Demencija sergant Alzheimerio liga: gydymas

Šiuo metu yra FDA į nedidelio ir vidutinio sunkumo Alzheimerio keturių acetilcholinesterazės inhibitorių - tacrino, donepezilo, rivastigmino ir galantamino, su sunkia demencija - NMDA antagonisto memantino potipio glutamato receptorių.

[1], [2], [3]

Takraw "

Takrinas (9-amino-1,2,3,4-tetrahidrokridinas) buvo pirmasis cholinesterazės inhibitorius, kuris buvo patvirtintas naudoti Alzhaimerio liga. Tai centrinis veikiantis nekonkurencingas grįžtamas acetilcholinesterazės inhibitorius. Nors vaistas buvo sintezuotas 1945 m., Jo gebėjimas slopinti acetilcholinesterazę buvo aptiktas tik 1953 m. Kai kuriems pacientams, sergantiems Alzheimerio liga, takrinas sulėtina simptomų padidėjimą, tačiau terapinės dozės pasiekti reikia keletą mėnesių titravimo. Iš takrino naudojimas Alzheimerio liga riboja poreikis gauti keturis kartus per dieną ir dažnai stebėti vaisto koncentraciją ir hepatotoksiškai poveikį ir šalutinį poveikį iš virškinimo trakto rizika.

Farmakokinetika

Takrinas gerai absorbuojamas žarnyne, bet jo biologinis prieinamumas gali būti sumažintas 30-40%, kai jis vartojamas kartu su maistu. Vaisto koncentracija plazmoje pasiekia piką 1-2 valandas po nuryti. Nuolatinė koncentracija pasiekiama po 24-36 valandų nuo įprasto vartojimo pradžios. Takrino pasiskirstymo tūris yra 300 l / kg, pusinės eliminacijos periodas yra nuo 2 iki 3 val. Šis vaistas metabolizuojamas kepenyse naudojant CYP1A2 HCYP2D6 izofermentus. Jis pasireiškia hidroksilacija ir konjugacija su 1-hidroksi-takrino susidarymu. Kadangi inkstai išskiria tik labai mažą takrino kiekį, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Farmakodinamika

Atsižvelgiant į farmakologinį takrino poveikį, galima daryti prielaidą, kad jo terapinis poveikis siejamas su padidėjusia acetilcholino koncentracija smegenyse. Takrino koncentracijos plazmoje ir vidinės dozės santykis yra netiesinis. Takrino koncentracija plazmoje moterims yra dvigubai didesnė nei vyrų koncentracija, galbūt dėl mažesnio CYP1A2 aktyvumo. Kadangi tabako dūmų komponentai sukelia CYP1A2, rūkantieji serumo takrino lygis yra trečdaliu mažesnis nei nerūkantieji. Takrino klirensas nepriklauso nuo amžiaus.

Klinikiniai tyrimai

Atkreipiamas dėmesys į didelį įvairiausių klinikinių tyrimų, kuriuose įvertinamas takrino veiksmingumas Alzheimerio liga, metodologinį teisingumą. Taigi pirmieji tyrimai duoda daug žadančių rezultatų, tačiau jie nebuvo kontroliuojami. Vėlesnių studijų rezultatai 1980-aisiais buvo dviprasmiški, tai paaiškinta metodologiniais klaidingais skaičiavimais, įskaitant netinkamų dozių vartojimą arba nepakankamą gydymo trukmę. Ir tik po dviejų gerai apgalvotų 12- ir 30 savaičių trukmės tyrimų, įrodančių takrino veiksmingumą, vaistas buvo patvirtintas vartoti.

Problemos, susijusios su vaisto vartojimu

Norint gauti gydomąjį poveikį, takinė paros dozė turi būti ne mažesnė kaip 80 mg ir paprastai yra didesnė kaip 120 mg. Tokiu atveju mažiausias titravimo intervalas, kurio reikia norint pasiekti 120 mg dozę per parą, turėtų būti bent 12 savaičių. Jei yra virškinimo trakto šalutinis poveikis arba padidėja transaminazių aktyvumas, titravimo periodas gali padidėti. Takrino vartojimas turi būti nutrauktas, jei kepenų transaminazių aktyvumas viršija viršutinį normos lygį 5 kartus. Tačiau po transaminazių lygio normalizavimo vaisto vartojimas gali būti atnaujintas, nes šiuo atveju didžiąją dalį dozę galima viršyti esant pradinei koncentracijai, jei titravimas yra lėtesnis. Klinikinių tyrimų metu nebuvo nustatyta mirtinų hepatito sukeltų rezultatų. Takrinas turi būti vartojamas atsargiai širdies ritmo ir pepsinės opų ligos supraventrikulinių sutrikimų atvejais, nes vaistas sustiprina parasimpatinę veiklą.

Šalutiniai efektai

Dažniausiai takrinas sukelia virškinamojo trakto šalutinį poveikį. Tai yra dispepsija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, anoreksija, pilvo skausmas. Vartojant vaistą, būtina reguliariai stebėti transaminazių aktyvumą, kad būtų laiku nustatytas kepenų patologija, tačiau jis dažnai išlieka asimptominis. Nors daugelio šalutinių poveikių dažnis pacientams, vartojusiems takrina, buvo panašus į jų dažnį placebu kontroliuojamoje grupėje, tyrimo išeitis buvo daug dažniau grupėje, kuri gavo bandomąjį vaistą.

Vaistų sąveika

Takrino derinyje su teofilinu ar cimetidinu padidėja abiejų vaistų koncentracija kraujo serume, nes jie metabolizuojami fermentu CYP1A2. Takrinas slopina butilcholinesterazės aktyvumą, fermentą, kuris užtikrina sukcinilcholino skilimą, kuris gali pailginti raumenų relaksantų poveikį.

[4]

Dozavimas

Takriną galima skirti tik atlikus kruopštų fizinį tyrimą ir nustatant kepenų transaminazių aktyvumą. Gydymas prasideda nuo 10 mg dozės 4 kartus per parą, po to kas šešias savaites didinama 10 mg, kad būtų galima pasiekti 40 mg dozę 4 kartus per dieną. Titravimas gali būti ribojamas šalutinis virškinimo trakto poveikis, padidėjęs transaminazių kiekis ar kitas šalutinis poveikis. Vaisto toleravimas gali būti pagerintas vartojant maistą, tačiau biologinis prieinamumas sumažėja 30-40%. Padidėjus transaminazių kiekiui, dozės padidėjimas dar nevartojamas, o kartais dozę reikia mažinti. Jei takrino vartojimas nutraukiamas ilgiau kaip 4 savaites, gydymas atnaujinamas 10 mg doze 4 kartus per dieną.

Kepenų stebėjimas ir pakartotinis paskyrimas

Jei pacientas toleruoja priėmimo tacrino, be gerokai padidinti kepenų transaminazių lygio (alanino aminotransferazės lygio (ALT) neturi viršyti viršutinę normos ribą daugiau nei 2 kartus) rekomenduojama nustatyti Alt 1 kartą per 2 savaites 16 savaites, tada 1 kartą per mėnesį 2 mėnesius, o paskui - kartą per 3 mėnesius. Jei ALT lygis viršija viršutinę normos ribą 2-3 kartus, rekomenduojama atlikti šį tyrimą per savaitę. Jei ALT koncentracija viršijo viršutinę normos ribą 3-5 kartus, būtina sumažinti takrino dozę iki 40 mg per parą ir savaitę stebėti fermentų aktyvumą. Kai ALT koncentracija normalizuojama, dozės titravimą galima atnaujinti, o transaminazių aktyvumas turėtų būti nustatomas kas 2 savaites. Jei ALT koncentracija viršijo viršutinę normos ribą per 5 kartus, reikia nustoti vartoti vaistą ir toliau stebės dėl galimų požymių toksinio hepatito atsiradimą. Su gelta plėtros (Bendras bilirubinas lygio taip paprastai didesnis nei 3 mg / dl) ar jautrumas simptomų (pvz, karščiavimas) gydymas turėtų tacrino buvo visiškai nutrauktas be tolesnio regeneraciją. Siekiant kepenims tacrino efektas 88% pacientų, galinčių atnaujinti vartojo, ir 72% atvejų tyrimų pasiekė didesnę dozę, nei ta, kurią buvo nutrauktas narkotikų.

Atsižvelgiant į takarino vartojimą, fermentų kiekis kraujyje turėtų būti nustatomas kas savaitę. Po transaminazių aktyvumo normalizavimo takrino vartojimas yra atnaujinamas 10 mg doze po 4 kartus per parą. Po 6 savaičių dozė gali būti padidinta, jei nėra rimtų šalutinių reiškinių, o transaminazių lygis neviršija tris kartus ir viršija normos ribą. Po transaminazių lygio normalizavimo gydymo atnaujinimas leidžiamas net tais atvejais, kai ALT lygis viršija viršutinę normos ribą iki 10 kartų. Tačiau padidėjus jautrumui takrinui, pasireiškiančiam eozinofilija ar granulomatiniu hepatitu, pakartotinis vaisto vartojimas neleidžiamas.

[5], [6], [7], [8]

Terapinis takrino poveikis

Takrinas gali prailginti Alzheimerio liga sergančių pacientų gyvenimo trukmę ir sumažinti poreikį pacientą laikyti globos įstaigose. Dviejų metų stebėjimas 90% 663 pacientų, dalyvavusių 30 savaičių klinikinio tyrimo takrino, parodė, kad tie, kurie paėmė 80 mg takrino per dieną tikimybe mirties arba vietai globos įstaigose buvo mažesnė nei pacientams , kurie vartojo mažesnes vaisto dozes - koeficientas> 2.7. Nors kontrolės grupės nebuvimas apsunkina rezultatų apibendrinimą, poveikis priklausomai nuo dozės yra perspektyvus.

[9], [10], [11],

Donsezilas

Donepezilo hidrochlorido (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidino] metil] -1H-inden-1-monohidrochlorido), tapo antra acetilcholinesterazės inhibitorius leidžiama Jungtinėse Amerikos Valstijose naudoti su Alzheimerio liga. Jo pranašumas takrino yra viena dozė per dieną, jokių reikšmingų hepatotoksiškai poveikį ir būtinybę reguliariai stebėti fermentų aktyvumą serume galimybė. Be to, nėra reikalo už ilgalaikį dozės titravimo ir gydymo, galite iš karto pradėti nuo gydomosios dozės. In vitro donepezil gana selektyviai blokuoja acetilcholinesterazę ir mažiau veikia butilcholinesterazę.

Farmakokinetika

Dozepzilio biologinis prieinamumas yra 100%, o jo vartojimas jo nedaro. Vaisto koncentracija plazmoje pasiekia maksimalią 3-4 valandą po vartojimo, kai stabilus 12 l / kg pasiskirstymo tūris. Donepezilas yra 96% susijęs su plazmos baltymais, daugiausia su albuminu (75%) ir rūgštiniu a1-glikoproteinu (21%). Stabilus plazmos lygis pasiekiamas praėjus 15 dienų, galimas 4-7 kartus didesnis donepezilio koncentracijos padidėjimas. Pusė eliminacijos periodo yra 70 valandų. Doonezilas metabolizuojamas kepenyse fermentais CYP3D4 ir CYP2D6, o jo poveikis yra gliukuronizuojamas. Dėl to susidaro du aktyvūs metabolitai, du neaktyvūs metabolitai ir daug mažų metabolitų, kurie išsiskiria su šlapimu. Pasak gamintojo, kepenų liga (pvz., Nesprogresuojanti alkoholinė cirozė), preparato kepenų klirensas sumažėja 20%, lyginant su sveikais žmonėmis. Su inkstų ligomis, donepezilo klirensas nesikeičia.

Farmakodinamika

Donepezilas yra nekonkurencingas grįžtamas acetilcholino hidrolizės inhibitorius. Taigi, iš esmės padidėja šio neuromediatoriaus sinapsinė koncentracija smegenyse. Doepezilas aktyviai slopina acetilcholinesterazę nei takriną ir 1250 kartų efektyviau blokuoja acetilcholinesterazę nei butilcholinesterazę. Tarp dozės, paimtos iš vidaus (1-10 mg per parą) ir vaisto koncentracijos plazmoje, yra linijinė koreliacija.

Klinikiniai tyrimai

Efektyvumas progresavimo astmos simptomų yra įrodytas keleto klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 12 savaičių trukmės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu pacientams, sergantiems galimą diagnozę Alzheimerio donepezilio esant 5 mg / dieną sukėlė didelį pagerėjimą ADAS-Cog (Alzheimerio ligos vertinimo skalę / Cognitive subscale - Alzhaimerio balas / kognityvinis vidurinis skalė), palyginti su placebu. Vartojant mažesnes dozes (1 mg ir 3 mg per parą), reikšmingo poveikio nepastebėta. Kitoje 12 savaičių trukmės dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo donepezilo dozėmis 5 mg ir 10 mg sukėlė didelį pagerėjimą ADAS-Cog, palyginti su placebu. Skirtumai tarp 5 mg ir 10 mg vaistą vartojančių grupių nebuvo statistiškai reikšmingi. Po antrojo tyrimo po 3 savaičių išbyrimo laikotarpio, donepezilo terapinis poveikis nebuvo nustatytas. Iki 12 savaičių pacientams, gydomiems donepezilio, ji taip pat buvo statistiškai reikšmingas (lyginant su placebo grupėje) tobulinimo masto CIVIC-Plus, kuri leidžia gydytojui įvertinti klinikinę įspūdį kaip pokalbį su pacientu ir globėjo susiduria juos rezultatas.

Donepezilio veiksmingumas buvo įrodytas per 30 savaičių trukmės tyrimą, kuriame įvertinta pacientų būklė ADAS ir CIVIC-Plus skalėse. Per pirmąsias 24 savaičių tyrimo numatytą aktyvaus gydymo ir organizavo dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo esmės galutiniai 6 savaites buvo ant-myvochny laikotarpis, kurią organizavo aklas placebu kontroliuojamas pagrindu. Pacientai atsitiktinai atrinkti į tris grupes, viena iš kurių jie turi donepezilą esant 5 mg / per dieną dozės, kitose - 10 mg / per dieną (savaitę po to, kai gavimo 5 mg / per dieną), trečią - placebo. Iki 24 savaičių buvo statistiškai reikšmingas (palyginti su placebu) pagerėjo ant svarstyklių ir ADAS-Cog CIVIC-Plus abiejose gydytų pacientų donepezilio grupes. Pacientai, vartoję 5 mg ir 10 mg donepezilo, reikšmingai nesiskyrė. Vis dėlto, pasibaigus 6 savaičių trukmės akių prausimosi laikotarpiui, dozepzilio ir placebo vartojančių pacientų pagal ADAS-Cog reikšmingų skirtumų nebuvo. Tai parodė, kad donepezilas neveikia ligos eigos. Tiesioginiai lyginamieji takrino ir donepezilio tyrimai nebuvo atlikti, tačiau geriausias ADAS-Cog pagerėjimas su donepeziliu buvo mažesnis nei vartojant takriną.

Problemos, susijusios su vaisto vartojimu

Doonepzilis neturi hepatotoksinio poveikio. Kadangi donepezilas didina parasimpatinės sistemos aktyvumą, atsargiai skiriant vaistą pacientams, sergantiems supraventrikuliniu širdies ritmo sutrikimu, įskaitant sinusinio mazgo silpnumo sindromą, reikia imtis atsargumo priemonių. Dėl parasimpatomimezinio poveikio, donepezilas gali sukelti virškinamojo trakto disfunkciją ir didinti skrandžio sulčių rūgštingumą. Gydymas donepezilas turėtų atidžiai stebėti, atsižvelgiant nesteroidinių priešuždegiminių vaistų (NVNU) pacientams, ir turi pepsinė opa istoriją, nes kraujavimas iš virškinimo trakto rizika. Vartojant 10 mg per parą, pykinimas, viduriavimas ir vėmimas pastebimi dažniau nei vartojant 5 mg per parą.

Šalutiniai efektai

Dažniausias donepezilo šalutinis poveikis yra viduriavimas, pykinimas, nemiga, vėmimas, mėšlungis, nuovargis ir anoreksija (9.6 lentelė). Paprastai jie yra lengvi ir tęsiami gydymas. Šalutinis poveikis dažniau pasireiškia moterims ir senyviems pacientams. Pykinimas, viduriavimas ir vėmimas yra dažniausias donepezilo šalutinis poveikis, kuris yra gydymo nutraukimo priežastys. Vienoje iš minėtų tyrimų metu pacientai, vartoję 10 mg per parą (anksčiau vartoję 5 mg per parą per savaitę), dažniau atsisakė gydymo nei pacientai, vartoję 5 mg per parą. Atvirame tyrimo etape, kai dozė buvo padidinta iki 10 mg per parą po 6 savaičių, aprašytas šalutinis poveikis buvo pastebėtas rečiau nei naudojant greitesnį titravimą, dažnis buvo toks pat, kaip ir pacientams, vartojusiems 5 mg per parą.

Vaistų sąveika

In vitro tyrimai rodo, kad didelė dalis gauta vaisto jungiasi su plazmos baltymais ir gali išstumti kitus vaistus (furozemidas, varfarino, digoksino) iš jų asociacijos su baltymais. Tačiau ar šis reiškinys yra kliniškai svarbus lieka neaiškus. Šis klausimas yra labai reikšmingas, nes daugeliui Alzheimerio ligos sergančių pacientų tuo pačiu metu vartojami keli narkotikai. Nors gamintojas sako, kad donepezilo jungimusi su albuminu neturi įtakos furozemidu, varfarino ar digoksiną, lieka neaišku, kaip veiksmas dopenezila sergantiems pacientams mitybos trūkumų ar išsekimo. Gamybos kompanija taip pat praneša, kad dopenezil neturi reikšmingos įtakos farmakokinetikos poveikio varfarinu, teofilinu, cimetidinas, digoksino, o patvirtindamas šį balanso duomenys nėra numatyta. Dėl butilcholinesterazės blokados succinilcholino poveikis yra įmanomas. Narkotikai, slopinantys CYP2D6 arba CYP3A4, gali slopinti donepezilo metabolizmą, dėl kurio padidėja abiejų junginių koncentracija kraujo serume. Priešingai, induktoriai CYP2D6 arba CYP3A4 gali padidinti donepezilo eliminaciją.

Dozavimas ir taikymas

Doonezilas yra tabletėse, kurių sudėtyje yra 5 mg ir 10 mg dopenzilo hidrochlorido. Rekomenduojama pradėti gydyti 5 mg doze vieną kartą per parą. Siekiant sumažinti šalutinį poveikį, atsiradusį atsižvelgiant į didžiausią vaisto koncentraciją, jis paprastai skiriamas vakare, o maksimali koncentracija plazmoje patenka miego metu. Klinikinių tyrimų rezultatai neleidžia vienareikšmiškai išspręsti klausimo, ar tikslinga dozepzilio dozę padidinti nuo 5 iki 10 mg per parą. Nors statistiškai reikšmingų šių dviejų dozių veiksmingumo skirtumų nenustatyta, pastebėta tendencija didinti dozės efektyvumą 10 mg per parą, palyginti su 5 mg doze per parą. Pacientas ir gydytojas kartu turi nuspręsti, ar tikslinga didinti vaisto dozę iki 10 mg per parą. Pusinės eliminacijos periodas yra 70 valandų, tačiau šis rodiklis buvo nustatytas jauniems žmonėms, o panašūs tyrimai nebuvo atlikti vyresnio amžiaus žmonėms. Kadangi vyresnio amžiaus pacientų farmakokinetikos ir farmakodinamikos pokyčiai gali padidinti vaisto pusinės eliminacijos periodą, šios amžiaus grupės pacientams geriau naudoti 5 mg dozę per parą. Patirtis rodo, kad dozės didinimas nuo 5 mg iki 10 mg per parą turėtų būti atliekamas ne anksčiau kaip 4-6 savaites, atidžiai stebint gydomąsias ir galimas šalutinis poveikis.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Konkurencingas grįžtamasis acetilcholinesterazės inhibitorius, kuris neturi poveikio butirilcholinesterazei. Be to, dėl alosterinio poveikio jis gali padidinti nikotino cholinerginių receptorių jautrumą. Daugiacentriuose tyrimuose JAV ir Europoje buvo įrodyta, kad vaistas, vartojamas po 16 mg per parą ir 24 mg per parą, pagerina ADAS skalę, atspindinčią kalbos būklę, atminimą ir motorines funkcijas. Šalutinis poveikis pasireiškė 13% pacientų, vartojusių 16 mg per parą, ir 17% pacientų vartojo 24 mg per parą. Šiuo metu FDA patvirtino vaisto vartojimą Alzheimerio liga.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigminas

"Pseudo-atvirkštinis" cholinesterazės karbamido inhibitorius, turintis selektyvų poveikį hipokampo regione ir smegenų žievėje. 26 savaičių dvigubai aklas placebo kontroliuojamas tyrimas parodė, kad vaistas buvo veiksmingesnis už placebą, jis turėjo teigiamą poveikį atminčiai ir kitoms kognityvinėms funkcijoms, taip pat paciento kasdieninei veiklai. Didesnės dozės (6-12 mg per parą) turėjo didesnį poveikį nei mažesnės dozės (1-4 mg). Vienos iš efektyvumo tyrimų paskutiniosios programos nesiskyrė nuo placebo. Gydymas paprastai prasideda nuo 1,5 mg dozės 2 kartus per dieną, po to jį galima nuosekliai padidinti iki 3 mg 2 kartus per parą, 4,5 mg 2 kartus per dieną, 6 mg 2 kartus per dieną, atsižvelgiant į jo poveikį. Tarp dozių didinimo intervalo turėtų būti ne mažiau kaip 2-4 savaites. Šalutinis poveikis (įskaitant svorio kritimą) pastebimas maždaug pusėje pacientų, vartojančių didelę vaisto dozę, o 25% atvejais būtina ją atšaukti.

Memantino - amantadino darinys, mažo afiniteto nekonkurencinių NMDA receptoriaus antagonistas ir moduliatorius glutamaterginės perdavimo. Dvigubai aklų, parodė, placebo kontroliuojami tyrimai, kad Alzheimerio liga sergančių pacientų, sergančių vidutinio sunkumo arba sunkia demencija pacientams, vartojusiems memantiną pažymėti lėtėja pažinimo defektas progresavimą, didina motyvaciją, Moto veikla, namų ūkio nepriklausomybę pacientų ir sumažinti naštą globėjams už juos. Pradinė dozė memantino - 5 mg / per dieną, atsižvelgiant į jo savaitę padidėjo iki 10 mg / parą, 2-3 savaites mažai poveikio - iki 20 mg / parą. Vėlesnė dozė, jei būtina, gali būti padidinta iki 30 mg per parą.

Eksperimentiniai farmakologiniai Alzheimerio ligos gydymo metodai

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Cholinesterazės inhibitoriai

Fizostigminas yra trumpalaikio veikimo reversuojamas cholinesterazės inhibitorius, kuris reikalauja dažno vartojimo. Jo vartojimas apsiriboja dažnu periferiniu cholinerginiu poveikiu, pvz., Pykinimu ir vėmimu. Sukurta ilgai veikianti fizostigmino forma, skirta geriamam vartojimui, kurio veiksmingumas buvo patvirtintas III fazės klinikinių tyrimų metu, tačiau dėl dažno šalutinio poveikio jis šiuo metu nenaudojamas.

Eptastigmine - ilgo veikimo formą fizostigmino (geptilfizostigmin), kuri turėjo tam tikrą teigiamą poveikį Alzheimerio ligos, nors kreivė "dozė-atsakas" buvo apversta U formos. Dėl dažnų šalutinių poveikių iš virškinimo trakto, taip pat atvejų agranulocitozės narkotikų nerekomenduojama naudoti Alzheimerio liga.

Metrinatas yra negrįžtamas acetilcholinesterazės inhibitorius, panašus į cheminę struktūrą į nuodingus dujas. Metrinatas blokuoja acetilcholinesterazę daug didesniu mastu negu butilcholinesterazė. Šiuo metu ji vartojama šistosomozės gydymui. In vivo vaistas yra paverčiamas dichlorvosu - ilgai veikiančiu organinės cholinesterazės inhibitoriumi. Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais ir ankstyvieji klinikiniai tyrimai atnešė daug žadančių rezultatų, tačiau dėl toksiškumo šiuo metu vaistas nėra patvirtintas Alzheimerio liga.

[28], [29]

Muskarininių receptorių agonistai

Iki šiol buvo nustatyti penki muskarininių receptorių (M1-M5) tipai, dalyvaujantys kognityvinių ir postulinių funkcijų kontrolei. Šie receptoriai yra konjuguoti su G-baltymu ir yra smegenyse ir autonominėje nervų sistemoje. M1 receptoriai yra labiausiai paplitę tose smegenų dalyse, kurios yra atsakingos už atminimą ir mokymąsi, ir jos neturi įtakos Alzheimerio ligos progresavimui. M4 receptoriai yra ypač svarbūs, nes padidėja jų tankis smegenų žievėje Alzhaimerio ligoje. Sistemiškai vartojant muskarininių receptorių agonistai nesugeba imti įprastos receptorių impulsų stimuliacijos, o tai tikriausiai yra jų jautrumo sumažėjimas (desensibilizacija). Tačiau, remiantis tam tikrais šaltiniais, receptorių tonizavimas gali būti svarbus dėmesio ir budrumo procesuose. Muskarininių receptorių agonistų klinikiniai tyrimai parodė, kad jie gali turėti teigiamą poveikį. Gali būti, kad šie vaistai gali būti naudingesni vėlyvoje ligos stadijoje, kai reikšmingai sumažėja presineaptinių cholinerginių neuronų skaičius arba kartu su cholinesterazės inhibitoriais.

Milamelinas. Nespecifiniai daliniai agonistiniai muskarininiai receptoriai, gerinant pažinimo funkciją laboratoriniame modelyje. Šią vaistą gerai toleruoja tiek sveika, tiek serga Alzhaimerio liga. Milamelino Nors dozė reikalaujama, stimuliuojantis centrinių cholinerginių sistemų, mažesnės dozės teikiant aktyvavimo periferinės cholinerginės sistemos, kai naudojant narkotikų galimą šalutinį poveikį, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas, pilvo spazmai skausminga. Šiuo metu vyksta daugiacentrinis milamelino tyrimas Alzheimerio liga.

Xanomelinas. Dalinis M1 ir M4 receptorių agonistas. Tyrimai parodė, kad vaistas paprastai toleruojamas patenkinamai, bet daugeliu atvejų dėl šalutinio poveikio virškinimo trakte ir arterinės hipotenzijos vaistas buvo atšauktas. III fazės tyrimo metu buvo nustatyta tam tikras teigiamas xanomelino poveikis "nepažįstamiems" simptomams. Taip pat buvo ištirta vaisto formos transderminiam vartojimui.

Nikotinas

Nikotino cholinerginiai receptoriai taip pat atlieka svarbų vaidmenį kognityvinėse funkcijose. Susiejant su presinaptiniais receptoriumi, nikotinas palengvina acetilcholino ir kitų neuromediatorių, dalyvaujančių mokymosi ir atminties procesuose, išleidimą. Remiantis tuo galima daryti prielaidą, kad nikotino receptorių agonistai gali būti veiksmingi Alzheimerio liga.

Pacientų, sergančių Alzheimerio liga, patomorfologinių tyrimų ir funkcinio neuroimagingo tyrimo metu nikotino receptorių skaičius sumažėjo. Skiriant pacientus, sergančius Alzheimerio liga nikotinu, jie sumažina įžeidžiančių klaidų skaičių. Nikotino gydymas buvo pastebėtas jo šalutinis poveikis afektinei būklei. Nikotinas gali būti vartojamas transdermaliai arba į veną. Galima daryti prielaidą, kad, ligos progresavimui, nikotino veiksmingumas sumažės, lyginant su nikotininių receptorių skaičiaus ir jautrumo sumažėjimu.

Neuronų mirties mechanizmai. Alzhaimerio ligos gydymo perspektyvos yra susijusios su vaistų, galinčių paveikti neuronų pažeidimo ir mirties mechanizmus, vystymąsi.

Kitos priemonės, turinčios įtakos glu-

Kaip jau minėta, glutamaterginio transkripcijos stiprinimas gali paskatinti apoptozę ir ląstelių mirtį. Dėl to Alzhaimerio liga aniracetamas ir ampakinai gali būti naudingi.

Aniracetamas yra pirolidino darinys, kuris veikia metabolotropinius ir AMPA jautrius glutamato receptorius. Teigiamas šių receptorių moduliavimas gali palengvinti cholinerginį perdavimą. Laboratoriniai gyvūnai ir žmonės, turintys eksperimentiniu būdu sukeltus pažinimo sutrikimus, pagerino testų efektyvumą. Kai kurių klinikinių tyrimų metu aniracetamo gebėjimas teigiamai paveikti kognityvinę funkciją taip pat yra parodytas, tačiau kitiems autoriams šie rezultatai nebuvo patvirtinti. Nurodant vaistą, pasireiškė painiavos, nuovargis, nerimas, nerimas, nemiga ir koks nors kitas šalutinis poveikis, tačiau jie nereikalavo nutraukti vaisto vartojimo. Šis vaistas neturėjo reikšmingo poveikio kepenų funkcijai.

Ampakini. Pacientams, sergantiems Alzhaimerio liga, smegenyse nustatyta, kad glugamato AMPA receptorių kiekio sumažėjimas gali pažeisti kalcio homeostazę ir neuronų pažeidimą. Ampakinai gali padidinti AMPA receptorių aktyvumą ir palengvinti mokymosi bei atminties procesus, didinant ilgalaikį potenciją. Placebu kontroliuojami II fazės ampakino klinikiniai tyrimai, kurių metu dalyvavo sveiki suaugę vyrai, parodė, kad vaistai gali pagerinti greitą dauginimąsi. Šiuo metu ampakino CX-516 saugumas ir veiksmingumas ir toliau tiriamas.

Priemonės, mažinančios oksidacinį stresą

Laisvosios radikalios oksidacijos gali pakenkti BA ir kitų neurodegeneracinių ligų neuronams. Be to, laisvieji radikalai gali tarpininkauti toksiškam beta-amiloido poveikiui Alzheimerio liga (Pike, Cotman, 1996). Taigi, antioksidantai gali būti veiksmingi astma.

Vitaminas E ir selegilinas. Vitaminas E ir selegilinas turi antioksidacinį poveikį. Dvejų metų, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio liga (pagal klinikinės demencijos vertinimo skalės - Klinikinė Demencija reitingų skalę), vitamino E (2000 TV / dieną) ir selegelin (10 mg / per dieną) individualiai ir kartu atidėti kai kuriuos įvykius, apie kurių plitimą tarnavo kaip etalonas vertinant veiksmingumą: mirtis, apgyvendinimą paraiškoje dėl priežiūros, dėl funkcijų, susijusių su savarankiškai maitinimo praradimo institucija. Tai nėra sustiprinti efektą pastebėtas su kombinacija selegelina ir vitamino E. Nė vienas iš narkotikų ar jų derinys nepagerėjo pažinimo funkcijas, palyginti pradinio ar indeksų pacientams, gydytiems placebu.

Idebenonas. Idebenonas cheminėje struktūroje yra artimas ubikvinonui - tarpiniam oksidacinio fosforilinimo produktas. Dvigubai aklas placebu kontroliuojamo tyrimo metu idebenonas, vartojamas iki 360 mg per parą, turėjo teigiamą poveikį pacientams, sergantiems Alzheimerio liga. Pacientams, gydomiems Idebenone po 6 ir 12 gydymo mėnesių, pažymėtas palankesnę įvertinus ADAS (įskaitant pažinimo skalės taškų ADAS-Cog) mastu, ir aukštesnis balas Klinikinio bendrojo įspūdžio nei pacientų, vartojusių placebą. Šiuo metu Jungtinėse Amerikos Valstijose vyksta klinikiniai idibenono III fazės tyrimai.

Augalų ekstraktai Ginkgo biloba, galbūt turintys antioksidantų ir anticholinesterazės poveikį, buvo išbandyti Alzheimerio liga. Kai kurie tyrimai parodė, kad jie gali turėti teigiamą poveikį kai kurioms kognityvinėms funkcijoms, tačiau jie turi palyginti mažai įtakos bendrai būklei. Reikia daugiau tyrimų apie šių vaistų veiksmingumą. Kalcio kanalų blokatoriai. Kadangi kalcio homeostazės pažeidimas gali būti vienas iš neuronų pažeidimo ir mirties mechanizmų, buvo atlikti Alzheimerio liga sergančių kalcio kanalų blokatorių klinikiniai tyrimai (kalcio antagonistai).

Nimodipinas. Remiantis kai kuriomis ataskaitomis, vardodipinas gali pagerinti žmonių ir laboratorinių gyvūnų mokymosi ir atminties procesus, nors kitiems autoriams šie rezultatai nebuvo patvirtinti. Gali būti, kad neuronų selektyvus jautrumas tam tikrai nomodipino dozei priklauso nuo optimalaus kalcio kiekio ląstelėse. Taigi, vieno tyrimo metu pacientams, sergantiems Alzheimerio atminties indeksų (bet ne kitų kognityvinių funkcijų) pagerėjo gavus skatindamos santykinai mažos dozės (90 mg / per dieną), o didesne doze (180 mg / d) poveikis vaistų nėra skiriasi nuo placebo poveikio.

Nervų augimo faktorius

Nervų augimo faktorius (NGF) - medžiaga, reikalinga cholinerginių neuronų išgyvenimui, regeneravimui ir veikimui. NGF transportuoja neuronai atgaline kryptimi ir jungiasi prie smegenų, hipokampo ir smegenų žievės priekinių bazinių sričių receptorių. Dėl to padidėja acetilcholino sintezė, padidinant acetilcholintransferazės, fermento, kuris užtikrina šio neuromediatoriaus sintezę, gamybą. Neutralizuojančios NGF savybės buvo atskleistos primatams eksperimente su neuronų pažeidimu. Viename iš klinikinių tyrimų 3 pacientams, kurie buvo švirkščiami į veną, padidėjo smegenų kraujotakas, pagerėjo žodinė atmintinė ir padidėjo nikotininių receptorių tankis. Matyt, NGF reguliuoja nikotino receptorių būklę ir gali padidinti gliukozės metabolizmą smegenyse. Tačiau kadangi jis negali patekti į kraujo ir smegenų barjerą, jo klinikinis taikymas yra ribotas. Cheminių medžiagų, kurios gali prasiskverbti į kraujodaros smegenų barjerą ir sustiprinti endogeninio NGF poveikį, gali būti veiksmingos Alzheimerio ir kitoms neurodegeneracinėms ligoms.

Estrogenai

Estrogenai gali užkirsti kelią amiloido nusėdimui smegenyse ir prisidėti prie cholinerginių neuronų išgyvenimo ir augimo. Mažoje placebu kontroliuojamoje studijoje 5-savaičių 17-P-estradiolio vartojimas sustiprina dėmesį ir žodinę atmintį. Epidemiologiniai duomenys netiesiogiai patvirtina, kad estrogenai gali atidėti Alzhaimerio ligos atsiradimą. Kai potencialus tyrimas didele grupe moterų, iš kurių 12,5% paėmė estrogenų pakeičiamosios terapijos po menopauzės, reikia pažymėti, kad moterys atsižvelgiant estrogenų, Alzheimerio liga sukūrė vėliau gyvenime nei moterys nevartojusių hormonus. Santykinė rizika susirgti Alzheimerio liga moterys, kurios nebuvo, vartojantiems estrogenų po menopauzės, buvo tris kartus didesnis negu moterų, vartojančių estrogenų pakeičiamosios terapijos - net po kontroliuojant tautybės, išsilavinimo ir genotipo Aloe. Papildoma patvirtinimas teigiamą estrogenų poveikis buvo gautas iš pensininkų moterų tyrimą - pažymėjo, kad moterims, kurios vartoja estrogeno, kad susirgti Alzheimerio liga rizika buvo mažesnė nei malonumų, kurie negavo pakaitinės hormonų terapijos. Teigiamas rezultatas priklausė nuo vartojimo trukmės ir estrogeno dozės. Moterų, kenčiančių nuo Alzheimerio ligos, pacientams, kuriems yra estrogenų žymiai sumažėjo sulėtinto bangų veiklos sunkumą EEG, padidėjo smegenų kraujotaką į variklio žievės ir bazinių dalių priekinės žievės SPECT duomenų srityje. Moterims, sergančioms Alzhaimerio liga, padidėjo MMSE rezultatas (Mini-Psichinės būklės tyrimas) praėjus 3 ir 6 savaitėms po estrogeno vartojimo pradžios. Tačiau dviem neseniai atliktais dvigubai aklais placebo kontroliuojamais tyrimais nepavyko patvirtinti estrogenų gebėjimo sulėtinti Alzheimerio ligos progresavimą.

[30], [31], [32], [33]

Kombinuotas gydymas

Kadangi Alzhaimerio ligos patogenezė yra daugiapakopio pobūdžio, atrodo logiška gydyti keletą vaistų kartu. Gali būti, kad ateityje gydant Alzhaimerio ligą bus taikomas jungtinis (multimodalinis) metodas, panašus į tai, kas šiuo metu naudojama hipertenzijos, širdies ligų, vėžio, AIDS gydymui. Retrospektyvi 30 savaičių takrino tyrimo rezultatų analizė parodė, kad funkcinės ir kognityvinės savybės pagerėjo gerokai daugiau tų moterų, kurios kartu vartojo estrogenus. Yra įrodymų apie teigiamą cholinesterazės inhibitorių ir glutamaterginio memantino derinį. Tačiau tik būsimas cholinesterazės inhibitorių su estrogenais, memantino ar kitų vaistų derinių tyrimas parodys jų veiksmingumą ir bus rekomenduojamas kaip standartinis gydymas. Dviejų ar daugiau vaistų derinys ne visada sukelia padidėjusį poveikį. Pavyzdžiui, kai bandoma vitamino E ir selegilino buvo parodyta, kad kiekvienas iš formulių buvo pranašesnis už placebą pagal iš vertinamos "noncognitive" rodiklių skaičius, bet kai kartu šiuos vaistus papildomas stiprinimas poveikis nebuvo pastebėtas. Kombinuotas gydymas Alzheimerio liga apima ne tik kelių vaistų kombinaciją, bet derinys narkotikų terapija su poveikio psichosocialinių veiksnių siekiant ištaisyti pažinimo bei elgsenos sutrikimų, kurie atsiranda sergant Alzheimerio liga.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]