelių tarpininkaujant imunitetą pirmąją vietą dėl supresorinių T-limfocitų stimuliacijos, o vėliau, tikriausiai dėl to, kad kloninių specifinio antigeno-reaktyvus ląstelių sunaikinimo.

Ateities terapija

Be šiuo metu sukūrė metodus ir vaistus, kurie sužadina antigenui specifinis toleranciją transplantato be slopina kitų tipų imuninio atsako. Perspektyvi yra dvi strategijos: blokadą T ląstelių kostimuliacijos kelias naudojant citotoksinių T limfocitų susijusio antigeno 4 (ST1_A-4) -1d61 difuzinį baltymą; ir indukcija chimerismo (koegzistuota imunines ląsteles donoro ir gavėjo, kur transplantuotas audinys yra pripažintos kaip savus), naudojant pretransplantation gydymą be mieloablyatsii (pvz, ciklofosfamido, švitinimo čiobrialiaukės, ATG, takrolimo) sukelti momentinį ardymo baseinas T ląstelių, kad donoro HSCs prigijimą su tolesniu toleravimu, susijusiu su to paties donoro kūno organų transplantacija.