Adrenostimuliatoriai ir adrenomimetikai

Visi adrenostimuliantai yra struktūriškai panašūs į natūralų adrenaliną. Kai kurie iš jų gali turėti ryškias teigiamas inotropines savybes (kardiotoniniai), kiti - vazokonstrikcinį arba daugiausia vazokonstrikcinį poveikį (fenilefrinas, norepinefrinas, metoksaminas ir efedrinas) ir yra sujungti vazopresorių pavadinimu.

[ 1 ]

Adrenerginiai stimuliatoriai ir adrenomimetikai: vieta terapijoje

Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos praktikoje vyraujantis kardiotoninių ir vazopresorinių vaistų vartojimo būdas yra intraveninis. Be to, adrenomimetikai gali būti skiriami bolusu arba infuzuojami. Klinikinėje anesteziologijoje adrenomimetikai, pasižymintys daugiausia teigiamu inotropiniu ir chronotropiniu poveikiu, daugiausia naudojami šiems sindromams:

• mažo CO sindromas, kurį sukelia kairiojo arba dešiniojo skilvelio (KS arba RV) nepakankamumas (adrenalinas, dopaminas, dobutaminas, izoproterenolis);
• hipotenzinis sindromas (fenilefrinas, norepinefrinas, metoksaminas);
• bradikardija su laidumo sutrikimais (izoproterenolis, epinefrinas, dobutaminas);
• bronchų spazminis sindromas (adrenalinas, efedrinas, izoproterenolis);
• anafilaktoidinė reakcija, lydima hemodinaminių sutrikimų (adrenalinas);
• būklės, kurias lydi sumažėjusi diurezė (dopaminas, dopeksaminas, fenoldopamas).

Klinikinės situacijos, kai reikia vartoti vazopresorius, yra šios:

• sumažėjęs TPS, kurį sukelia kraujagysles plečiančių vaistų perdozavimas arba endotoksemija (endotoksinis šokas);
• fosfodiesterazės inhibitorių vartojimas reikalingam perfuzijos slėgiui palaikyti;
• dešiniojo skilvelio nepakankamumo, susijusio su arterine hipotenzija, gydymas;
• anafilaksinis šokas;
• intrakardinis šuntas iš dešinės į kairę;
• skubi hemodinamikos korekcija hipovolemijos fone;
• reikiamo perfuzijos slėgio palaikymas gydant pacientus, kurių miokardo disfunkcija atspari inotropinei ir tūrinei terapijai.

Yra daug protokolų, reglamentuojančių kardiotoninių ar vazopresorinių vaistų vartojimą tam tikroje klinikinėje situacijoje.

Dažniausios šios klasės vaistų vartojimo indikacijos išvardytos aukščiau, tačiau reikėtų pabrėžti, kad kiekvienas vaistas turi savo individualias indikacijas. Taigi, epinefrinas yra pasirinktas vaistas ūminio širdies sustojimo atveju – šiuo atveju, be intraveninės infuzijos, vaistas leidžiamas ir intrakardialiai. Epinefrinas yra nepakeičiamas esant anafilaksiniam šokui, alerginei gerklų edemai, palengvinant ūminius bronchinės astmos priepuolius, alergines reakcijas, kurios išsivysto vartojant vaistus. Tačiau vis dėlto pagrindinė jo vartojimo indikacija yra ūminis širdies nepakankamumas. Adrenerginiai agonistai įvairiu laipsniu veikia visus adrenoreceptorius. Epinefrinas dažnai vartojamas po širdies operacijų su dirbtine kraujotaka (ŠA), siekiant koreguoti miokardo disfunkciją, kurią sukelia reperfuzija ir postischeminis sindromas. Adrenerginius agonistus patartina vartoti esant mažo širdies išstūmimo sindromui, esant mažam plaučių pasipriešinimui. Epinefrinas yra pasirinktas vaistas gydant sunkų kairiojo skilvelio nepakankamumą. Reikėtų pabrėžti, kad šiais atvejais būtina vartoti dozes, kartais kelis kartus viršijančias 100 ng/kg/min. Tokioje klinikinėje situacijoje, siekiant sumažinti per didelį adrenalino vazopresorinį poveikį, jį reikia derinti su kraujagysles plečiančiais vaistais (pvz., nitroglicerinu 25–100 ng/kg/min.). 10–40 ng/kg/min. doze adrenalinas sukelia tokį patį hemodinaminį poveikį kaip ir dopaminas 2,5–5 mcg/kg/min. doze, tačiau sukelia mažesnę tachikardiją. Siekiant išvengti aritmijos, tachikardijos ir miokardo išemijos – poveikio, kuris atsiranda vartojant dideles dozes, adrenaliną galima derinti su beta adrenoblokatoriais (pvz., esmololiu 20–50 mg doze).

Dopaminas yra pasirinktas vaistas, kai reikalingas inotropinio ir vazokonstrikcinio poveikio derinys. Vienas iš reikšmingų neigiamų dopamino šalutinių poveikių, vartojant dideles vaisto dozes, yra tachikardija, tachiaritmija ir padidėjęs miokardo deguonies poreikis. Dopaminas dažnai vartojamas kartu su vazodilatatoriais (natrio nitroprusidu arba nitroglicerinu), ypač vartojant vaistą didelėmis dozėmis. Dopaminas yra pasirinktas vaistas, kai yra kairiojo skilvelio nepakankamumas ir sumažėjusi diurezė.

Dobutaminas vartojamas monoterapija arba kartu su nitroglicerinu plaučių hipertenzijos atveju, nes dobutamino dozė iki 5 mcg/kg/min sumažina plaučių kraujagyslių pasipriešinimą. Ši dobutamino savybė naudojama dešiniojo skilvelio pokrūviui mažinti gydant dešiniojo skilvelio nepakankamumą.

Izoproterenolis yra pasirinktas vaistas gydant miokardo disfunkciją, susijusią su bradikardija ir dideliu kraujagyslių pasipriešinimu. Be to, šis vaistas turėtų būti vartojamas gydant mažo CO sindromą pacientams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis, ypač pacientams, sergantiems bronchine astma. Neigiama izoproterenolio savybė yra jo gebėjimas sumažinti vainikinių arterijų kraujotaką, todėl vaisto vartojimą pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, reikėtų riboti. Izoproterenolis vartojamas sergant plaučių hipertenzija, nes tai vienas iš nedaugelio vaistų, sukeliančių mažojo kraujotakos rato kraujagyslių išsiplėtimą. Šiuo atžvilgiu jis plačiai naudojamas gydant dešiniojo skilvelio nepakankamumą, kurį sukelia plaučių hipertenzija. Izoproterenolis padidina širdies raumens automatizmą ir laidumą, dėl to jis naudojamas esant bradiaritmijoms, sinusinio mazgo silpnumui ir AV blokadai. Teigiamas chronotropinis ir bathmotropinis izoproterenolio poveikis kartu su gebėjimu išplėsti plaučių kraujotakos kraujagysles pavertė jį pasirinktu vaistu ritmo atkūrimui ir palankiausių sąlygų dešiniojo skilvelio funkcionavimui sukūrimui po širdies transplantacijos.

Palyginti su dopaminu ir dobutaminu, dopeksaminas pasižymi silpnesnėmis inotropinėmis savybėmis. Priešingai, dopeksaminas pasižymi ryškesnėmis diuretinėmis savybėmis, todėl jis dažnai vartojamas diurezei skatinti septinio šoko metu. Be to, šioje situacijoje dopeksaminas taip pat vartojamas endotoksemijai mažinti.

Fenilefrinas yra dažniausiai naudojamas vazopresorius. Jis vartojamas esant kolapsui ir hipotenzijai, susijusiai su sumažėjusiu kraujagyslių tonusu. Be to, kartu su kardiotoniniais vaistais jis vartojamas gydant žemo CO sindromą, siekiant užtikrinti reikiamą perfuzijos slėgį. Tuo pačiu tikslu jis vartojamas anafilaksinio šoko atvejais kartu su adrenalinu ir tūrio papildymu. Jam būdinga greita veikimo pradžia (1–2 min.), veikimo trukmė po boliuso suleidimo yra 5 min., terapija paprastai pradedama 50–100 mcg doze, o vėliau pereinama prie vaisto infuzijos 0,1–0,5 mcg/kg/min. doze. Anafilaksinio ir septinio šoko atveju fenilefrino dozės kraujagyslių nepakankamumui koreguoti gali siekti 1,5–3 mcg/kg/min.

Be situacijų, susijusių su pačia hipotenzija, norepinefrinas skiriamas pacientams, kurių miokardo disfunkcija yra atspari inotropinei ir tūrinei terapijai, siekiant palaikyti reikiamą perfuzijos slėgį. Norepinefrinas plačiai naudojamas kraujospūdžiui palaikyti, kai fosfodiesterazės inhibitoriai vartojami miokardo disfunkcijai, kurią sukelia dešiniojo skilvelio nepakankamumas, koreguoti. Be to, adrenerginiai agonistai naudojami anafilaktoidinių reakcijų atveju, kai smarkiai sumažėja sisteminis pasipriešinimas. Iš visų vazopresorių norepinefrinas pradeda veikti greičiausiai – poveikis pastebimas po 30 sekundžių, veikimo trukmė po boliuso suleidimo yra 2 minutės, terapija paprastai pradedama vaisto infuzija 0,05–0,15 mcg/kg/min. doze.

Efedrinas gali būti vartojamas klinikinėse situacijose, kai sumažėja sisteminis atsparumas pacientams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis, nes stimuliuodamas beta2 receptorius, efedrinas sukelia bronchų išsiplėtimą. Be to, anesteziologijos praktikoje efedrinas vartojamas kraujospūdžiui didinti, ypač spinalinės anestezijos metu. Efedrinas plačiai taikomas sergant miastenija, narkolepsija, apsinuodijimu vaistais ir migdomaisiais vaistais. Vaisto poveikis pastebimas po 1 minutės ir trunka nuo 5 iki 10 minučių po boliuso suleidimo. Terapija paprastai pradedama 2,5–5 mg doze.

Metoksaminas vartojamas tais atvejais, kai reikia greitai pašalinti hipotenziją, nes tai itin stiprus vazokonstriktorius. Jam būdingas greitas veikimo pradžia (1–2 min.), veikimo trukmė po boliuso vartojimo yra 5–8 min., terapija paprastai pradedama 0,2–0,5 mg doze.

Kraujagyslių alfa receptorių hiperstimuliacija gali sukelti staigią hipertenziją, kuri gali sukelti hemoraginį insultą. Tachikardijos ir hipertenzijos derinys yra ypač pavojingas, nes jie gali išprovokuoti krūtinės anginos priepuolius pacientams, sergantiems išemine širdies liga, o dusulį ir plaučių edemą pacientams, kurių sumažėję miokardo funkciniai rezervai.

Stimuliuodami alfa receptorius, adrenerginiai agonistai padidina akispūdį, todėl jų negalima vartoti sergant glaukoma.

Ilgalaikis didelių alfa1 stimuliuojančių vaistų dozių vartojimas, taip pat mažos šių vaistų dozės pacientams, sergantiems periferinių kraujagyslių ligomis, gali sukelti vazokonstrikciją ir periferinės kraujotakos sutrikimus. Pirmasis per didelio vazokonstrikcijos požymis gali būti piloerekcija („žąsies oda“).

Vartojant adrenerginius preparatus, beta2 receptorių stimuliavimas slopina insulino išsiskyrimą iš kasos ląstelių, todėl gali pasireikšti hiperglikemija. Alfa receptorių stimuliavimą gali lydėti šlapimo pūslės sfinkterio tonuso padidėjimas ir šlapimo susilaikymas.

Adrenerginių preparatų vartojimas ekstravaskuliariai gali sukelti odos nekrozę ir pleiskanojimą.

[ 2 ], [ 3 ]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Daugelio šios grupės vaistų farmakologinio poveikio veikimo mechanizmas, kaip rodo pavadinimas, pagrįstas įvairių adrenerginių receptorių stimuliavimu. Teigiamas inotropinis šių vaistų poveikis atsiranda dėl poveikio širdies beta adrenerginiams receptoriams, vazokonstrikcija – dėl kraujagyslių alfa1 adrenerginių receptorių stimuliacijos, o vazodilatacija – dėl alfa2 ir beta2 adrenerginių receptorių aktyvacijos. Kai kurie šios grupės adrenerginiai stimuliatoriai (dopaminas ir dopeksaminas) stimuliuoja ne tik adrenerginius receptorius, bet ir dopamino receptorius, todėl dar labiau išsiplečia vazodilatacija ir šiek tiek padidėja širdies susitraukimų skaičius. Naujasis vaistas fenoldopamas yra selektyvus DA1 receptorių stimuliatorius. Jis turi stiprų selektyvų poveikį inkstų kraujagyslėms, sukeldamas PC padidėjimą. Fenoldopamas kartu su vazodilatacija turi labai silpną teigiamą inotropinį poveikį.

Adrenomimetikai turi ryškų poveikį vidaus organų lygiųjų raumenų veiklai. Stimuliuodami bronchų beta2 adrenoreceptorius, jie atpalaiduoja bronchų lygiuosius raumenis ir pašalina bronchų spazmą. Veikiant adrenomimetikams, sumažėja virškinamojo trakto ir gimdos tonusas bei motorika (dėl alfa ir beta adrenoreceptorių sužadinimo), tonizuojami sfinkteriai (alfa adrenoreceptorių stimuliavimas). Adrenomimetikai teigiamai veikia LUT, ypač esant raumenų nuovargiui, kuris susijęs su padidėjusiu ACh išsiskyrimu iš presinapsinių galūnių, taip pat su tiesioginiu adrenomimetikų poveikiu raumenims.

Adrenomimetikai daro didelę įtaką metabolizmui. Jie stimuliuoja glikogenolizę (atsiranda hiperglikemija, padidėja pieno rūgšties ir kalio jonų kiekis kraujyje) ir lipolizę (laisvųjų riebalų rūgščių kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Adrenomimetikų glikogenolitinis poveikis, matyt, susijęs su stimuliuojančiu poveikiu raumenų ląstelių, kepenų beta2 receptoriams ir membraninio fermento adenilato ciklazės aktyvacija. Pastarasis veda prie cAMP kaupimosi, kuris katalizuoja glikogeno virsmą gliukozės-1-fosfatu. Ši adrenomimetikų, ypač epinefrino, savybė naudojama gydant hipoglikeminę komą arba insulino perdozavimą.

Kai adrenomimetikai veikia centrinę nervų sistemą, vyrauja sužadinimo efektai – gali pasireikšti nerimas, tremoras, vėmimo centro stimuliacija ir kt. Apskritai adrenomimetikai stimuliuoja medžiagų apykaitą, didina deguonies suvartojimą.

Adrenerginių stimuliatorių poveikio sunkumą lemia šie veiksniai:

• vaistų koncentracija plazmoje;
• receptoriaus jautrumas ir jo gebėjimas prisijungti prie agonisto;
• Sąlygos kalcio jonams patekti į ląstelę.

Ypač svarbus yra konkretaus vaisto afinitetas tam tikro tipo receptoriui. Pastarasis galiausiai lemia vaisto veikimą.

Daugelio adrenerginių stimuliatorių poveikio sunkumas ir pobūdis labai priklauso nuo naudojamos dozės, nes adrenerginių receptorių jautrumas skirtingiems vaistams nėra vienodas.

Pavyzdžiui, mažomis dozėmis (30–60 ng/kg/min.) adrenalinas daugiausia veikia beta receptorius, didelėmis dozėmis (90 ng/kg/min. ir didesnėmis) vyrauja alfa stimuliacija. 10–40 ng/kg/min. doze adrenalinas sukelia tokį patį hemodinaminį poveikį kaip ir dopaminas 2,5–5 mcg/kg/min. doze, tačiau sukelia mažesnę tachikardiją. Didelėmis dozėmis (60–240 ng/kg/min.) adrenomimetikai gali sukelti aritmiją, tachikardiją, padidėjusį miokardo deguonies poreikį ir dėl to miokardo išemiją.

Dopaminas, kaip ir adrenalinas, yra kardiotoninis vaistas. Reikėtų pažymėti, kad dopamino poveikis alfa receptoriams yra maždaug 2 kartus silpnesnis nei adrenalino, tačiau jų inotropinis poveikis yra panašus. Mažomis dozėmis (2,5 μg/kg/min.) dopaminas pirmiausia stimuliuoja dopaminerginius receptorius, o 5 μg/kg/min. doze aktyvina beta1 ir alfa receptorius, vyraujant teigiamam inotropiniam poveikiui. 7,5 μg/kg/min. ir didesnėmis dozėmis vyrauja alfa stimuliacija, lydima vazokonstrikcija. Didelėmis dozėmis (daugiau nei 10-5 μg/kg/min.) dopaminas sukelia gana ryškią tachikardiją, kuri riboja jo vartojimą, ypač pacientams, sergantiems išemine širdies liga. Nustatyta, kad dopaminas, vartojant dozes, sukeliančias tokį patį inotropinį poveikį, sukelia ryškesnę tachikardiją, palyginti su adrenalinu.

Dobutaminas, skirtingai nei adrenalinas ir idopaminas, yra inodilatorius. Vartojant iki 5 mcg/kg/min. dozę, jis daugiausia pasižymi inotropiniu ir kraujagysles plečiančiu poveikiu, stimuliuoja beta1 ir beta2 adrenoreceptorius ir praktiškai neturi jokio poveikio α adrenoreceptoriams. Vartojant didesnę nei 5–7 mcg/kg/min. dozę, vaistas pradeda veikti α receptorius ir tokiu būdu padidina pokrūvį. Inotropinio poveikio požiūriu dobutaminas ne ką prastesnis už adrenaliną ir lenkia dopaminą. Pagrindinis dobutamino pranašumas, palyginti su dopaminu ir adrenalinu, yra tas, kad dobutaminas mažesniu mastu padidina miokardo deguonies suvartojimą ir labiau padidina deguonies tiekimą į miokardą. Tai ypač svarbu, kai dobutaminas vartojamas pacientams, sergantiems išemine širdies liga.

Izoproterenolis turėtų būti vertinamas kaip teigiamas inotropinis poveikis. Norint pasiekti tik inotropinį poveikį, izoproterenolis vartojamas 25–50 ng/kg/min. doze. Didelėmis dozėmis vaistas pasižymi stipriu teigiamu chronotropiniu poveikiu ir dėl šio poveikio dar labiau padidina širdies veiklą.

Dopeksaminas yra sintetinis katecholaminas, struktūriškai panašus į dopaminą ir dobutaminą. Jo struktūrinis panašumas į minėtus vaistus atsispindi jo farmakologinėse savybėse – tai dopamino ir dobutamino poveikio derinys. Palyginti su dopaminu ir dobutaminu, dopeksaminas pasižymi mažiau ryškiomis inotropinėmis savybėmis. Optimalios dopeksamino dozės, kuriomis jo klinikinis poveikis yra maksimaliai išreikštas, svyruoja nuo 1 iki 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetikai, kurių veikimo spektras yra beta adrenoreceptorius stimuliuojantis, gali sutrumpinti prieširdžių skilvelių (AV) laidumą ir taip prisidėti prie tachiaritmijos išsivystymo. Adrenomimetikai, kurių pagrindinis poveikis yra alfa adrenoreceptoriai, gali padidinti kraujagyslių tonusą ir gali būti vartojami kaip vazopresoriai.

Farmakokinetika

Adrenomimetikai biologinis prieinamumas labai priklauso nuo vartojimo būdo. Išgerti vaistai nėra veiksmingi, nes greitai konjuguojami ir oksiduojami virškinimo trakto gleivinėje. Suleidus po oda ir į raumenis, vaistai absorbuojami pilniau, tačiau jų absorbcijos greitį lemia vazokonstriktoriaus poveikis, kuris lėtina šį procesą. Patekę į sisteminę kraujotaką, adrenomimetikai silpnai (10–25 %) jungiasi prie kraujo plazmos alfa-1 rūgšties glikoproteinų. Terapinėmis dozėmis adrenomimetikai praktiškai neprasiskverbia pro kraujo ir kraujagyslių barjerą ir neturi centrinio poveikio.

Sisteminėje kraujotakoje dauguma adrenomimetikų metabolizuojami specifinių fermentų MAO ir katecholio ortometiltransferazės (COMT), kurių įvairus kiekis yra kepenyse, inkstuose, plaučiuose ir kraujo plazmoje. Išimtis yra izoproterenolis, kuris nėra MAO substratas. Kai kurie vaistai yra konjuguoti su sieros ir gliukurono rūgštimis (dopaminas, dopeksaminas, dobutaminas). Didelis COMT ir MAO aktyvumas adrenomimetikų atžvilgiu lemia trumpą šios grupės vaistų veikimo trukmę bet kokiu vartojimo būdu. Adrenomimetikų metabolitai, išskyrus adrenalino metabolitus, neturi farmakologinio aktyvumo. Jo metabolitai pasižymi beta adrenolitiniu aktyvumu, o tai gali paaiškinti greitą adrenalino tachifilaksijos vystymąsi. Antrasis tachifilaksijos mechanizmas, nustatytas palyginti neseniai, yra vaistų veikimo blokavimas beta-arrestino baltymu. Šį procesą inicijuoja adrenomimetikų prisijungimas prie atitinkamų receptorių. Adrenomimetikai šlapime nepakitę pasirodo tik nedideliais kiekiais.

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Adrenerginių vaistų šalutinio poveikio spektras atsiranda dėl per didelio atitinkamų adrenerginių receptorių stimuliavimo.

Adrenomimetikų negalima skirti esant sunkiai arterinei hipertenzijai (pvz., feochromocitomai), sunkiai aterosklerozei, tachiaritmijai, tireotoksikozei. Adrenomimetikų, kurių poveikis daugiausia susitraukia, negalima vartoti šiais atvejais:

• LV nepakankamumas esant dideliam sisteminiam kraujagyslių pasipriešinimui;
• RV nepakankamumas padidėjusio plaučių pasipriešinimo fone;
• inkstų hipoperfuzija.

Gydant MAO inhibitoriais, adrenomimetikų dozę reikia kelis kartus sumažinti arba visai nevartoti. Nerekomenduojama šių vaistų derinti su kai kuriais bendraisiais anestetikais (halotanu, ciklopropanu). Adrenomimetikų negalima vartoti kaip pradinės hipovoleminio šoko terapijos. Jei vartojama, tai tik mažomis dozėmis intensyvios tūrinės terapijos fone. Viena iš kontraindikacijų yra bet kokia kliūtis skilvelių prisipildymui ar ištuštinimui: širdies tamponada, konstrikcinis perikarditas, hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija, aortos stenozė.

Sąveika

Halogeninti inhaliaciniai anestetikai padidina miokardo jautrumą katecholaminams, o tai gali sukelti gyvybei pavojingas širdies aritmijas.

Tricikliai antidepresantai sustiprina dobutamino, epinefrino, norepinefrino hipertenzinį poveikį ir sumažina dopamino bei efedrino hipertenzinį poveikį; fenilefrino poveikis gali būti sustiprėjęs arba susilpnėjęs.

MAO inhibitoriai labai sustiprina dopamino, epinefrino, norepinefrino ir efedrino poveikį, todėl jų vartojimo kartu reikėtų vengti.

Adrenerginių vaistų vartojimas akušerijoje, vartojant oksitociną, gali sukelti sunkią hipertenziją.

Bretilis ir guanetidinas sustiprina dobutamino, epinefrino, norepinefrino poveikį ir gali išprovokuoti širdies aritmijų ar hipertenzijos atsiradimą.

Adrenerginių agonistų (ypač epinefrino) derinimas su CG yra pavojingas dėl padidėjusios intoksikacijos rizikos.

Nerekomenduojama vartoti adrenomimetikų su hipoglikeminiais vaistais, nes pastarųjų poveikis susilpnėja.