Kepenų amiloidozė

Amiloidozė dažniausiai yra sisteminė, bendra patologija, kuriai būdingas amiloido (specifinio glikoproteino) kaupimasis audiniuose ir vėliau sutrikusi normali organų veikla. Kepenų amiloidozė yra daug rečiau paplitusi nei inkstų ir blužnies, [1]tačiau beveik visada ją lydi sisteminis kūno pažeidimas. [2]Nė vienas iš esamų vaizdo gavimo metodų negali konkrečiai parodyti amiloido buvimo. Net jei įtariama klinikiniu ir radiologiniu požiūriu, amiloidozės diagnozė priklauso nuo audinių biopsijos, patvirtinančios amiloido nuosėdų buvimą. [3]Gydymas yra sudėtingas, visapusiškas, apimantis imunosupresines ir simptomines priemones. Sunkiais atvejais gali prireikti kepenų transplantacijos.

Epidemiologija

Gydymo sėkmė tiesiogiai priklauso nuo laiku diagnozuotos ligos, dėl kurios įvairiuose organuose ir kepenyse susidaro baltymų-polisacharidų kompleksas (amiloidas). Kaip rodo praktika, amiloidozę sunku numanyti ar įtarti, nors ją nustatyti ir patvirtinti įmanoma. Faktas yra tas, kad daugiau nei 80% neatpažintų atvejų ligą kliniškai užmaskuoja kepenų patologija. Veiksmingiausias diagnostikos metodas yra biopsija.

Kepenų amiloidozė yra retesnė problema, palyginti su inkstų amiloidoze. Tuo pačiu metu visus kepenų pažeidimų atvejus lydi kitų organų pažeidimai. Dažniausiai patologija paveikia daugiausia struktūrines kepenų triados dalis, o tai lemia minimalų ir nespecifiškumą. Klinikinis ir morfologinis kepenų ląstelių nepakankamumo ir portalinės hipertenzijos vaizdas pasireiškia difuzinio ir intralobulinio tipo patologijomis.

Kepenų biopsija yra pagrįsta, kai hepatomegalija yra be ankstesnių kepenų simptomų ir nesant nefrozinio sindromo.

Difuzinis kepenų pažeidimas pastebimas maždaug 25% atvejų, o 75% pacientų pažeidžiami tik vartų takai.

Pirminė amiloidozė pažeidžia kepenis 90% atvejų, o antrinė amiloidozė pažeidžia kepenis tik 47% atvejų.

Atskiras kepenų pažeidimas yra labai retas. Dažniausiai sinchroniškai pažeidžiami inkstai (apie 93 proc. Atvejų), blužnis (72 proc.), širdis (57 proc.), kasa (36 proc.), antinksčiai (29 proc.), žarnynas ir plaučiai (po 21 proc.).

Moterys šia liga serga beveik du kartus dažniau nei vyrai. Vidutinė amiloidoze sergančių pacientų gyvenimo trukmė yra 52–64 metai.

Priežastys Kepenų amiloidozė

Amiloidozė vystosi, kai kepenų audinyje susidaro ir kaupiasi sudėtingas polisacharido ir baltymų kompleksas - amiloidas. Pirminio pažeidimo atsiradimo problema iki šiol yra nepakankamai ištirta. Kalbant apie antrinę patologiją, jos atsiradimas paprastai yra susijęs su tokiomis ligomis:

• lėtiniai infekciniai procesai (tuberkuliozė, sifilis, aktinomikozė);
• pūlingi uždegiminiai procesai (mikrobinis endokarditas, osteomielitas, bronchektazė ir kt.);
• Piktybinės ligos (leukemija, vidaus organų vėžys, limfogranulomatozė).

Reaktyvioji amiloidozės forma nustatoma pacientams, sergantiems gretutine ateroskleroze, reumatologinėmis ligomis (Bechterevo liga, reumatoidiniu artritu), žvyneline, lėtiniais uždegiminiais ir daugiasisteminiais procesais (įskaitant sarkoidozę). Pagrindiniai rizikos veiksniai: paveldimas polinkis, ląstelinio imuniteto sutrikimai, hiperglobulinemija.

Pathogenesis

Yra keletas prielaidų, susijusių su kepenų amiloidozės kilme. Dauguma specialistų laikosi disproteinozės versijos, imunologinio ir mutacinio ligos pobūdžio, taip pat vietinės ląstelių genezės. Ląstelių genezės versija apima ląstelių lygmenyje veikiančių reakcijų pokyčius (fibrilinių amiloido pirmtakų susidarymą makrofagų komplekse), nors amiloidas susidaro ir kaupiasi už ląstelių struktūrų ribų.

Disproteinozės versija pagrįsta tuo, kad amiloidas yra netinkamo baltymų apykaitos produktas. Pagrindinis patogenetinis problemos ryšys yra disproteinemija ir hiperfibrinogenemija, dėl kurių plazmoje kaupiasi stambios disperguotos baltymų ir paraproteinų frakcijos.

Pagal imunologinę versiją amiloido susidarymą sukelia antigeno-antikūno reakcija, kai audinių skilimo produktai arba svetimi baltymai veikia kaip antigenai. Amiloido kaupimasis daugiausia nustatomas antikūnų susidarymo ir per didelio antigenų buvimo srityje.

Labiausiai tikėtina versija mokslininkai laiko mutacijų teoriją, kurioje atsižvelgiama į įvairius mutageninius veiksnius, galinčius sukelti baltymų sintezės sutrikimus.

Amiloidas yra sudėtingas hipoproteinas, susidedantis iš rutulinių ir fibrilinių baltymų, sujungtų su polisacharidais. Amiloido sankaupos paveikia kraujagyslių tinklo intimą ir adventiciją, parenchiminių organų stromą, liaukų struktūrą ir kt. Amiloido sankaupos nesukelia funkcinių pažeidimų. Mažos sankaupos nesukelia funkcinių sutrikimų, tačiau esant intensyviam amiloido buvimui, kepenyse padidėja tūris, keičiasi organo išvaizda, atsiranda funkcijos trūkumas.

Kepenų amiloidozei būdingas amiloidinių fibrilių nusėdimas Dysse erdvėje, kuris dažniausiai prasideda periportalinėje srityje, nors kartais būna centrilobulinis ir taip pat gali nusėsti kepenų kraujagyslėse. [4], [5]Sunkiais atvejais amiloido nusėdimas sukelia hepatocitų slėgio atrofiją, dėl kurios tulžis nepraeina ir atsiranda cholestazė, arba gali blokuoti sinusoidus ir sukelti portalinę hipertenziją. [6], [7],[8]

Simptomai Kepenų amiloidozė

Kepenų amiloidozės klinikinis vaizdas yra įvairus, priklauso nuo amiloido kaupimosi intensyvumo, jo biocheminių savybių, patologinio proceso trukmės, organų pažeidimo laipsnio ir jų funkcinės būklės pažeidimo.

Slaptojoje amiloidozės stadijoje, kai amiloido sankaupas kepenyse galima aptikti tik mikroskopiniu tyrimu, pirmųjų ligos požymių nėra. Toliau vystantis ir didėjant organo funkciniam trūkumui, simptomatologija progresuoja.

Kepenys palaipsniui storėja, didėja. Palpacijos būdu galima apčiuopti pakitusius, bet lygius ir neskausmingus organo kraštus. Retai patologiją lydi skausmas pošonkaulinėje srityje dešinėje pusėje, dispepsija, blužnies padidėjimas, odos, gleivinių ir sklerų pageltimas, hemoraginis sindromas.

Būdingiausi kepenų amiloidozės simptomai [9]:[10]

• Amiloido kaupimasis kepenyse sukelia hepatomegaliją 33-92% pacientų;
• lengva gelta
• portalinė hipertenzija;
• vidutinio sunkumo ar sunki cholestazė.

Kadangi amiloidozė labai retai pažeidžia tik vieną organą, dažniausiai atsiranda papildomų simptomų:

• Kai inkstų pažeidimas išsivysto nefroziniam sindromui ir arterinei hipertenzijai su tolesniu inkstų nepakankamumu, edema, kartais inkstų venų trombozė, leukociturija, hematurija, hipoproteinemija, azotemija ir pan.;
• pažeidžiant širdį, išsivysto būklė, panaši į restrikcinę kardiomiopatiją (ritmo sutrikimai, kardiomegalija, didėjantis širdies nepakankamumas, silpnumas ir dusulys, edema, rečiau - skysčių kaupimasis pilvo ir pleuros ertmėje, perikarditas);
• Jei pažeidžiamas virškinimo traktas, gali pasireikšti makroglosija, silpnumas ir stemplės peristaltika, pykinimas ir rėmuo, vidurių užkietėjimas ar viduriavimas ir kt.;
• kai pažeidžiama kasa, pasireiškia lėtinio pankreatito simptomai;
• Jei pažeidžiamas raumenų ir kaulų mechanizmas, išsivysto simetrinis poliartritas, riešo kanalo sindromas, miopatijos, o jei pažeidžiama nervų sistema – polineuropatijos, paralyžius, ortostatiškai žemas kraujospūdis, padidėjęs prakaitavimas, demencija.

Patologinei reakcijai išplitus į odą, ant veido, kaklo, odos raukšlių atsiranda daug vaškinių apnašų. Galimas neurodermito, raudonosios plokščiosios karštinės, sklerodermijos vaizdas.

Daugybinių amiloido pažeidimų derinys ir simptomų įvairovė labai apsunkina kepenų amiloidozės nustatymą ir reikalauja išsamios ir išsamios diagnozės.

Formos

Pagal PSO klasifikaciją išskiriami penki amiloidozės tipai:

• AL (pirminis);
• AA (vidurinis);
• ATTR (paveldimas ir senatvinis sisteminis);
• Aβ2M (hemodializuojamiems pacientams);
• AIAPP (pacientams, sergantiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu);
• AB (dėl Alzheimerio ligos);
• AANF (senatvinė prieširdžių amiloidozė).

Būna lokali kepenų amiloidozė, tačiau dažniau tai sisteminis pažeidimas, kurio metu patologinis procesas apima ir inkstus, širdį, blužnį, nervų sistemą, kitus organus ir audinius.

Komplikacijos ir pasekmės

Sisteminė amiloidozė palaipsniui sukelia ūminių patologinių procesų vystymąsi, kurie savo ruožtu gali baigtis mirtimi. Tarp dažniausiai pasitaikančių ir gyvybei pavojingų komplikacijų yra šios:

• dažnos infekcinės (bakterinės, virusinės) patologijos, įskaitant pneumonijas, pielonefritą, glomerulonefritą;
• lėtinis kepenų ir inkstų nepakankamumas;
• lėtinis širdies nepakankamumas (gali būti prieš miokardo infarktą);
• hemoraginiai insultai.

Venų trombozė atsiranda dėl baltymų kaupimosi ir nusėdimo ant venų sienelių. Susiaurėja paveiktų kraujagyslių spindis, išsivysto organų nepakankamumas. Laikui bėgant, esant ilgalaikei hiperproteinemijai, indas gali visiškai užsidaryti. Bet kuri iš komplikacijų gali sukelti nepalankią baigtį – mirtį.

Diagnostika Kepenų amiloidozė

Įtarus kepenų amiloidozę, diagnostinės priemonės atliekamos po privalomų tiek gastroenterologo ir terapeuto, tiek reumatologo, kardiologo, dermatologo, neurologo, urologo konsultacijų. Svarbu visapusiškai įvertinti anamnezės ir klinikinių apraiškų duomenis, atlikti išsamią laboratorinę ir instrumentinę diagnostiką.

Tyrimai būtinai apima šlapimo ir kraujo tyrimą. Sergant kepenų amiloidoze, dažnai nustatomas leukociturijos derinys su proteinurija ir cilindrurija, o hipoproteinemija – su hiperlipidemija, anemija, hiponatremija ir hipokalcemija, sumažėjęs trombocitų skaičius. Paraproteinai aptinkami šlapime ir serumo elektroforeze.

Instrumentinė diagnostika apima:

• EKG, aidas;
• pilvo ertmės ultragarsas;
• Skrandžio, stemplės rentgeno spinduliai;
• irrigografija, bario rentgeno spinduliai;
• endoskopija.

Radiologiniai kepenų amiloidozės radiniai apima nespecifinę hepatomegaliją, padidėjusį echogeniškumą ultragarsu arba tankį atliekant kompiuterinę tomografiją (KT) ir padidėjusį T1 signalo intensyvumą atliekant magnetinio rezonanso tomografiją (MRT). [11], [12]Scintigrafija su Tc-99m susijusiais rodikliais rodo nevienalytį įsisavinimą, tačiau jis nespecifinis. [13], [14]įrodyta, kad GC padidina kepenų standumą, išmatuotą elastografijos metodu ; [15], [16], [17]tačiau pranešimų apie atvejus yra nedaug. Magnetinio rezonanso elastografija (MRE) šiuo metu yra tiksliausias neinvazinis kepenų fibrozės nustatymo ir stadijos metodas, [18]MRE [19]naudinga nustatant progresavimą, atsaką į gydymą ir prognozuojant kepenų dekompensaciją pacientams, sergantiems kepenų fibroze.[20]

Kepenų amiloidozę ultragarsu nustatyti sunku: nustatomas organo padidėjimas, kai specifiškiausia hepatomegalija viršija 15 cm. Kontroliuojant ultragarsu, atliekama biopsija, kuri tampa lemiamu diagnozės rodikliu. Specialia adata paimamas nedidelis kepenų audinio kiekis, po to jis nudažomas specialiais dažais ir tiriamas mikroskopu, leidžiančiu tiesiogiai matyti amiloido nuosėdas.

Galutinė diagnozė nustatoma tik nustačius amiloidines fibriles kepenų ir kitų organų audiniuose. Genetiškai nulemtas amiloidozės tipas nustatomas atlikus kruopštų genetinį-medicininį kilmės dokumentų tyrimą.

Diferencialinė diagnostika

Amiloidozę reikia įtarti visiems pacientams, kuriems yra inkstų proteinurija, ribinė kardiomiopatija, autonominė ar periferinė neuropatija ir hepatomielija, net jei nėra monokloninio paraproteino. Patikrinti amiloidozės tipą yra labai svarbu, nes skirtingų etiologijų pažeidimų gydymas yra labai skirtingas.

Histologinė diagnozė apima dažymą Kongo raudona spalva, po kurio atliekamas mikroskopinis tyrimas poliarizuojančioje šviesoje. Patartina iš karto atlikti kelių audinių mėginių biopsiją. Jei dažymo rezultatas tampa teigiamas, atliekama imunohistocheminė analizė, naudojant monokloninius antikūnus prieš pirmtakų baltymus, siekiant nustatyti amiloido tipą.

DNR analizė atliekama siekiant atskirti pirminę amiloidozę nuo skirtingų genetiškai nulemtos amiloidozės variacijų. Amiloidinės fibrilės gali būti išskirtos iš biopsijos mėginių ir atskirtos į atskiras aminorūgštis.

Papildomi tyrimai plazmos ląstelių diskrazijai nustatyti:

• kraujo ir šlapimo serumo baltymų elektroforezė;
• laisvųjų lengvųjų grandinių imunologinis tyrimas;
• Serumo baltymų imunofiksacija (imunoblotavimas);
• kaulų čiulpų aspiracija ir trepanobiopsija.

Kepenų amiloidozės diagnostika – ilgas ir daug darbo reikalaujantis procesas, reikalaujantis didesnio specialistų dėmesio bei kokybiškos klinikų ir laboratorijų įrangos.

Gydymas Kepenų amiloidozė

Gydymo priemonėmis siekiama sumažinti jau esamų amiloidinių baltymų koncentraciją kraujyje (pašalinti amiloidozės priežastį) ir palaikyti tinkamą kepenų funkciją.

Antrinė amiloidozė reikalauja blokuoti uždegiminį procesą (esant lėtinėms infekcinėms ir autoimuninėms patologijoms). Sergant autoimuninėmis ligomis, rekomenduojama naudoti citostatikus. Siekiant pašalinti lėtinius infekcinius procesus, uždegimo vieta dažnai pašalinama chirurginiu būdu. Dažnai šis metodas gali sustabdyti tolesnį amiloidozės progresavimą ir pagerinti kepenų funkciją.

Pirminei amiloidozei reikia vartoti chemoprevencinius vaistus ir kartais atlikti kaulų čiulpų transplantaciją.

Dabartinėse rekomendacijose pacientams, kuriems naujai diagnozuota AL, rekomenduojamas ciklofosfamido, bortezomibo, deksametazono (CyBorD) ir daratumumabo derinys.

Bortezomibas yra proteasomų inhibitorius. Proteasomos dalyvauja mažinant proteotoksiškumą ir reguliuojant baltymus, kurie kontroliuoja ląstelių progresavimą ir apoptozę. Amiloidą generuojančios plazmos ląstelės yra ypač jautrios proteasomų slopinimui, nes jos remiasi proteasoma, kad sumažintų toksinį lengvųjų grandinių poveikį ir užkirstų kelią apoptozei.

Daratumumumabas yra monokloninis antikūnas (mAb), kuris jungiasi prie CD38 – transmembraninio glikoproteino, ekspresuojamo plazmos ląstelių paviršiuje, sukeldamas apoptozę. Tai vienintelis vaistas, specialiai patvirtintas AL amiloidozei gydyti, kai naudojamas kartu su CyBorD. CyBorD-daratumumumabo veiksmingumas yra labai didelis, 78 % pacientų pasireiškė reikšmingas hematologinis atsakas (apibrėžiamas kaip visiškas atsakas arba labai geras dalinis atsakas). Išgyvenamumo mediana nedidelėje pacientų grupėje, vartojusioje CyBorD (n = 15), buvo 655 dienos, palyginti su 178 dienomis pacientų, vartojusių kitokį gydymą melfalano ir deksametazono pagrindu (n = 10). 4

Tačiau šie gydymo būdai turi daug šalutinių poveikių, įskaitant kardiotoksiškumą, todėl reikia mažinti dozę arba sustabdyti gydymą ir taikyti kitas mažiau veiksmingas, bet labiau toleruojamas gydymo strategijas.

Isatuksimabas, monokloninis antikūnas prieš CD38, panašus į daratumumabą, yra tiriamas gydant plazmos ląstelių diskraziją, kuri yra AL.

Šiuo metu tiriami trys monokloniniai antikūnai birtamimabas, CAEL-101 ir AT-03, siekiant pašalinti amiloidines fibriles iš sergančių organų. Šių tyrimų rezultatai galės pasiūlyti tiesioginių hipotezės įrodymų, kad pašalinus lengvosios grandinės nusėdimo fibriles iš organų pagerėja organų funkcija.[21]

Siekiant palaikyti kepenų funkciją, skiriami vaistai urso-deoksicholio rūgšties pagrindu (pavyzdys - Ursosan). Urso-deoksicholio rūgštis padeda stabilizuoti ląstelių membranas, mažina neigiamą toksinių riebalų rūgščių poveikį tulžies stazei, kurią sukelia amiloido sankaupos, ir padeda atkurti normalų tulžies nutekėjimą.

Be to, simptominė terapija ir palaikymas kitų gyvybiškai svarbių struktūrų, tokių kaip nervų sistema, širdis, inkstai ir kt., funkcionavimui. Palaikomoji terapija pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, apima įvairius klinikinius aspektus, įskaitant širdies nepakankamumo, aritmijų, laidumo sutrikimų, tromboembolijos gydymą. Ir kartu esanti aortos stenozė.

Kiti gydymo būdai priklauso nuo amiloidozės tipo ir nuo paveiktų kūno dalių. Gydymas gali apimti:[22]

• vaistus, kurie mažina simptomus, pvz., skausmą malšinančius vaistus, vaistus nuo pykinimo arba vaistus, mažinančius patinimą (diuretikus);
• vaistai, mažinantys amiloido kiekį;
• inkstų dializė;
• kepenų transplantacija.

Kepenys gamina 95 % TTR (transtiretino, baltymo, dalyvaujančio tiroksino (T4) transporte ir retinolį surišančio baltymo. Transtiretinas daugiausia sintetinamas kepenyse ir jame gausu beta gijų, kurios linkusios agreguotis į netirpias amiloidines fibriles), išmatuotos serume.. Todėl istoriškai (nuo 1990 m.) kepenų transplantacija buvo siūloma kaip pirmos eilės gydymas, siekiant pašalinti pagrindinį amiloidogeninio TTR šaltinį pacientams, sergantiems šeimine forma (ATTRv), o ATTR-wt forma ji nėra nurodyta. Kepenų transplantacija jauniems pacientams ankstyvosiose ligos stadijose yra susijusi su dideliu 20 metų išgyvenamumu. Atrodo, kad kepenų transplantacija yra veiksmingesnė kai kurių mutacijų atveju, o kitose – mažiau efektyvi, pvz., V122I (susijusi su kardiomiopatija). Kombinuota kepenų ir širdies transplantacija taip pat galima jauniems ATTRv pacientams, sergantiems kardiomiopatija, o literatūros duomenys apie nedidelę pacientų grupę rodo, kad šis derinys turi geresnę prognozę nei vien širdies transplantacija.

Pacientams, sergantiems kepenų amiloidoze, draudžiama vartoti širdies glikozidus ir kalcio antagonistus, tokius kaip diltiazemas ar verapamilis, kurie gali kauptis amiloide. AKF inhibitoriai ir beta adrenoblokatoriai vartojami atsargiai.

Ortostatinės hipotenzijos atveju skiriami mineralokortikoidai arba gliukokortikosteroidai, atsižvelgiant į tai, kad jie gali sukelti širdies nepakankamumo dekompensaciją. Alfa adrenomimetikas midodrinas (Gutron) taip pat vartojamas atsargiai.

Antikonvulsantai ir antidepresantai yra tinkami sergant neuropatija.

Kai kuriais kepenų amiloidozės atvejais gydytojai turi apsvarstyti galimybę persodinti organą.

Prevencija

Trūkstant informacijos apie kepenų amiloidozės patogenezę, specialistai negali sukurti specifinės ligos prevencijos. Todėl pagrindinės pastangos sumažinamos iki bet kokių lėtinių patologijų, kurios gali išprovokuoti sutrikimo vystymąsi, nustatymui ir gydymui. Jei šeimoje yra bet kokios lokalizacijos amiloidozės atvejų, rekomenduojama sistemingai lankytis pas gydytojus ambulatoriniams tyrimams.

Apskritai prevencinės priemonės apsiriboja infekcinių ligų, ypač tų, kurios linkusios virsti lėtiniu procesu, pašalinimui laiku. Kalbama apie tuberkuliozės, plaučių infekcijų ir tt vystymosi prevenciją. Svarbu laiku nustatyti ir tinkamai gydyti streptokokines infekcijas, kurios gali tapti lėtinių autoimuninių uždegiminių procesų formų priežastimi. Kalbame apie skarlatiną, streptokokinį tonzilitą ir kt.

Jei pacientas jau serga autoimunine liga, jis turi sistemingai konsultuotis su gydytoju, stebėti patologijos aktyvumą, skirti reikiamus vaistus pagal gydytojo nurodymus, koreguoti dozes pagal indikacijas.

Prognozė

Pacientų, sergančių kepenų amiloidoze, prognozė yra nepalanki. Liga didėja lėtai, bet nuolat, o tai galiausiai sukelia pažeistų organų disfunkciją ir mirtiną baigtį, ypač dėl organų nepakankamumo.

Sergantieji sistemine patologija dažniausiai miršta dėl lėtinio inkstų nepakankamumo išsivystymo, nors kai kuriais atvejais hemodializė ar nuolatinė ambulatorinė peritoninė dializė pagerina tokių pacientų prognozę. Hemodializuojamų pacientų išgyvenamumas, nepaisant jos tipo, gali būti lyginamas su kitomis sisteminėmis patologijomis ir cukriniu diabetu sergančių žmonių išgyvenamumu.

Pagrindinė mirties priežastis hemodializės metu yra širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų išsivystymas.

Kepenų transplantacija nuo seno buvo laikoma vienu iš pagrindinių ligos gydymo būdų, o optimistiškiausi išgyvenamumo rodikliai stebimi pacientams, kurių amžius neviršija 50 metų (su sąlyga, kad patologinis procesas yra trumpalaikis ir kūno masės indeksas yra aukštas). Normalus). Pacientų, sergančių kepenų amiloidoze kartu su periferine neuropatija, prognozė yra šiek tiek blogesnė.