Interferonai ir išsėtinė sklerozė

Išankstiniai interferonų tyrimai, skirti išsėtinės sklerozės gydymui, buvo pradėti nuo devintojo dešimtmečio pradžios. Interferonų, buvo pirmą kartą aprašyta Isaacs ir Lindemann 1957 kaip tirpios medžiagos, kuri apsaugo ląsteles nuo virusinės infekcijos. Vėliau buvo nustatyta, kad interferonai daryti proliferaciją ir imunomoduliacinis poveikį ir gali būti veiksminga priešnavikinis agentas. Išskiria I tipo interferonas, kurie apima Infa (15) potipio iINFb * (1 potipio) ir II tipo interferonų, kurie apima amžiaus. Be to, yra dviejų tipų interferonų - interferonas-teta kartu su IFN-omega. I tipo interferonai turi panašias struktūrines ir funkcines savybes bei bendrą receptorių. II tipo interferonai būna skirtingi ir sąveikauja su kitu receptoriumi. Nepaisant to, biologiniai jų veikimo mechanizmai yra panašūs. Interferonų jungiasi prie ląstelių paviršiaus receptorių ir aktyvuoti transkripcijos agentų šeimos vadinamas Stát-baltymų (Signa1 keitliams aktyvatoriai Transkripcijos - signalo siųstuvus ir aktyvatorių transkripcijos), kurios sudaro kompleksą su DNR-prisijungia prie baltymų, su kuria translokuoti į branduolį ir moduliuoti transkripciją interferoną stimuliuojantys genai - ISG. I ir II Interferonai yra įvairių tipų aktyvintos baltymų, dalyvaujančių tirozino fosforilinimo STAT priklauso nuo baltymo, kuris gali lemiančių jų veiksmų specifiškumą.

I tipo interferonai. INF ir INFB * yra glikoproteinai, kurių sudėtyje yra 166 aminorūgščių, 34% aminorūgščių sekos yra tos pačios. Jų genai lokalizuoti 9-oje chromosomos. INF daugiausia gamina leukocitai, o INFB * yra fibroblastai. Tačiau kai kurios ląstelės gamina abi interferono rūšis. Interferono gamyba yra sukelta dvigubo viruso DNR, INF ir INF. Antivirusinis poveikis yra selektyvus kai kurių fermentų indukavimas, atliekamas per 2'5'-oligoadenilatą, kuris yra interferono aktyvumo žymeklis. I tipo interferonai taip pat turi antiproliferacinį poveikį ir skatina ląstelių diferenciaciją.

Pirmas svarbus žingsnis ilgalaikės išsėtinei sklerozei gydyti buvo padaryta 1993 metais, kai pirmą INFbeta1b necitotoksinės vaistas, kuris galėjo daryti didelę įtaką ligos eigai ir buvo patvirtinta naudoti išsėtinės sklerozės. Veiksmingumas buvo įrodytas daugiacentrio III fazės tyrimas parodė, kad gydymas žymiai sumažino paūmėjimo dažnumo, sumažinti laikotarpį iki pirmojo paūmėjimo ir paūmėjimo sunkumo ir apimties smegenų pažeidimo pagal MPT duomenų trukmę. Be to, pacientams, gydytiems interferonu, sumažėjo funkcinio defekto laipsnis, palyginti su kontroline grupe. MRT tarnavo kaip svarbus žymuo paramos veiksmingumą ir parodė, kad gydymas INFb pastebėjo stabilizavimo bendro tūrio pakitimų nustatytas ant T2 vaizdų, o kontrolinėje grupėje - skaičių ir apimtį židinių padidėjo.

Antra narkotikų INFb (INFb 1a) buvo aprobuotas naudoti pacientams, sergantiems išsėtine skleroze 1996, remiantis etapo rezultatų III tyrimas parodė, kad vaistas sukelia vidutinio sunkumo sumažėjimą funkcine broką per 2 metus. Taip pat sumažėjo ligos aktyvumas, apskaičiuotas pagal magnetinio rezonanso tomografiją, palyginti su gadoliniumi.

Interferonas beta-1b. INFBeta1b yra ne glikozilintas baltymas, gautas Escherichia co1i, turintis rekombinantinį INFBb geną. Molekulėje INFFet1i serijos 17-oje pozicijoje pakeičiamas cisteinas, kuris užtikrina jo stabilumą. Pacientams, sergantiems išsėtinė sklerozė, vaistą įvedama po oda 8 milijonų tarptautinių vienetų (MME) arba 0,25 mg dozę kas antrą dieną. Vaisto koncentracija serume po 0,25 mg įvedimo pasiekia piką po 8-24 valandų, o po to 48 valandas sumažėja iki pradinio lygio. Biologinis aktyvumas yra įvertinamas matuojant INFbeta1b serumo beta 2-mikroglobulino, neopterin, ir aktyvumą periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių kultūroje 2 ', 5'-oligoadenylate sintetazės. Sveikiems asmenims 8MME vieno administravimas narkotikų sukelia į šių biologinių žymenų lygio padidėjimą, pasiekė aukščiausią tašką po 48-72 valandų. Lygis išlieka stabiliai padidėjo po 1 savaitės gydymo nuo narkotikų įvedimo per dieną. Po vienos injekcijos beta2-mikroglobulino koncentracija pasiekia didžiausią koncentraciją 2 mg / ml, o po vienos gydymo savaitės ji išlieka stabiliai padidėjusi.

Klinikinis veiksmingumas IFN-beta-1b išsėtine skleroze buvo parodyta dvigubai koduoto, placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 372 pacientai, sergantys remituojančiąja išsėtine skleroze. Vidutinis pacientų amžius šioje grupėje buvo 36 metai, o vidutinė ligos trukmė buvo 4 metai. Vidutiniškai per 2 metus iki tyrimo įtraukimo pacientams pasireiškė 3,5 sutrikimai. Buvo sudarytos trys grupės: viename paciente vaistas buvo skiriamas 8 MME dozės, o kitame - 1,6 MMU, trečioje placebo grupėje. Po 2 gydymo metų vidutinis paūmėjimų skaičius per metus buvo gerokai didesnis grupėje, kurioje pacientams buvo skiriama didesnė interferono dozė, palyginti su kontroline grupe. Pacientams, gydytiems su apatiniu vaisto dozės,, pažymėtos tarpiniai rezultatai (vidutinis skaičius paūmėjimų per metus buvo 1,27 kontrolinėje grupėje, dėl 1,6 MME- 1.17 fone, dėl MME 8 fone - 0,84). Pacientams, kurie švirkščia 8 MME, vidutinio sunkumo ir sunkių paūmėjimų dažnis sumažėjo dvigubai. Didesnė dalis pacientų, kurie sušvirkšė didesnę dozę, 2 metų, 36 (8 MME) ir 18 (atitinkamai placebu) nepasunkino. MR duomenys taip pat patvirtino vaisto veiksmingumą. MRT buvo atliekama kasmet visiems pacientams, o pogrupyje - 52 pacientai - kas šešias savaites vienerius metus. Abiem atvejais grupė, kuri injekavo didesnę interferono dozę, parodė statistiškai reikšmingą ligos aktyvumo sumažėjimą, išreikštą sumažinus naujų židinių skaičių ir bendrą židinių kiekį. Nepaisant šių duomenų, funkcinio defekto sunkumas, išmatuotas naudojant EDSS, per 3 metus labai nepasikeitė grupėms, į kurias buvo įvestas interferonas arba kontrolinė grupė. Vis dėlto buvo tendencija mažinti funkcinį defektą grupėje, kurioje buvo naudojama didelė interferono dozė. Taigi tyrimas buvo nepakankamas, kad atskleistų vidutinį poveikį funkcinio defekto būklei.

Dėl šalutinio poveikio tyrime dalyvavo 16 žmonių, 10 iš jų - iš grupės, kurioje buvo vartojama didelė dozė interferonui, o 5 - iš grupės, kur buvo naudojama maža interferono dozė. Dėl pasitraukimo iš tyrimo priežastis buvo kepenų funkcijos pokyčių parametrus, injekcijos vietos skausmas, nuovargis, širdies ritmo sutrikimai, alerginės reakcijos, pykinimas, galvos skausmas, į gripą panašūs simptomai, negalavimas, sumišimas. Tarp pacientų, gydytų INFBeta1b, taip pat buvo pastebėtas vienas savižudis ir keturi bandymai su savižudybe. Apskritai, šalutinis poveikis buvo labiau paplitęs grupėje, kur vaistas yra naudojama didelės dozės: injekcijos vietos reakcijos į 69% atvejų, karščiavimas - 58%, mialgija - 41% atvejų. Po 3 gydymo mėnesių šis šalutinis poveikis susilpnėjo ir po 1 metų kontrolinėje grupėje pasireiškė dažnis.

Remiantis šio tyrimo rezultatais, INFBeta1b buvo patvirtintas vartoti pacientams, sergantiems išsėtinė sklerozė, kuri išlaiko gebėjimą savarankiškai judėti. Penkerių metų po pirmosios pacientų grupės tyrimai parodė, kad, nors paūmėjimų dažnumas mažėja, jis trečiųjų metų statistiškai reikšmingai netenka. Jis pažymėjo, kad lašas iš tyrimo metu pacientai visų grupių, ten buvo didesnis dažnis paūmėjimų ir ryškesnė ligos progresavimo apie MRT, nei pacientų, kurie baigė tyrimą. Keliuose tyrimuose vaisto veiksmingumas buvo įvertintas antrinės progresuojančios išsėtinės sklerozės atveju. Viename iš jų buvo sumažėjimas norma progresavimo, tiek klinikinių duomenų ir MRT duomenimis, kitais - INFbeta1b sumažino paūmėjimų dažnį ir pagerinti MRT parametrų), tačiau neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos kaupimo funkcinės broką norma.

INFBET1b šalutinis poveikis

• Neutropenija 18%
• Menstruacijų ciklo sutrikimai 17%
• Leukopenija 16%
• 15% nuovargis
• Skrandis 8%
• Dusulys 8%
• Nekrozė injekcijos vietoje 2%
• Reakcijos injekcijos vietoje 85%
• Gripo tipo sutrikimų sudėtis 76%
• Karščiavimas 59%
• Astenija 49%
• Blyškumas 46%
• Mialgija 44%
• Prakaitavimas 23%

Keliuose tyrimuose buvo bandoma išsiaiškinti INFBb veikimo mechanizmą išsėtinėje sklerozėje. Pažymėta, kad in vitro slopina želatinazės sekreciją aktyvuojamais T limfocitais , slopindamas migraciją per dirbtinę bazinę membraną. Kiti tyrimai parodė, kad apsvaigus INFb kyla sumažinimą adhezijos molekulių koncentraciją, padidėjo sekreciją IL-10, slopinimo, T ląstelių aktyvacija, mažinantis TNF lygį ir stimuliacija IL-6 gamybą.

Interferonas-beta1a. INFB 1a yra glikozilintas rekombinantinis interferonas, kurio pilnas aminorūgščių sekas gaminamas kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėse. Šis vaistas įvedamas į raumenis, kai dozė yra 6 MMU 1 kartą per savaitę. Viena šios dozės injekcija sveikiems asmenims padidina serumo beta2-mikroglobulino kiekį, kuris 48 valandas padidėja ir 4 dienas padidėja, nors ir žemesniu laipsniu. Ši dozė buvo pasirinkta tyrimui, nes ji sukėlė biologinius žymenis. Šalutinis poveikis gali būti pataisytas acetaminofenu (paracetamoliu), kuris leido išsaugoti aklą eksperimento pobūdį.

Klinikinio tyrimo, vertinami veiksmingumas ir INFb1a jos gebėjimas sulėtinti neurologinių defektų progresavimą, kaip pagrindinių rezultatų rodiklių, naudojamų laiką, kurio metu yra EDSS vertinimo 1 punkte mažėti, ir paūmėjimų dažnį. Tyrimas parodė, kad iki antrojo gydymo metų pabaigos 34,9% pacientų placebo grupėje ir 21,4% pacientų, gydytų vaistiniais preparatais, pasiekė nustatytą galutinę reikšmę (p = 0,02). Pacientams, baigusiems 2 metų tyrimą, paūmėjimų dažnis buvo žymiai sumažintas 30%, o visiems pacientams - tik 18%. Nustatyta, kad su pacientais, gydomais INF1b, reikšmingai sumažėjo šių parametrų reikšmių, palyginti su gadolinu, palyginti su gadolinu, o ne bendrasis pažeidimų tūris T2 svoriu. Šalutinis poveikis buvo panašus kaip ir INFBet1b metu stebimas galvos skausmas, gripo simptomai, raumenų skausmas, karščiavimas, astenija ir šaltkrėtis.

Remiantis šiais rezultatais, INF 1b buvo patvirtintas vartoti pacientams, sergantiems išsėtinė sklerozė. Vėlesniuose tyrimuose buvo tam tikras teigiamas vaisto poveikis ir antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė, tačiau ji buvo mažiau specifiška nei perduodančioje formoje. Neseniai buvo parodyta, kad INFb1a lėtina kliniškai nustatomos išsėtinės sklerozės vystymąsi ligoniams, su vienu epizodas demieliniziruyushego liga būdinga regos nervo uždegimas, mielitas, ar kamieninių smegenėlių simptomai.

Kiti interferonai. Nors INF buvo ištirtas pacientams, sergantiems remituojančiais pacientais, taip pat pacientams, sergantiems antrine progresuojančia išsėtinės sklerozės forma, Jungtinėse Amerikos Valstijose jo vartoti draudžiama. Mažo tyrimo rezultatai rodo, kad žymiai sumažėjo paūmėjimų dažnis ir sumažėjo ligos progresija, apskaičiuota pagal MRT duomenis.

INFT skiriasi nuo I tipo interferonų, nes jo sekrecija nėra tokia intensyviai sužadinama virusais ar dviguba gipso DNR. Tai mažiau toksiškas, jo sintezė yra ilgesnė. Jis pirmą kartą buvo identifikuotas kaip hormoninis nėštumo žymėjimas atrajotojų gyvūnų, tokių kaip avys ar karvė. INFT turi imunomoduliacinį aktyvumą, pvz., I tipo interferonus, ir blokuoja EAE vystymąsi, sukeltą superantigenine aktyvacija.

Interferonų sergančių pacientų gydymas. INFBb vartojimo kartu su išsėtinė sklerozė indikacijos formuluojamos remiantis klinikinių tyrimų planu. Taigi, INFBb 1b rekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia recidyvuojanti išsėtinė sklerozė, kurie išlaikė gebėjimą savarankiškai judėti, siekiant sumažinti klinikinių paūmėjimų dažnį. INFB 1a rekomenduojama gydyti pacientus, kuriems yra remitatinė išsėtinė sklerozė, siekiant sulėtinti funkcinio defekto atsiradimą ir sumažinti klinikinių paūmėjimų dažnį. Nė vienas iš šių vaistų nėra oficialiai patvirtintas antrinei progresuojamai arba pirmiausiai progresuojančiai išsėtinei sklerozei. Be to, nors šie vaistai skiriasi šalutinių poveikių dažnumu ir sunkumu, doze ir vartojimo metodu, nėra vieningo nuomonės, kokiais atvejais turėtų būti teikiama pirmenybė tam ar kitam vaistui.

1994 m. Buvo specialiai surengta ekspertų grupė, kuri nusprendė, ar patartina skirti IFNbb 1b pacientams, sergantiems sunkesne liga ar kitokiomis ligos formomis, nei tyrime. Grupė padarė išvadą, kad INFBb 1b gali būti naudingas dauginimosi sklerozei perduoti, kai paciento amžius viršija 50 metų arba jis praranda galimybę savarankiškai judėti, jei dažnai pasireiškia paūmėjimai. Grupė taip pat padarė išvadą, kad pacientams, sergantiems laipsniškai pasikartojančiu kursu, gydymas interferonu taip pat gali būti veiksmingas. Pažymima, kad tokie pat kriterijai kaip ir tyrime gali būti naudojami kaip INFBb 1b gydymo nutraukimo kriterijai.

Nepageidaujamas poveikis. Interferonų šalutinis poveikis priklauso nuo dozės ir toliau mažėja. Tai apima reakcijas injekcijos vietoje, panašius į gripą simptomus, emocinius sutrikimus, kraujo ląstelių kiekio sumažėjimą, kepenų fermentų kiekio padidėjimą. Palaipsniui dozės didinimas, pacientų ar globėjų mokymas, tinkami injekcijos būdai, dažniau pacientų stebėjimas gydymo pradžioje padeda sėkmingai gydyti interferonais. Reakcijos injekcijos vietoje dažnai kelia ypatingą susirūpinimą pacientams. Jie svyruoja nuo lengvos eritemos iki odos nekrozės. Į biopsiją įvedimo vietoje atskleidžiami leukoclastiniai infiltratai ir kraujagyslių trombozė. Tirpalo šildymas ir lėtesnis įpurškimo greitis mažina susijusį diskomfortą. Į gripą panašūs simptomai gali būti sumažintas acetaminofeno (paracetamolio), nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai arba pentoksifilinas ir narkotikų vartojimo, kuris tuo laikotarpiu, kai pacientas yra mažiau aktyvus (pavyzdžiui, prieš miegą). Lengva depresija gali būti ištaisyta farmakologinių agentų pagalba. Tačiau gydytojas turėtų būti pasirengęs apsaugoti nuo nuolatinės ar sunkios depresijos ar emocinės gerovės formos. Trumpalaikio gydymo atostogos padės nustatyti interferono indėlį į emocinių sutrikimų vystymąsi. Jei netoleruojate vieno iš vaistų, paciento INFF gali būti perkeltas į kitą vaistą.

Ekspertų grupė pasiūlė, kad 1b interferonas gali būti naudingas pacientams, kurie judinami ar praranda gebėjimą judėti, taip pat pacientams, kurie serga progregitų pasikartojančiu kursu ir vyresni nei 50 metų.

Siekiant sumažinti šalutinio poveikio rekomenduojamas per pirmas 2-4 gydymo savaičių skiriamo pusę vaisto dozė tikimybę paskirti karščiavimą / analgetiką (acetaminofeno, aspirino arba kitą nesteroidinis priešuždegiminį agentą) 4 h iki injekcinis injekcijos vietoje ir 4h po injekcijos metu, įšvirkščiama narkotikų vakare. Pacientams reikia mokyti tinkamą injekcijos būdą.

Prieš pradedant vaisto vartojimą iki gydymo pradžios, vaistas gali būti laikinai atšauktas, šiek tiek padidėja transaminazių aktyvumas, o po to gydymas atnaujinamas iš vieno ketvirčio visos dozės, toliau didinant dozę priklausomai nuo tolerancijos. Su nuolatiniu ir dideliu transaminazių kiekio padidėjimu (10 ir daugiau kartų didesnė nei įprasta), būtina atšaukti vaistą.

Nustatyta, kad pacientai, kurie nuolat gydomi vienerius metus su padidėjusiais paūmėjimais arba kitokiu būklės pablogėjimu, tiria neutralizuojančius antikūnus (tyrimo rinkinį galima įsigyti Velekh laboratorijoje). Du teigiami rezultatai, kurių intervalas yra 3 mėnesiai, rodo neutralizuojančių antikūnų gamybą.

Lengvesnis depresijos laipsnis gali būti ištaisytas su antidepresantais ir psichoterapija. Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai gali turėti pranašumą, nes jie mažiau linkę sukelti nuovargį.

Injekcijos vietoje lengva reakcija, gydymas gali būti tęsiamas. Periodiškai kvalifikuotas sveikatos priežiūros specialistas turėtų patikrinti injekcijų teisingumą. Odos nekrozė injekcijos vietoje arba kitos išreikštos reakcijos injekcijos vietoje (pvz., Fascitas) reikalauja laikinai arba visiškai nutraukti vaisto vartojimą.

Neutralizuoti cINF / f antikūnai. Neutralizuojantys antikūnai pasireiškia vartojant tiek INFBeta1b, tiek INFP1a. Klinikinių tyrimų metu neutralizuojantys antikūnai buvo nustatyti 38% pacientų, gydytų INFBeta1b. Pacientų, kuriems yra antikūnų, paūmėjimų dažnis yra lygus arba didesnis už paūmėjimų dažnį grupėje, kuri gydoma placebu. Pacientų, turinčių neutralizuojančių antikūnų, procentas pacientams, gydytiems INFBb 1b doze 1,6 MIU ir 8 MME, buvo maždaug toks pat. Šalutinis poveikis pacientams, turintiems antikūnų, pasireiškė dažniau, kai nebuvo nustatyta antikūnų pacientų. Pacientams, gydomiems INFB, rekomenduojama atlikti neutralizuojančių antikūnų tyrimą tais atvejais, kai jis trunka vienerius metus, dažnai pasunkėja arba progresuoja liga. Jei pirminio tyrimo rezultatas buvo teigiamas ar abejotinas, po 3 mėnesių rekomenduojama atlikti tolesnį tyrimą.

Gydant INFb1a neutralizuojantys antikūnai buvo aptikta 14% pacientų pagal 1 metus ir 22% pacientų Iki antrųjų metų tyrimo pabaigoje pabaigoje - ir tik 4% pacientų grupės, gydytiems placebo. Remiantis preliminariais duomenimis, kai nustatomi neutralizuojantys antikūnai, taip pat sumažėja INFB1a veiksmingumas tiek klinikinių, tiek magnetinio rezonanso duomenimis.

Buvo pažymėta, kad INFBb gydymo pradžioje padidėja paūmėjimo pavojus, galbūt dėl INF sekrecijos atsiradimo. Ši prielaida pagrįsta duomenimis, rodančiais INF sekretuojančių mononukleorinių ląstelių periferiniame kraujyje padidėjimą, kuris nustatomas per pirmuosius 2 mėnesius po INFBb 1b gydymo pradžios. Per pirmuosius 3 mėnesius INF 1a gydymas taip pat rodo, kad padidėjęs paūmėjimų dažnis ir naujų židinių atsiradimas MRT. INFIb klinikiniame tyrime paūmėjimų dažnis sumažėjo tik praėjus 2 mėnesiams po gydymo pradžios.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]