Adrenostimuliatoriai ir adrenerginiai agonistai

Visi adrenostimuliatoriai turi struktūrinį panašumą su natūraliu adrenalinu. Kai kurie iš jų gali turėti ryškus teigiamas, širdies raumens susitraukimą savybes (kardiotoninį), kiti - ar beveik vazokonstriktorių vazokonstriktorių poveikis (fenilefrinas, norepinefrino, metoksaminą ir efedrino) bei bendrų vadinamus vazopresorius.

[1]

Adrenostimuliatoriai ir adrenomimetikai: gydymo vieta

Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos praktikoje dominuojantis kardiotinio ir vasopresorio įterpimo metodas yra IV. Be to, adrenomimetikus galima skirti boliusui ir infuzijai. Klinikinės anesteziologijos metu adrenomimetikai, kurių daugiausia teigiamas inotropinis ir chronotropinis poveikis, dažniausiai naudojami šiuose sindromuose:

• mažas SV sindromas, kurį sukelia kairiojo arba dešiniojo skilvelio nepakankamumas (LV arba RV) (epinefrinas, dopaminas, dobutaminas, izoproterenolis);
• hipotenzinis sindromas (fenilefrinas, norepinefrinas, metoksaminas);
• bradikardija, su laidumo sutrikimais (izoproterenolis, epinefrinas, dobutaminas);
• bronchų spazzmo sindromas (epinefrinas, efedrinas, izoproterenolis);
• anafilaksinė reakcija kartu su hemodinamikos sutrikimais (epinefrina);
• Sąlygos, susijusios su diurezės (dopamino, dopeksamo, fenolio dopa) sumažėjimu.

Klinikinės situacijos, kuriomis turėtų būti naudojami vazopresoriai, yra tokios:

• sumažėjęs OPS, atsiradęs dėl vazodilatatorių perdozavimo ar endotoksemijos (endotoksinio šoko);
• fosfodiesterazės inhibitorių naudojimas norint išlaikyti būtiną perfuzijos slėgį;
• širdies nepakankamumo širdyje gydymas arterinės hipotenzijos fone;
• anafilaksinis šokas;
• intrakardinis šuntas iš dešinės į kairę;
• avarinė hemodinamikos korekcija nuo hipovolemijos;
• reikiamo perfuzijos slėgio išlaikymas gydant pacientus, sergančius miokardo disfunkcija, kuris yra atsparus inotropiniam ir tūrio matavimui.

Yra daug protokolų, reguliuojančių kardiotoksinį ar vazopresorių naudojimą tam tikroje klinikinėje situacijoje.

Tai yra dažniausiai vartojamos šios klasės vaistų vartojimo indikacijos, tačiau reikia pabrėžti, kad kiekvienas vaistas taip pat turi atskirų požymių. Taigi, epinefinas yra pasirinktas vaistas ūminio širdies sustojimo atveju. Šiuo atveju vaistiniai preparatai, be intraveninės infuzijos, vartojami intrakardiogiai. Būtina epinefrino į anafilaksinis šokas, alerginis gerklų edema, ūminis priepuolis astmos, alerginės reakcijos, kai naudojant besivystančios vaistų. Tačiau vis tiek pagrindinė jo naudojimo požymis yra ūminis širdies nepakankamumas. Adrenomimetikai viename ar kitame laipsnyje veikia visus adrenerginius receptorius. Epinefrinas dažnai vartojamas po kardiochirurginių operacijų su IR siekiant ištaisyti miokardo disfunkciją dėl reperfuzijos ir po izichinės sindromo. Patartina naudoti adrenomimetikus nedidelio CB sindromo atvejais mažo OPS fone. Epinefrinas yra pasirinktas vaistas sunkiu LV trūkumo gydymui. Reikėtų pabrėžti, kad šiais atvejais būtina vartoti dozes, kartais keletą kartų didesnę kaip 100 ng / kg / min. Tokiais klinikiniais atvejais, siekiant sumažinti kraujagysles sutraukiantį poveikį epinefrino pernelyg ji turi būti derinami su vazodilatatorių (pvz, nitrogliceroliu 25-100 ng / kg / min). Esant 10-40 ng dozę / kg / min epinefrino suteikia tokį patį hemodinaminės poveikį, kaip dopamino čia nuo 2,5-5 mg / kg / min dozei, tačiau sukelia mažiau tachikardija. Siekiant užkirsti kelią aritmija, tachikardija ir miokardo išemijai - jis pasireiškia didelėmis dozėmis, epinefrino gali būti derinami su beta-blokatorių (pvz, esmololio 20-50 mg dozės).

Dopaminas yra pasirinktinis vaistas, kai reikia inotropinių ir vazokonstrikcinių veiksnių derinio. Vienas iš reikšmingų neigiamų šalutinių dopamino poveikių, vartojant dideles vaistų dozes, yra tachikardija, tacharitmija ir padidėjęs miokardo deguonies poreikis. Labai dažnai dopaminą vartoja kartu su vazodilatatoriais (natrio nitroprussidu ar nitroglicerinu), ypač vartojant vaistus didelėmis dozėmis. Dopaminas yra pasirinktas vaistas kartu su LV trūkumu ir sumažėjęs diurezė.

Dobutaminas yra naudojamas kaip monoterapija arba kartu su nitroglicerinu plaučių hipertenzijai, nes dozė iki 5 μg / kg / min dobutaminas sumažina plaučių kraujagyslių atsparumą. Ši dobutamino savybė yra naudojama siekiant sumažinti prostatos pakrovimą geriamo skilvelio sutrikimo gydymui.

Isoproterenolis yra pasirinktas vaistas, kai gydoma miokardo disfunkcija su bradikardija ir didelis kraujagyslių atsparumas. Be to, šis vaistas turėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems obstrukcine plaučių liga, ypač sergantiems bronchine astma, gydant mažai CB sindromą. Neigiama izoproterenolio kokybė yra jos gebėjimas sumažinti koronarinį kraujo tekėjimą, todėl pacientams, sergantiems inkstų spazmu, reikia naudoti vaistus. Izoproterenolis naudojamas plaučių hipertenzijai, nes jis yra vienas iš nedaugelio vaistų, kurie sukelia mažų kraujotakos kraujagyslių kraujagysles. Tomis pačiomis aplinkybėmis jis yra plačiai naudojamas gydant RV nepakankamumą dėl plaučių hipertenzijos. Izoprotenolo padidina automatiškumą ir laidumo širdies raumens, todėl jis naudojamas bradiaritmija, sinuso, AV blokada. Daro teigiamą chronotropic ir bathmotropic izoproterenolį kartu su galimybe išplėsti kraujagysles plaučių apyvartą tapo narkotikų paiešką atkurti ritmą ir sukurti palankiausias sąlygas kasos veikimą po širdies transplantacijos.

Dopoksaminas, palyginti su dopaminu ir dobutaminu, turi mažiau ryškias inotropines savybes. Priešingai, diurezinės dopex-min savybės yra ryškesnės, todėl dažnai jie naudojami diurezei stimuliuojant sepsinį šoką. Be to, tokioje situacijoje dopexamine taip pat naudojamas endotoksemijos mažinimui.

Fenilefrinas yra dažniausiai naudojamas vazopresorius. Taikyti jį, jei susilygins ir sumažės hipotenzija, susijusi su kraujagyslių tonu. Be to, kartu su kardiotonika, jis naudojamas mažai CB sindromui gydyti, kad būtų užtikrintas reikiamas perfuzijos slėgis. Tuo pačiu tikslu jis vartojamas anafilaksinio šoko, kartu su epinefrino ir birių krovinių atvejais. Būdinga greitai pradeda veikti (1-2 min), veikimo trukmė po boliuso - 5 min, gydymas dažniausiai prasideda nuo 50-100 mikrogramų dozė, o vėliau buvo perkelti į vaisto infuzija 0,1-0,5 mg / kg / min dozės . Į anafilaksinis šokas ir septinio fenilefrino dozės koregavimo kraujagyslių nepakankamumas gali pasiekti 1,5-3 ug / kg / min.

Norepinefrino papildomai nustatyti situacijas, susijusias su faktinį hipotenziją, skirti pacientams, sergantiems miokardo disfunkcijos, kad yra atsparus inotropinį terapijos ir tūrio, siekiant išlaikyti norimą perfuzijos slėgis. Norepinefrinas plačiai naudojamas išlaikyti kraujospūdį, naudojant fosfodiesterazės inhibitorius, siekiant ištaisyti miokardo disfunkciją dėl PZ nesėkmės. Be to, adrenomimetikai yra naudojami anafilaktoidinėse reakcijose, kai sisteminis atsparumas smarkiai sumažėja. Visų vazopresorius norepinefrino pradeda veikti greičiau - poveikis pastebėtas po 30 sekundžių, veikimo trukmė po boliuso - 2 min, gydymas paprastai pradedamas PM infuzija 0,05-0,15 mg / kg / min dozės.

Efedrinas gali būti vartojamas klinikinėse situacijose, kai sumažėja sisteminis atsparumas ligoniams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis, nes stimuliuojant beta2 receptorius efedrinas sukelia bronchodilaciją. Be to, anestezijos metu efedrinas naudojamas kraujospūdžiui padidinti, ypač esant nugaros smegenų anestezijai. Plačiai naudojamas efedrinas, randamas myasthenia gravis, narkolepsija, narkotikų apsinuodijimas ir miego. Vaistų poveikis pasireiškia po 1 minutės ir praėjus 5-10 minučių po boliuso injekcijos. Terapija paprastai prasideda nuo 2,5-5 mg dozės.

Metoksaminas naudojamas situacijose, kai būtina greitai eliminuoti hipotenziją, nes ji yra labai galinga vazokonstrikcinė priemonė. Jis pasižymi greitu veikimu (nuo 1 iki 2 minučių), veikimo trukmė po boliuso įvedimo yra 5-8 minutės, gydymas paprastai prasideda nuo 0,2-0,5 mg dozės.

Alfa receptorių padidėjimas kraujagyslėse gali sukelti sunkią hipertenziją, dėl kurios gali išsivystyti hemoraginis insultas. Ypač pavojingas derinys iš tachikardija ir hipertenzija, gali sukelti pacientams su vainikinių arterijų ligos, krūtinės angina, ir pacientams, sergantiems sumažintą funkciniai atsargų infarkto dusulį ir plaučių edemą.

Įspūdingi alfa receptoriai, adrenomimetikai padidina akispūdį, todėl jų negalima naudoti glaukomai.

Ilgai vartojamos didelės alfa stimuliuojančių vaistų dozės, taip pat mažos šių vaistų dozės pacientams, sergantiems periferinių kraujagyslių ligomis, gali sukelti vazokonstrikciją ir periferinės kraujotakos sutrikimus. Pirmasis pernelyg didelio kraujagyslių susilpnėjimo pasireiškimas gali būti piloertekcija (žąsienų).

Naudojant adrenomimetikus, beta2 receptorių stimuliavimas slopina insulino išsiskyrimą iš kasos ląstelių, o tai gali sukelti hiperglikemiją. Dėl alfa receptorių stimuliacijos gali būti padidėjęs šlapimo pūslės steno kiekis ir šlapimo susilpnėjimas.

Adrenomimetikų ekstravaskulinis vartojimas gali sukelti nekrozę ir odos išsitraukimą.

[2], [3]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Daugelio šios grupės vaistų farmakologinio poveikio mechanizmas, kaip rodo pavadinimas, skatina įvairių adrenerginių receptorių stimuliavimą. Teigiamas inotropinis poveikis vaisto dėl to, kad beta adrenerginių receptorių širdies veiksmų, vazokonstrikcijos yra stimuliacijos alfa 1-adrenerginio kraujagyslių ir kraujagyslių išsiplėtimu rezultatas sukelia aktyvavimo abiejų alfa2- ir beta2 adrenerginių receptorių. Kai adrenostimulyatorov ši grupė (dopamino ir dopeksaminą) be to, skatinti adrenerginių ir dopamino receptorius, todėl daugiau vazodilatacijos ir šiek tiek padidėja širdies susitraukimo jėgą. Naujas vaistas fenolio dopamas yra selektyvus DA1 receptorių stimuliatorius. Jis turi galingą selektyvų poveikį inkstų kraujagyslėms, todėl padidėja PC. Fenolopa turi labai silpną teigiamą inotropinį poveikį kartu su vazodilatacija.

Adrenomimetikai turi ryškų poveikį vidaus organų sklandžiam raumenims. Stimuliuodami bronchų beta2 adrenerginius receptorius, jie atpalaiduoja lygiuosius bronchų raumenis ir pašalina bronchų spazmus. Tonas ir judrumas virškinamojo trakto, gimdos apsvaigus agonistų sumažintomis (dėl to, kad alfa ir beta-adrenoreceptorių sužadinimo) yra stangrūs sfinkterių (stimuliacija alfa-adrenerginio). Agonistai turi teigiamą poveikį NRM, ypač su raumenų nuovargis, kuri yra susijusi su zwalniającym padidėjimą nuo presinapsinių terminalų menų, taip pat tiesioginio veikimo agonistų raumenį.

Gana reikšmingas poveikis yra metabolizmo adrenomimetikai. Adrenomimetikai stimuliuoja glikogenolizę (pasireiškia hiperglikemija, padidėja pieno rūgšties ir kalio jonų kiekis kraujyje) ir lipolizė (padidėjęs laisvųjų riebalų rūgščių kiekis kraujyje). Glikogenolitinis adrenomimetikų poveikis, matyt, yra susijęs su stimuliuojančiu raumenų ląstelių, kepenų ir membranos fermento adenilato ciklazės beta2 receptorių aktyvumu. Pastarasis veda prie cAMP kaupimosi, kuris katalizuoja glikogeno perėjimą prie gliukozės-1-fosfato. Ši adrenomimetikų, ypač epinefrino, savybė yra naudojama hipoglikeminės komos gydymui arba insulino perdozavimui.

Veikiamas agonistų CNS sužadinimo dominuoja poveikį - gali pasireikšti nerimas, drebulys, stimuliavimas vėmimas centras, ir tt Apskritai, agonistai stimuliuoja metabolizmą, padidinti deguonies suvartojimą ..

Adrenostimulantų poveikio sunkumą lemia šie veiksniai:

• vaistų koncentracija plazmoje;
• receptoriaus jautrumas ir jo sugebėjimas susieti agonistą;
• kalcio jonų transportavimo į ląstelę sąlygos.

Ypač svarbus yra vieno ar kito vaistinio preparato giminingumas tam tikram receptorių tipui. Paskutinis, galiausiai, dėl narkotikų poveikio.

Daugelio adrenostimulantų poveikio sunkumas ir pobūdis labai priklauso nuo dozės, adrenerginių receptorių jautrumas skirtingiems vaistams yra ne tas pats.

Pavyzdžiui, mažose dozėse (30-60 ng / kg / min) epinefrinas daugiausia veikia beta receptoriams, didelėse dozėse (90 ng / kg / min ir daugiau) vyrauja alfa stimuliacija. Vartojant 10-40 ng / kg / min dozę, epinefinas duodamas 2,5-5 μg / kg / min dozę duodamas tą patį hemodinaminį poveikį, kuris sukelia mažesnę tachikardiją. Didelėmis dozėmis (60-240 ng / kg / min) receptorių agonistai gali sukelti aritmiją, tachikardija, padidėjęs miokardo deguonies poreikis, ir kaip, miokardo išemijos pasekmė.

Dopaminas, taip pat epinefinas, yra kardiotinis. Reikėtų pažymėti, kad, kalbant apie poveikį alfa receptoriams, dopaminas yra maždaug pusiavertis už epinefriną, tačiau inotropinio poveikio poveikis yra panašus. Mažomis dozėmis (2,5 ug / kg / min) dopamino naudingai stimuliuoja dopaminerginiam receptorius, ir nuo 5 mikrogramų / kg dozės / min aktyvuoja beta-1 ir alfa receptorius dominuoja, o jo teigiamo inotropinio poveikio. Esant 7,5 μg / kg / min dozei ir didesnei dozei, vyrauja alfa stimuliacija, kartu su vazokonstrikcija. Didelės dozės (daugiau kaip 10-5 μg / kg / min) dopaminas sukelia gana ryškią tachikardiją, kuri riboja jo vartojimą, ypač sergantiems inkstų ligomis. Nustatyta, kad dopaminas sukelia didesnę tachikardiją, palyginti su adrenalino dozėmis, kurios sukelia tą patį inotropinį poveikį.

Dobutaminas, priešingai nei idopamino epinefrinui, nurodo inodektorius. Esant 5 mikrogramų / kg dozės / min turi daugiausia inotropijos ir kraujagyslių plėtimo poveikį, stimuliuojantis beta1 ir beta2 adrenerginių receptorių ir beveik jokio poveikio a-adrenerginių receptorių. Daugiau kaip 5-7 mg / kg / min dozėje vaistas pradeda daryti poveikį receptoriams ir dėl to didėja pakrovimas. Dėl inotropinio poveikio dobutaminas yra ne mažesnis kaip epinefrinas ir viršija dopaminą. Pagrindinis privalumas dobutaminu atsižvelgiant į dopamino ir epinefrino yra tai, kad dobutaminą mažesniu mastu padidina miokardo deguonies suvartojimą ir daugiau padidina deguonies pristatymą į miokardo. Tai ypač svarbu vartojant pacientus, sergančius inkstų spazmu.

Dėl teigiamo inotropinio poveikio stiprumo izoproterenolis turėtų būti priskirtas pirmiausiai. Norint pasiekti tik inotropinį poveikį, izoproterenolis naudojamas 25-50 ng / kg / min dozėje. Didelėse dozėse vaistas turi stiprų teigiamą chronotropinį efektą ir dėl to šis poveikis dar labiau padidina širdies našumą.

Dopeksimas, sintetinis katecholaminas, struktūriškai panašus į dopaminą ir dobutaminu. Jo struktūrinis panašumas su nurodytais vaistiniais preparatais atsispindi jo farmakologinėse savybėse - tai yra dopamino ir dobutamino poveikis. Palyginus su dopaminu ir dobutaminu, dopeksaminas turi mažiau ryškų inotropinių savybių. Optimalios doksacamino dozės, kurių maksimaliai išreikštas klinikinis poveikis, yra nuo 1 iki 4 μg / kg / min.

Adrenomimetikai, kurių veikimo spektras turi beta stimuliuojančią poveikį, gali sutrumpinti atrioventrikulinės (AB) laidumą ir taip prisidėti prie taicharitmijų vystymosi. Adrenomimetikai, kurių pagrindinis poveikis yra alfa adrenerginiai receptoriai, gali padidinti kraujagyslių tonusą ir gali būti naudojami kaip vazopresoriai.

Farmakokinetika

Adrenomimetikų biologinis prieinamumas daugiausia priklauso nuo vartojimo būdo. Nurijus vaistus, jie nėra veiksmingi, nes jie nėra veiksmingi. Jie greitai atsiranda konjugacijai ir oksidacijai virškinimo trakto gleivinėje. Su narkotikų vartojimu n / k ir / m absorbuojamas išsamiau, tačiau jų absorbcijos greitį lemia tai, kad yra ar nėra vazokonstrikacinio poveikio, dėl kurio vėluojama šį procesą. Įleidžiant į sisteminę kraują, adrenomimetikai silpnai (10-25%) prisijungia prie kraujo plazmos a1 rūgšties glikoproteinų. Terapinėse dozėse adrenomimetikai praktiškai neįeina į BBB ir neturi centrinio poveikio.

Kraujo apytakos ratą, dauguma agonistai yra metabolizuojamas konkrečių MAO fermentų ir kateholortometiltransferazy (COMT), kurios yra įvairaus sumos kepenų, inkstų, plaučių ir kraujo plazmos. Išimtis yra izoproterenolis, kuris nėra MAO substratas. Kai kurie vaistai yra konjuguoti su sieros ir gliukurono rūgštimis (dopaminu, dopeksaminu, dobutaminu). Didelis COMT ir MAO aktyvumas, atsižvelgiant į adrenomimetikus, lemia trumpą šios grupės vaistų veikimo laiką bet kuriuo jo vartojimo būdu. Adrenomimetikų metabolitai neturi farmakologinio aktyvumo, išskyrus metabolus epinefrino. Jo metabolitai turi beta adrenolitinį aktyvumą, kuris, galbūt, paaiškina greitą tachifilaktikos pasireiškimą epinefrinui. Antroji palyginti neseniai sukurta tachifilaksija yra blokuojanti vaistų veikimą su baltymų beta-arestinu. Šis procesas yra susijęs su adrenomimetikų prijungimu prie atitinkamų receptorių. Adrenomimetikai tik nedideliais kiekiais pasirodo esant nepakitusiame šlapime.

Tolerancija ir šalutinis poveikis

Šalutinis adrenomimetikų poveikis pasireiškia dėl jų pernelyg intensyvios atitinkamų adrenerginių receptorių stimuliacijos.

Adrenomimetikus neturėtų skirti su sunkia arterine hipertenzija (pvz., Su feochromocitoma), sunkia aterosklerozė, tacharitmija, tirotoksikozė. Adrenomimetikai, kuriuose vyrauja vazokonstrikcinis poveikis, neturėtų būti vartojami, kai:

• LV trūkumas esant dideliam sisteminiam kraujagyslių pasipriešinimui;
• Prostatos nepakankamumas padidėjusio atsparumo plaučiams fone;
• inkstų hiperperzija.

Gydant MAO inhibitoriais, adrenomimetikų dozę reikia mažinti dažniau ar netaikyti. Nerekomenduojama šiuos vaistus derinti su kai kuriais dažniais anestetikais (halotanu, ciklopropanu). Jūs negalite naudoti adrenomimetikų kaip pirminio gydymo hipovoleminio šoko atveju. Jei vartoti, tada tik mažomis dozėmis, atsižvelgiant į intensyvios voleminės terapijos fone. Vienas iš kontraindikacijų yra bet kokias kliūtis skilvelio įdaru arba ištuštinimo buvimas: širdies tamponada, konstrikcinis perikardito, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, aortos stenozė.

Sąveika

Halogeninti inhaliaciniai anestetikai padidina miokardo jautrumą katecholaminams, kurie gali sukelti gyvybei pavojingas širdies aritmijas.

Tricikliniai antidepresantai padidina dobutamino, epinefrino, norepinefrino hipertenzinį poveikį, sumažina hipertenzinį dopamino ir efedrino poveikį; fenilefrino poveikis gali sustiprinti ir susilpninti.

MAO inhibitoriai daugina dopamino, epinefrino, norepinefrino ir efedrino poveikį, todėl reikėtų vengti jų vienalaikio vartojimo.

Adrenomimetikų vartojimas akušerijoje dėl oksitacino vartojimo fono gali sukelti sunkią hipertenziją.

Brethilis ir guanetidinas sustiprina dobutamino, epinefrino, norepinefrino poveikį ir gali išprovokuoti širdies aritmijų ar hipertenzijos vystymąsi.

Dėl didelio apsinuodijimo pavojaus yra pavojinga sujungti adrenomimetikus (ypač epinefriną) su SG.

Negalima naudoti adrenomimetikų su hipoglikeminėmis medžiagomis, nes jo poveikis yra silpnesnis.