Išsėtinė sklerozė: priežastys ir patogenezė

Išsėtinės sklerozės priežastys

Išsėtinės sklerozės priežastis lieka nežinoma. Nėra jokių įtikinamų įrodymų, kad vienintelė šios ligos priežastis yra virusas ar kitas infekcinis agentas. Nepaisant to, virusai buvo laikomi labiausiai tikėtinu etiologiniu ligos veiksniu, kurį patvirtino epidemiologiniai duomenys ir kai kurios gerai žinomos jų savybės. Tam tikri virusai gali paveikti imuninę sistemą, išlieka latentinės forma CNS ir sukelti demielinizacija į centrinę nervų sistemą. Be to, pasak kai kurių šaltinių, pacientams, sergantiems išsėtine skleroze atskleidė pakitusi imuninės reaktyvumą į kai kuriuos bendriausius virusų, įskaitant sustiprinto reakcija į tymų virusą. Modelis atkaklumas virusų CNS gali būti poūmis sklerozuojantis panencefalitas - reta komplikacija tymų infekcijos, kuri pasireiškia per daugelį metų po to, kai, matyt, sėkmingai ligos rezoliucijos. Kai kurie virusai ir kai kurios bakterijos gali būti susijusios su ūmiu išsklaidomu encefalomielitu (OMEM). Paprastai tai yra monofazinė demielinizuojanti liga, kuri patomorfologiškai panaši į išsėtinę sklerozę, tačiau nėra tokia pati. Buvo manoma, kad virusas yra šunų enterito, kuris yra artimas tymų viruso, ir buvo "pirminis įtakos išsėtinės sklerozės» Kurtzke, kuris vietinių gyventojų Farerų salų sugautų iš šunų atnešė į britų karių salų. Pelių encefalomielito viruso Teylers, susijusios su pikornaviruso, - eksperimentinio modelis demielinizacija centrinės nervų sistemos graužikams, jų natūralių šeimininkai.

[1], [2], [3], [4]

Galimi viruso sukeltos demielinizacijos mechanizmai

• Tiesioginė virusinė ekspozicija
• Virusų įsiskverbimas į oligodentrocitus arba Schwanno ląsteles sukelia demielinizaciją dėl ląstelių lizės ar ląstelių metabolizmo pokyčių
• Mielino membranos sunaikinimas virusu ar jo produktais
• Virusas sukeltas imuninis atsakas
• Antikūnų gamyba ir (arba) ląstelių reaguojamas atsakas į virusų antigenus ląstelių membranoje
• Priimančio organizmo jautrinimas mielino antigenams
• Mielino skaidymas įtakos infekcijai, jo fragmentus įvedant į bendrą kraujo tekėjimą
• Mielino antigenų įtraukimas į viruso apvalkalą
• Mielino membranos antigenų modifikavimas
• Kryžmiškai reaguojantys mielino viruso ir baltymų antigenai
• Demilizavimas kaip šalutinis procesas
• Imuninės sistemos reguliuojančių mechanizmų disfunkcija virusų įtakos metu

Liga panaši į išsėtinės sklerozės stuburo forma, sukelia retroviruso, žmogaus T-ląstelių limfotropinis virusas I tipo. Liga yra žinoma įvairiose geografinėse srityse kaip atogrąžų spazmatinis paraparezis arba su ŽIV susijusi mielopatija. Ir atogrąžų spazminio paraparezė ir ŽIV susijusios mielopatija yra lėtai progresuojanti mielopatija būdingas vaskulopatija ir demielinizacija. Įrodymas, kad išsėtinė sklerozė sukelia retroviruso, lieka nepakankamos, nepaisant to, kad I DNR seka žmogaus T-ląstelių limfotropinis viruso tipo buvo aptikta kai kuriose su išsėtine skleroze sergantiems pacientams. Apibūdinamas kaip masinis demielinizacija susijęs su neūmioje infekcijos herpes simplex virusas 6 tipo Pasak kai kurių pranešimų, išsėtinę sklerozę plėtra gali būti siejama su tam tikrų bakterijų, ypač - chlamidijos, bet jie taip pat turi būti patvirtinta.

Genetinių veiksnių vaidmuo plėtojant išsėtinę sklerozę

Rasių ir etninių veiksnių vaidmenį formuojant polinkį į išsėtinę sklerozę sunku atskirti nuo išorinių veiksnių įtakos. Pavyzdžiui, imigrantų iš Skandinavijos ir Vakarų Europoje palikuonys, yra būdinga didelė rizika išsėtine skleroze, kolonizavo Kanada, Šiaurės ir Vakarų regionai JAV, kuri taip pat turi gana didelį paplitimą išsėtinės sklerozės. Nors Japonija yra toje pačioje atstumo pusiaujo pusėje, išsėtinė sklerozė šioje šalyje yra maža. Be to, keli tyrimai parodė, kad skirtingos etninės grupės, gyvenančios toje pačioje zonoje, ligos sukėlimo rizika nėra vienoda. Taigi, ši liga yra reta Afrikos juodaodžiai ir nežinomas kai etniškai grynos gyventojų vietinių, įskaitant eskimai, inuitų, indėnai, Australijos aborigenai, maorių Naujojoje Zelandijoje arba Sami genties.

Dvylikčių ir šeimyninių ligos atvejų tyrime atskleidžiami genetiniai polinkio į skeletą polinkio žymenys. Vakarų šalyse artimiausi giminaičiai (pirmosios giminės laipsnio giminaičiai) sergančiųjų rizika yra 20-50 kartų didesnė už gyventojų vidurkį. Iš concordance į Monozigotinių dvynių laipsnis, pagal keliais tyrimais, yra maždaug 30%, tuo tarpu kitose broliškos dvyniai ir broliais - mažiau nei 5%. Be to, jis yra parodė, kad nuoseklūs laipsnis Monozigotinių dvyniai gali būti didesnis atveju įrašymo, kuriame magnetinio rezonanso terapija (MRT) aptinka besimptomius pakitimus smegenyse. Šiuose tyrimuose klinikiniai ligos požymiai ar ligos sunkumas nepriklausė nuo jo šeimos pobūdžio. Specifiniai genai, susieti su išsėtinė sklerozė, nenustatyti, o ligos perdavimo tipas atitinka poligeninį paveldėjimą.

Genomo atranka

Siekiant nustatyti galimus išsėtinės sklerozės genus, atliekami daugiacentriniai tyrimai, atliekantys viso genomo atranką. Šiuose tyrimuose daugiau nei 90% žmogaus genomo jau buvo išbandyti, bet genetiniai ligos žymenys nebuvo nustatyti. Tuo pačiu metu jis atskleidė genetinį asociacijos HLA regione trumpojo peties 6 chromosomos (6r21), kuris sutampa su duomenimis apie padidėjusio jautrumo išsėtinės sklerozės asmenims, turintiems specifinių alelių HLA Nors amerikiečių ir britų mokslininkai parodė, vidutiniškai stiprus ryšys su HLA regione Kanados mokslininkai nerado tokią nuorodą, bet, kaip Suomijos mokslininkai nustatė stiprų ryšį su geno lokalizuota ant trumpo rankos chromosomos 5 d. Yra žinoma, kad kai kurie HLA alelių yra susijęs su didesne rizika išsėtinės sklerozės, ypač haplotipas HLA-DR2 (potipis Drw15). Baltosios europiečių ir šiaurės amerikiečių, sergančių DR2 aleliu, išsivystančio išsėtinės sklerozės rizika yra keturis kartus didesnė už gyventojų vidurkį. Tačiau prognostinė vertė šio požymio yra ribotas, nes 30-50% pacientų, sergančių išsėtine skleroze DR2-neigiamas, ir, kita vertus, DR2 aptinkamas 20% asmenų bendrojo gyventojų.

Kiti išsėtinės sklerozės vystymosi rizikos veiksniai

Jaunesnio amžiaus moterų išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika yra 2 kartus didesnė nei vyrų. Tačiau po 40 metų seksualinis santykis tarp pacientų, sergančių išsėtine skleroze, yra lygus. Didžiausia šio ligos plitimo rizika patenka į antrą-šeštus gyvenimo dešimtmečius, tačiau buvo pranešta apie išsėtinės sklerozės atvejus tarp jaunų vaikų ir pagyvenusių žmonių. Remiantis keliais tyrimais, vaikystėje išsivystanti išsėtinė sklerozė, kliniškai arba žinoma, žymiai nesiskiria nuo suaugusiųjų. Po 60 metų išsėtinė sklerozė vystosi retai, o kai kuriose klinikinėse serijose šie atvejai sudaro mažiau nei 1% visų atvejų skaičiaus.

Aukštesnis socialinis ir ekonominis statusas yra susijęs su didesne ligos rizika, o perduodama virusinė infekcija yra susijusi su ligos paūmėjimu. Manoma, kad fizinė trauma gali būti išsėtinės sklerozės priežastis, tačiau ši nuomonė yra prieštaringa, nes tokia nuoroda nebuvo įtikinamai patvirtinta nei retrospektyvios, nei būsimos studijos. Tyrimai apie ligos eigą nėštumo metu rodo, kad šiuo laikotarpiu ligos aktyvumas mažėja, tačiau per pirmuosius 6 mėnesius po gimdymo padidėja ligos paūmėjimo pavojus.

Mielino-oligodendocitų kompleksas

Mielinas yra sudėtingas metaboliškai aktyvus sluoksniuotasis lukštas, apsuptas didelio skersmens akonais. Jis susidaro dvisluoksnėse membranos išsiplėtusiose oligodendrocytose (centrinėje nervų sistemoje) ir Schwanno ląstelėse ( periferinėje nervų sistemoje - PNS ). Vidinis membranos sluoksnis užpildytas atitinkamų mielino formuojančių ląstelių citoplazmu. Nors mielino apvalkalas yra jautrus tiesioginei žalai, jis taip pat gali nukentėti nuo jo susidarančių ląstelių. Mielino apvalkalas centrinėje nervų sistemoje ir PNS jautriai reaguoja į uždegiminę žalą. Šiuo atveju centrinės nervų sistemos demielinizacijos metu ir, atvirkščiai, mielino PNS yra silpnesnė. Mielino CNS ir PNS skirtumai atsiranda tiek struktūrinių baltymų struktūroje, tiek antigeninėje struktūroje, funkcinėse ryšyse su atitinkamomis ląstelėmis. Mielino CNS pagrindinis struktūrinis baltymas yra protelipido baltymas (50%), kuris kontaktuoja su netiksline erdve. Kitas labiausiai paplitęs baltymas yra mielino bazinis baltymas (30%), kuris lokalizuotas ant dvigubos membranos vidinio paviršiaus. Kiti baltymai, nors jie yra nedideliuose kiekiuose, taip pat gali atlikti antigeno vaidmenį išsėtinės sklerozės imunopatogenezėje. Tai apima su mielinu susijusį glikoproteiną (1%) ir mielino oligodendrocyto glikoproteiną (mažiau nei 1%).

Kadangi centrinės nervų sistemos oligogendrocitų mielino kompleksas apima daugiau aksonų nei PNS mielino-lemocitų kompleksas, jis yra jautresnis žalai. Taigi, centrinėje nervų sistemoje vienas oligodendrocytas gali būti mielinuotas iki 35 akonų, o PNS vienoje akonijoje reikalinga viena Schwanno ląstelė.

Mielino - medžiaga su didelio atsparumo ir žemos laidumo, kuris, kartu su netolygaus natrio kanalus, suteikia kartos veikimo potencialo tiktai specializuotose medicinos srityse aksono - mazgų Ranvier. Šie sulaikymai susidaro prie dviejų vietų, padengtų mielinu. Aksono membranos depoliarizacija vyksta tik Ranvier mazgas, kaip ir nervų impulso rezultatas keliauja palei nervo pluošto atskiras šuolių - ir perimti perėmimo - šį greitą ir energiją taupančių atlikimo būdas vadinamas Lēcienveidīgs.

Nuo mielino-oligodendrotsitarny kompleksas yra jautrus žalingų veiksnių - medžiagų apykaitos, infekcijų, išeminio-hipoksijos, uždegiminė - demielinizacija yra įmanoma su įvairių ligų. Bendras demielinizuojančių ligų požymis yra mielino apvalkalo sunaikinimas, kai santykinai saugomi aksonai ir kiti pagalbiniai elementai. A kitų efektų, įskaitant anglies monoksido apsinuodijimo ar kitų toksinių medžiagų, kepenų funkcijos sutrikimų, vitamino B12 trūkumo, virusinės infekcijos arba postvirusnye reakcijos numeris turi būti atmesti diagnozės išsėtinės sklerozės proceso. Pirminės uždegiminė demielinizacija į išsėtinės sklerozės arba didmeninėje rinkoje pasižymi perivaskulinių audinių uždegimo ląstelių infiltracija ir daugiažidininio paskirstymo pakitimų požievinių baltosios medžiagos pažeidimo, o gali būti vienodu atstumu arba sujungti.

Išsėtinės sklerozės patofomorfologija

Svarbi informacija apie išsėtinės sklerozės buvo gautas lyginamąjį histologinio tyrimo židinių demielinizacija (lentelė su) įvairių apribojimų tam pačiam pacientui, ir taip pat, kai lyginant pacientus su klinikinių charakteristikų, ir nelygaus srauto. Kai kurie pacientai mirė dėl neseniai išsivysčiusios išsėtinės sklerozės žaibo, kiti - dėl ligos ar komplikacijų, pasireiškusių vėlyvoje ligos stadijoje.

Smegenų ir nugaros smegenų išsėtinės sklerozės makroskopiniai pokyčiai paprastai nėra ryškūs. Pažymėta tik lengva smegenų žievės atrofija su skilvelių išsiplėtimu, taip pat bagažinės ir nugaros smegenų atrofija. Ant pilvo paviršiaus tilto, smegenų sluoksnio Didžioji smegenų jungtis, optiniai nervai ir stuburo smegenų gali būti aptikta tankius rausvos-pilka griovelius, nurodant po plokštelių buvimą. Plokštelės yra baltos spalvos, kartais pilkos smegenų dalies. Plokštelės dažniausiai būna tam tikrose baltos medžiagos srityse, pavyzdžiui, šalia mažų venų arba po kapsulių venulių. Dažnai jie aptinkami šalia šoninių skilvelių - tose vietose, kur venos subependymal sekti kartu vidinės sienos taip pat smegenų kamiene ir nugaros smegenų - kur minkštu smegenų apvalkale venų greta baltos medžiagos. Atskiros plokštelės periventrikulinės zonos link jungiasi, nes padidėja, ypač šoninių skilvelių užpakalinių ragų srityje. Diskoninės ovalios plokštelės baltųjų puslankių materijos, orientuotos statmenai skilveliams, vadinamos Davsono pirštais. Histologiškai, jie apsiriboja demielinizacija su uždegimo ar be aplinkinių neparenchiminių venas ir suderinti jų radialinis kursą giliai baltos medžiagos.

Klinikiniai ir patomorfologiniai duomenys rodo, kad regos nervų ir gimdos kaklelio stuburo smegenų demielinizuojančios ligos yra dažnos. Manoma, kad dažnas plokštelių susidarymas šiose struktūrose yra paaiškinamas mechaniniu tempimu, kurį jie patiria su akių judesiais arba kaklo lenkimu, tačiau šios hipotezės pagrįstumas nėra įrodytas. Dažnai įeina ir kai kurios kitos smegenų sritys - ketvirto skilvelio dugnas, periakveduktalinė zona, kūno skilvelis, smegenų kamienai, smegenėlių traktas. Galima dalyvauti ir pilvo ir balto galvos smegenų pusrutulių (kortikomedulinės pereinamosios zonos) prijungimo vietoje, tačiau subkortiniai U formos paprastai lieka nepakitę.

Daugeliu atvejų demielinizacija, kai išsėtinė sklerozė yra taisyklė. Į autopsijos serijos 70 pacientams, sergantiems išsėtine skleroze į tik 7% pacientų, sergančių galvos smegenų pažeidimo (išskyrus regos nervo patologijos) nebuvo susijęs su dalyvaujant stuburo smegenų, ir tik 13% pacientų stuburo smegenų pažeidimus be smegenų pažeidimu.

Histologiniai išsėtinės sklerozės pokyčiai

Klausimas apie ankstyviausius pokyčius prieš demyelinaciją tebėra prieštaringas. Iš pacientų, sergančių išsėtine skleroze į demyelinated, ir paprastai myelinated baltos medžiagos smegenų atskleidė perivaskuling Infiltrate, sudarytą iš limfocitų, plazmos ląsteles ir makrofagus. Šios ląstelės gali kauptis patalpose perivenulyarnyh Virchow - Robin tarp parenchimos ir kraujagyslių smegenyse, kuri yra susijusi su smegenų skysčio sistema apyvartą. Šie duomenys gali būti laikomi įrodymais, kad imuninė sistema dauginimosi skleroze yra svarbiausias patogenezinis vaidmuo. Remiantis netiesioginiais požymiais, uždegiminė reakcija vyksta ne tik dėl mielino pokyčių. Tai liudija tai, kad pacientams, turintiems panašių perivaskulinių limfocitų grupių išsėtinės sklerozės, tinklainėje, kurioje nėra mielininių skaidulų. Esant išsėtinei sklerozei, infiltruoja aplink kraujagysles ir žandikaulinės barjero židinio sutrikimus.

Siūlomos įvairios mielino skaidymo mechanizmo interpretacijos išsėtinės sklerozės kampeliuose. Kai kurie mano, kad monocitai sugeria tik mielino apvalkalo fragmentus, kuriuos jau sunaikino kiti veiksniai. Kiti mano, kad monocitai yra tiesiogiai susiję su mielino sunaikinimu. Makrofagų membranose yra kladrininės dangos, kurios yra greta mielino apvalkalo. Daroma prielaida, kad šiame regione tarp antikūno ir receptoriaus atsiranda Fc priklausoma sąveika, dėl ko monocituose atsiranda mielino opsonizacija. Taip pat parodyta, kad makrofagai tiesiogiai patenka į mielino apvalkalo sritį, todėl susidaro pūsleliai viduje mielino.

Mielino skilimo produktai makrofagų citoplazmoje yra ūminio demielinizacijos žymekliai. Šių makrofagų esančių fragmentų sudėtis ir ultrastruktūra atitinka įprastą mieliną. Kadangi lūžio pertraukos, ultrastruktūra yra sunaikinta, susidaro neutralūs riebalų lašai, makrofagai tampa putplasčio išvaizda. Tokie makrofagai iš kanalų išnyksta daug lėčiau ir ten aptinkami 6-12 mėnesių po ūminio demielinizacijos.

"Švieži" demielinizschatsii pakitimai yra būdingas didelis ląstelių skaičių, pageidautina B-ląstelių, plazmos ląsteles, CD4 ⁺ ir CD8 ⁺ T-limfocitų ir makrofagų ankstyvosios srove, kad yra rastos plokštelių ir jo kraštų. Morfologiškai galima aptikti ūmius aksonų pokyčius rutulių formoje. Visų ar nereguliarių remyelinimas dažnai pastebima aplink židinių pakraštį. Kartais šiuose ar šalia esančiuose rajonuose yra pakartotinio demielinizacijos požymių. Kartais visa plokštelė remielinuojama. Tokios plokštelės yra vadinamos "tamsesni", nes tiek su makroskopiniu tyrimu, tiek su neuroizmo vaizdais jie sujungia su aplinkine normalia baltąja medžiaga.

Ląstelių populiacijų, kurios teikia remielinimą, kilmė nežinoma. Remyelinate šaltinis oligodendrocytes gali būti brandžios ląstelės pabėgo naikinimo pažeidimo, ląstelės migravo iš aplinkinių teritorijų, arba jaunų oligodendrocytes generuojami iš pirminių ląstelių. Manoma, kad subrendusi oligodendrocytų sunaikinimo laipsnis lemia remyelinizacijos potencialą tam tikru protrūkiu, kuris yra labai nevienodas. Buvo pranešta, kad Schwanno ląstelės gali migruoti į nugaros smegenis ir numatyti aksonų reimelizaciją.

Palyginti su įprastine aksonų remielinizirovannye axons turi plonesnį mielino dangalo su sutrumpintas mielino segmentų ir patobulintų mazgai Ranvier. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad demielintieji aksonai gali atkurti elektrofiziologines funkcijas, bet ar tai yra dėl išsėtinės sklerozės simptomų regresijos lieka nežinoma. Po remyelination eksperimentiškai demyelinated aksonų per "pastebėtas beveik visiškai atkurti normalaus laidumo, kuris rodo, kad VN gali būti veiksminga ląstelių transplantacija įskiepyti glijos ląstelių.

Senajose ugnies vietose su neaktyviomis centrinėmis zonomis paprastai yra nedidelis makrofagų ir kitų uždegiminių ląstelių skaičius, tačiau gali pasireikšti aktyvus demielinizavimas kraštuose ir uždegiminė infiltracija. Chroniškai demielinizuoti aksonai įterpiami į pluoštinių astroglio procesų matricą, taigi ir sąvoka "sklerozė". Kraujagyslių sienos gali susilpninti hialinizacija. Reimelinizacijos potencialas yra mažesnis senosiose ugnies vietose nei šviežiose ugnyje, nes juose yra mažiau išsaugotų oligodendrocytų gyvybingumo.

Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) yra labai jautrus metodas, leidžiantis gauti plokštelių atvaizdą. Nors paprastas MP signalas gali patikimai atskirti edema iš demielinizacija gliosis ir praradimo aksonų, šie pažeidimai yra dažnai vadinamas židinių demielinizacija. Sagittalio, koronarinės ir ašies MRT smegenų ir nugaros smegenų spenelių vaizdai leidžia mums ištirti šio paciento paveiktų sričių topografiją. Apie sagittalinius smegenų vaizdus geriausiai matomos židinio korozijos kampelės ir jų pasklidimas aukštyn per regėjimo spindesį į žievę. Koroniniai vaizdai leidžia ištirti židinių vietą, palyginus su skilvelių sienomis. Ašiniai vaizdai yra labiausiai tinkami vietos nustatymui ir židinių kiekio nustatymui. Protrūkiai išsėtinės sklerozės apie T2 vaizdų ryškinamos hiperintensyviųjų (baltas) srityje, geras kontrastas tamsiame fone normalaus balto reikalas, bet blogai diferencijuoti su smegenų skysčio (BSP) skilvelių. Vaizduose protonų tankio režimu židiniai turi didesnį intensyvumą nei CSF ir išoriškai nepažeistą baltą medžiagą su tamsesne spalva. FLAIR režimu atvaizduojamose nuotraukose (f1uid-silpnintoje inversijos atkūrimo funkcijoje) padidinamas kontrastas tarp fokuso ir aplinkinių baltos medžiagos.

MPT, MPC ir patologinių išsėtinės sklerozės pokyčių raida

Atlikti magnetinio rezonanso dinamikoje gali suteikti informacijos apie patologinių pokyčių smegenyse laikui bėgant plėtrai. Iš kraujo-smegenų barjerą vientisumas gali būti įvertintas naudojant kontrasto medžiaga - dietientriaminpenta gadolinio acetato (Gd DPTA) - Paramagnetinis didinti relaksacijos trukmė T1 vandens protonų aplinkinių ląstelių, kuriuo židiniai ant T1 atvaizdai atrodo labiau energingas. Iš hematoencefalinį barjerą pralaidumas dėl to, kad pūslelių buvimą endotelio ląstelių, kurių sudėtyje yra Gd. Tyrimuose su laboratoriniais gyvūnais ir žmonėmis parodė, kad kontrasto Gd-DPTA laipsnis atspindi perivaskulinių audinių uždegimas sunkumą. Be MRT serijos su Gd-DPTA įvedimo parodyta priešpastatant ankstyvuosiuose vystymosi etapuose dėmesio, kurią tvarko nuo 2 savaičių iki 3 mėnesių. Pagal kaip kišenės yra ne ilgesnis kontrastuoja, jie išnyksta visiškai arba yra atpažintas kaip zonos hiperintensyviųjų dėl T2-svertinis vaizdus.

Fokusų lokalizacija MRT dažnai neatitinka klinikinių simptomų, nors liaukų aktyvumas yra susijęs su išsėtinės sklerozės eiga. Pvz., Naujos kampelės dažnai sukelia signalo amplifikaciją su antrine progresija, o ne daugiausia progresuojančia išsėtinė sklerozė. Šie pokyčiai yra pastebimi tiek T2 svorio vaizdais, tiek T1 svorio vaizdais, kurių kontrastas yra, ir nurodo, kad yra vazogeninė edema ir padidėja netiksliojo vandens kiekis. Veiksmingų židinių aptikimą galima pagerinti naudojant didesnę Gd-DPTA dozę.

Magnetinio rezonanso spektroskopijos (MRS) kiekis buvo nustatytas smegenų medžiagų apykaitą in vivo, siekiant nustatyti aksonų vientisumą protonų rezonanso N-acetil-(NAA), esančios neuronų. Didesniuose kampuose (pagal įprastą MRT) ir sunkesne liga nugaros apatinės nugaros dalies kiekis yra mažesnis.

Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė

Tarp ekspertų yra nuomonė, kad išsėtinės sklerozės pagrindas yra ląstelinis imuninis atsakas, nukreiptas prieš vieną ar daugiau CNS mielino antigenų. Histopatologiniai pokyčiai ankstyvame demielinizacijos fazės vystymosi etape įtikinamai rodo pagrindinį T limfocitų vaidmenį. T-pagalbininkai (CD4 limfocitų) aptikta židinio ankstyvoje stadijoje, ir yra manoma, kad inicijuoti uždegiminę kaskadą. Slopintuvas / citotoksiniai T ląstelės (CD8 limfocitų) nustatė ties židinio perimetrą ir perivaskuling erdvėse ir gali turėti įtakos kontrregulyatorny prouždegiminių procesų poveikį. Be to, ji aptikta vietinį stiprinimą imuninės reaktyvumo molekulių su didelių Audinių suderinamumas komplekso (MHC) išraiškos I ir II klasė, kaip imuninės ir ne-imuninė dėl ląstelių, įskaitant astrocituose ir endotelio ląstelių kraujagysles. Taigi, šios ląstelės potencialiai gali dalyvauti imuniniame atsakyme, pateikdamos mielino autoantigenus į CD8 ir CD4 ląsteles. Svarbu pažymėti, kad oligodendrocytes, matyt, nereikia išreikšti molekulių I ar II klasės MHC, nurodant, kad jie nežaistų svarbų vaidmenį immunopathogenesis. Progreso metu esančios makrofagos yra įdarbintos į centrinę nervų sistemą iš periferijos ir (arba) yra suformuotos iš vietinių mikrogliacinių ląstelių.

Nors specifinės autoantigen į išsėtinės sklerozės nėra nurodyta, kaip tiekimas gali būti hipotezę, kad liga yra remiantis T-ląstelių proliferacinio atsako į vieno ar daugiau mielino antigenų. Ir T-ląstelių receptorių specifiškumas į antigenais, mielino iš anksto, negali atitikti T ląstelių receptorių repertuaro dėl dislokacijos ligos stadijoje, galbūt dėl to, kad "epitopų plėtimosi" reiškinio, kuriame T in situ ląstelių įsigyti giminingumu įvairesniems autoantigenams. Periferinių T ląstelės iš pacientų, sergančių išsėtine skleroze, kuris reaguoja su keliais antigenais, CNS mielino, įskaitant mielino pagrindinio baltymo (MBP), proteoliiidnym baltymo (PLB), mielino-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielino-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Tačiau, T ląstelės reaguoja į MBP ir PLB, aptikta sveikų asmenų.

Jei išsėtinė sklerozė sukelia aktyvintą T-ląstelių sensibilizuotą mieliną, tai rodo imuninės tolerancijos mechanizmų pažeidimus. Centrinė imuninė tolerancija yra suformuotas užkrūčio ankstyvoje vystymosi stadijoje, ir susijusi su tiek teigiamų, tiek neigiamų atrankos T ląstelių, kurios atpažįsta antigenus GTG, kuri lėmė pašalintos tiems, kurie turi afinitetą autoantigenams. Periferinės imuninės tolerancijos pasireiškimas aktyviai slopina potencialiai autoreaktyvius ląsteles. Neaišku, kaip vystosi tolerancija centrinės nervų sistemos antigenams, nes pastaroji paprastai yra "privilegijuotoji zona" imuninės sistemos atžvilgiu. Duomenų, kad T-ląstelės yra kontaktuoja su MHC už CNS, yra gautos dėl atidarymo GOLLY-MBP geno (išreikštą oligodendrotsitarnyh linijų). Šis genas yra išreikšta vaisiaus užkrūčio liaukos, ir blužnies, leukocitai gali dalyvauti teigiamai arba neigiamai atrankos MBP-reaktyvių T ląstelių užkrūčio mechanizmus.

Buvo atlikti specialūs tyrimai, siekiant nustatyti, ar ligonių, sergančių išsėtine skleroze, patogeninių T ląstelių skaičius yra ribotas. Daugelyje šių tyrimų T-ląstelių receptorių alfa-beta grandinės specifiškumas buvo tiriamas genų pertvarkymo ir antigeno sukeltų proliferacijos duomenimis. Šiuose tyrimuose T ląstelių šaltinis buvo smegenų audiniai, smegenų skilveliai ir periferinis kraujas. Kai kuriais atvejais, išsėtinė sklerozė ir EAE graužikams buvo atskleista ribotą repertuarą kintamą sritį grandinės alfa-beta receptorių aktyvuotų T-ląstelių, kurios gali atspindinčios konkrečius reaktyvumą link tam tikrų fragmentų MBP. MBM reaktyvių T-ląstelių palyginimas įvairiuose pacientuose ir laboratorinių gyvūnų tipuose rodo didelį receptorių genų ekspresijos ir MBM specifiškumo kintamumą. Tai, kad žmonėms su HLA DR2 + yra didesnė išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika, rodo sąveikos su specifiniais T ląstelių receptoriais svarbą. Steinman ir a1. (1995) parodė, kad gatvės su HLA DR2 + B ląstelės ir T ląstelių atsakus nukreipta daugiausia tam tikriems fragmentų MBP peptidinės grandinės (nuo 84 iki 103 amino rūgščių).

Panašūs darbai yra praktiškai taikomi, jie leidžia kurti peptidus, kurie gali užblokuoti ar stimuliuoti apsaugines reakcijas, veikiančias T-ląstelių receptorių-antigenų-MHC sąveiką, kuri sukelia patologinį procesą. Šis požiūris, naudojant keletą skirtingų peptidų, buvo tiriamas EAE ir klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems yra išsėtinė sklerozė. Kiti T ląstelių potipiai taip pat gali atlikti patogenezinį vaidmenį PC. Taigi, išsėtinės sklerozės centruose randami T ląstelės, turinčios gama-delta grandinės receptorius (o ne CD4 ir CD8 ląsteles būdingos alfa-beta grandinės).

Jis gali būti laikoma, kad autoimuninė atsakas išsėtinės sklerozės apima patofiziologinių mechanizmų įvairovę, įskaitant jungiasi virusinių arba bakterinių antigenų-T-ląstelių receptorių, kurie potencialiai kurie gali sąveikauti su auto-antigenais, mielino (molekulinė mimikrija) arba polikloninio T ląstelių aktyvacija, sukelia jungimosi prie mikrobų toksinų (superantigenai) su bendra beta receptorių grandines.

Ankstyvą raidos etape demielinizacija gali būti aktyvuota limfocitų diapedesis per stora sankryžų endotelio ląstelių smegenų skverbtis perivaskuling erdvėse. Kaip jau nurodyta, endotelio ląstelės gali vaidinti svarbų vaidmenį imuninio atsako pateikdama antigeną kompleksas su MHC I receptorių ir II klasės T ląsteles. Endotealialnye čiulpų ląstelės gali palengvinti skverbimąsi į T-ląstelių per kraujo-smegenų barjerą, ekspresuojant padidintas kiekis adhezijos molekulių, klaidingai įskaitant ICAM-1 (viduląstelinis adhezijos molekulės - viduląstelinis adhezijos molekulė) ir VCAM (kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulių - kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės), kuris yra pridedamos prie atitinkamų ligandų, būtent LFA-1 (limfocitų funkciją antigenas - limfocitų funkcinė antigeną) ir VLA-4 (labai vėlai aktyvavimo antigeno - labai vėlai aktyvavimo antigeno). Aktyvuotos limfocitai taip pat išreikšti tam tikrą klasę fermentų, vadinamų matrikso metaloproteinazėmis, kurios katalizuoja IV tipo kolageno irimas tarpląsteliniame užpilde ir palengvinti perėjimą.

Kai kurie ko receptoriai ir citokinai dalyvauja vietinio imuninio atsako inicijavimui, priežiūrai ir reguliavimui. Trijų molekulių T-ląstelių receptorių kompleksas, antigenas ir MHC pasižymi specifiškumu imuniniam atsakui. Tačiau, norint aktyvuoti T ląsteles, reikalingi kiti receptorių veikiami signalai. Vienas iš tokių signalų atsiranda dėl bendro receptoriaus B7.1 sąveikos su antigeną pateikiančiomis ląstelėmis su atitinkamu ligandu (CTIA-4) limfocituose. Jei nėra šio bendro receptoriaus sąveikos, T ląstelė nereaguoja į jam pateiktą antigeną. Užblokuojant šią sąveiką su CTIA-4Ig, galima užkirsti kelią EAE vystymui ir transplantato atmetimui. Taigi, tai gali būti vienas iš būsimų požiūrių į gydymą kompiuteriu.

Kiti signalai skirtus citokinais per vietos mikroaplinkos CNS gali nustatyti tam tikrų potipių efektorinių ląstelių dalyvavimą reakcijos ir jų tarpusavio sąveiką. Nuo T helperių ląstelių (CD4 ⁺ -cells) atskirti į Th1 fenotipą gama-interferono (infu) ir interleukino 12 buvimą (IL-12) ir, savo ruožtu, gali gaminti IL-2 ir gama-interferono. Pagrindinė funkcija TH1 ląstelių susideda į uždelsto tipo padidėjusio jautrumo, dėl kurio susidaro makrofagų aktyvacija įgyvendinimą. Manoma, kad Th1 ląstelės vaidina svarbų vaidmenį patologinio proceso išsėtinės sklerozės. T-pagalbininkai (CD4 ⁺ -cells), turintys Th2 fenotipą dalyvauja antikūnų B-ląstelių ir T ląstelių potipio kartos gaminti IL-4, -5, ir -6 - 10. Nustatyta kaip THz fenotipo, kuri gamina transformuojasi augimo faktorius beta (transformacijos augimo faktorius - TGFP).

Yra žinoma, kad infu stimuliuoja makrofagų išleisti auglio nekrozės faktoriaus beta (naviko nekrozės faktoriaus TNFP, arba limfotoksino), kuris indukuoja apoptozę oligodendrocytes kultūroje. Be to, gama interferono aktyvuoja ir pagerina mikrobicidiškai funkciją makrofagų ir indukuoja MHC II klasės molekulės skirtingų ląstelėmis per CNS, įskaitant endotelio ląstelių, astrocituose, mikroglijai išraiška. Be to, aktyvintas makrofagų ekspresuojančiam MHC II klasės molekulių ir FC-receptorius ir gaminti IL-1 ir TNFa, kuris taip pat gali dalyvauti išsėtinės sklerozės patogenezės.

Gama-interferonas (II tipo interferonas) dauginimosi sklerozėje

INF imunostimuliuojantis poveikis yra svarbiausias dauginimosi sklerozės pato- genese. Pasireiškus išsėtinei sklerozei, INFO sekretuojančių ląstelių aktyvumo padidėjimas atsiranda ir periferinių mononuklearinių ląstelių nestimuliuojamosiose ir MBM stimuliuojamosiose kultūrose. Yra pranešimų apie padidėjusį INF išraišką prieš pat pasireiškiančių paūmėjimo simptomų atsiradimą, taip pat dėl padidėjusio INF aktyviosios skeleto skausmo kameros. Be to, INFO skatina klijinių molekulių išraišką endotelio ląstelėse ir padidina CD4 + ląstelių proliferacinį atsaką į mitogeninę stimuliaciją per transmembraninį jonų kanalą. Šis reiškinys gali turėti tam tikrą ryšį su ligos eiga, vertinamas pagal simptomų dinamiką ir MRT duomenis.

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad lėtinė progresuojanti sklerozė progresuoja IL-12 gamybą, o tai savo ruožtu gali sustiprinti INFO gamybą stimuliuotomis CD4 ⁺ ląstelėmis. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo išsivysčiusi išsėtinė sklerozė, INFO vartojimas per pirmuosius mėnesius sukėlė paūmėjimą, dėl kurio buvo priversta nutraukti tolesnius tyrimus. Pacientai turėjo INF priklausomą aktyvintų monocitų (HLA-DR2 +) skaičiaus padidėjimą periferiniame kraujyje.

Imunokorekcija, susidedanti iš išsėtinės sklerozės

Vienas iš imuninės korekcijos metodų išsėtinės sklerozės atveju gali būti T-slopintuvų (CD8 ⁺ ląstelių) naudojimas. Be to, parodyta, kad kai kurie citokinai gali sumažinti uždegiminį demielinizavimą. Svarbiausi iš jų - INFR ir INF (I tipo interferonai). Veiklioji demielinizacija židiniai naudojant specialią dažymo ir Infa Infra aptikti makrofagų, limfocitų, Astrocitas, endotelio ląstelių, ir yra dominuojantis citokinų Infra endotelio ląstelių nepakitę balta reikalas. Infraraudonosios blokai kai uždegiminius poveikis senas, įskaitant išraiškos MHC II klasės antigenų išaugintų žmogaus astrocituose, kaip ir kitose eksperimentinių modelių sukelti HLA-DR ekspresijos ląstelėse. Be to, infraraudonųjų apsaugo nuo E¨ÄE vystymąsi laboratoriniams gyvūnams po sisteminio arba intratekalinių atitinkamų antigenų ir padidina slopintuvas ląstelių funkciją in vitro.

Demilizacijos elektrofiziologija išsėtinė sklerozė

Dėl keleto patofiziologinių pokyčių sunku atlikti demielinizuotų, bet struktūriškai nepažeistų aksonų veiksmų potencialą. Nulupama mielino dangalo su didelio atsparumo ir žemos laidumas, aksono negali pateikti pakankamai elektros patvirtinimo, sukelti membranos depoliarizaciją į Ranvier mazgas. Greito saladatinio laidumo pažeidimas iš vieno mazgo į kitą lemia greičio sumažėjimą ir laidumo bloką. Klinikoje tai geriausiai atsiskleidžia optiniuose nervuose ir chiasmoje. Vizualizuojamo potencialo (VEP) tyrimas apima pakaitinio signalo matavimą (P100), naudojant paviršiaus esančius EEG elektrodus, reaguojant į regos stimuliacijos pasikeitimą. Užlaikymo P100 padidėjimas yra dėl vizualiųjų takų demielinizacijos ir uždegimo su ūmaus optiniu neuritu. Latentinė P100 dažnai išlieka patologiškai pailgi net ir po regėjimo normalizavimo. Jis gali būti pailgas ir tuo atveju, jei anamnezėje nėra regėjimo, atspindintį subklinikinį regos nervo demielinizaciją. Kiti sukelti potencialai taip pat vertina audinių ir somatosensorinių mielininių aferentinių takų veiklos rezultatus. Demilizavimas sukelia ir kitus kliniškai reikšmingus neurofiziologinius pokyčius. Veiksmų potencialų laiko pasiskirstymas dėl skirtingos demeelinacijos laipsnio lemia elgesio gretimus gretimus aksonus skirtumus. Todėl siūloma, kad dėl periferinių ir centrinių mielino pažeidimų, vibracijos jautrumas prarandamas anksčiau nei kiti būdai.

Demielinizuotos akoninės membranos destabilizavimas gali sukelti savarankišką lokalių veiksmų potencialo generavimą ir, galbūt, patologinį efaptinį perdavimą iš vieno axon į kitą. Šis reiškinys gali sąlygoti "teigiamų" simptomų atsiradimą, įskaitant paresteziją, skausmą ir paroksizminę diskineziją. Šie pokyčiai dažnai gerai reaguoja į gydymą natrio kanalų blokatoriais, tokiais kaip karbamazepinas ar fenitoinas. Atsinaujinantys nuo temperatūros priklausantys demielinizuotų aksonų funkcijos pokyčiai gali paaiškinti, kad išsivystę sklerozė simptomai blogėja, o kūno temperatūra padidėja.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Mielino aksonų molekulinė organizacija

Gamyboje ir turima apie sulaikytą gerai tinka veiksmo potencialų kartos srityje aksono membrana, kadangi tarp užkrėtimo santykinai ugniai atsparių į depoliarizacijos membranos. Pagrindinė membranos ypatybė perėmimo zonoje yra tai, kad natrio kanalų tankis yra 100 kartų didesnis nei kitose aksono dalyse. Perėmimo regione taip pat yra lėtai kalio kanalai, kurie moduliuoja pailgą depoliarizaciją, atsirandančią aukšto dažnio išleidimo metu. Už aksonų membranos regione, esančio prie perėmimo, kuriai būdingas santykinai didelio tankio greito kalio kanalus, aktyvavimo kuri veda prie greito hiperpoliarizaciją į aksono membranos. Šis mechanizmas užkerta kelią pakartotiniam abstrakčiam perėmimo zonos sužadinimui. Dėl mažo tankio natrio kanalų aksonų srityse neardytų mielino, demielinizacija rezultatų dėl to, kad šiuo metu pagreitį prarado nesukeliant depoliarizacinius impulsų aksonų, demielinizacija neseniai atskleidė.

Chroniškai demielinizuotų aksonų pasikeitimai gali prisidėti prie dalies laidumo atstatymo, dėl kurio simptomai sumažėja po paūmėjimo. Nuolatinis (bet ne saladatorinis) laidumas gali būti atkurtas didinant natrio kanalų tankį demionizuotose aksono srityse. Nors šių papildomų kanalų šaltinis nėra žinomas, jie gali būti pagaminti neurono ar astrocytų kūne greta cemelinizuoto segmento.

Jis buvo parodyta, kad 4-aminopiridinas (4-AP) , blokuoja greitai kalio kanalus, gali pagerinti demyelinated pluoštų elgesį. Tuo pačiu metu, 4-AP turi minimalų poveikį nepažeisto aksonų kaip mielino, apimantis greitai kalio kanalus, todėl jie neprieinami narkotikų. Klinikinis 4-AP poveikis buvo patvirtintas pacientų, sergančių išsėtine skleroze ir myasthenine sindromu Lambert-Eaton, tyrimuose. Pacientai, sergantys išsėtine skleroze narkotikų pagerino objektyvias priemones vizualinės funkcija, įskaitant latentinis VEP, kontrastinio jautrumo, taip pat kitas neurologines funkcijas. Palanki reakcija į vaistą dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo termiškai priklausomi simptomai, ilgesnė ligos trukmė ir sunkesnis neurologinis defektas. Iš 4-AP gebėjimas sumažinti pasireiškia tam tikrų šalutinių poveikių, įskaitant parestezija, galvos svaigimas, nerimas ir sumišimas, ir didelės koncentracijos serume atsiradimo slenkstį - generalizuotos toninius-kloninius traukulius. Šiuo metu šiuo vaistu nuo išsėtinės sklerozės klinikiniai tyrimai tęsiasi.