Alfa2 adrenoreceptorių agonistai

Centrinę širdies ir kraujagyslių sistemos stimuliaciją tarpininkauja simpatinė nervų sistema per adrenerginius alfa2 ir imidazolino receptorius. Adrenerginiai alfa2 receptoriai yra lokalizuoti daugelyje smegenų dalių, tačiau didžiausias jų skaičius yra soliterinio trakto branduoliuose. Imidazolino receptoriai daugiausia lokalizuojasi pailgųjų smegenų rostralioje ventrolateralinėje dalyje, taip pat antinksčių šerdies chromafino ląstelėse.

Metildopa ir guanfacinas daugiausia stimuliuoja α2-adrenoreceptorius. Moksonidinas ir rilmenidinas stimuliuoja daugiausia imidazolino receptorius. Iš šios grupės antihipertenzinių vaistų tik klonidinas turi formą, skirtą vartoti po poodinio audinio, ir yra naudojamas anesteziologijos praktikoje tiek prieš, tiek po operacijos. Labai selektyvūs alfa2-adrenoreceptorių stimuliatoriai yra svetimkūniai alfa2-adrenoreceptorių agonistai – deksmedetomidinas, kuris turi antihipertenzinį poveikį, tačiau daugiausia vartojamas kaip raminamasis vaistas anestezijos metu (ilgą laiką – tik veterinarijoje, bet ne taip seniai pradėtas taikyti klinikinėje praktikoje žmonėms).

Alfa2 adrenerginių receptorių agonistai: vieta terapijoje

Klonidinas gali būti sėkmingai vartojamas hipertenzinėms reakcijoms palengvinti operacijos metu ir po jos, siekiant išvengti organizmo hiperdinaminės reakcijos reaguojant į streso veiksnius (paciento intubaciją, pažadinimą ir ekstubaciją).

Premedikacijai klonidinas skiriamas per burną arba į raumenis. Kai klonidinas leidžiamas į veną, iš pradžių trumpam padidėja kraujospūdis, o po to seka ilgalaikė hipotenzija. Patartina alfa2 adrenerginių receptorių agonistus leisti į veną titruojant.

Klonidinas perioperaciniu laikotarpiu gali būti vartojamas kaip analgetinis ir raminamasis bendrosios anestezijos komponentas. Tokiu atveju sumažėja hemodinaminis atsakas į trachėjos intubaciją. Kaip bendrosios anestezijos komponentas, jis padeda stabilizuoti hemodinamiką, sumažinti inhaliacinių anestetikų (25–50 %), migdomųjų (apie 30 %) ir opioidų (40–45 %) poreikį. Pooperacinis alfa2 agonistų vartojimas taip pat sumažina opioidų poreikį, užkirsdamas kelią tolerancijos jiems išsivystymui.

Dėl daugybės šalutinių poveikių, prasto kontroliuojamumo ir galimos sunkios hipotenzijos anestezijos indukcijos ir palaikymo metu, klonidinas nebuvo plačiai naudojamas. Tačiau daugelyje klinikinių situacijų jis lengvai naudojamas premedikacijai, taip pat kai kurių anestetikų poveikiui sustiprinti, siekiant sumažinti jų dozes palaikymo etape, taip pat sunkiai gydomiems intraoperacinės hipertenzijos epizodams palengvinti. Jis taip pat vartojamas pooperaciniu laikotarpiu pooperacinei hipertenzijai palengvinti.

Klonidinas gali būti vartojamas šaltkrėčiui malšinti pooperaciniu laikotarpiu.

Kvėpavimo slopinimą lydi miozė ir jis panašus į opioidų poveikį. Ūminio apsinuodijimo gydymas apima dirbtinės plaučių ventiliacijos palaikymą, atropino arba simpatomimetikų skyrimą bradikardijai kontroliuoti ir skysčių kiekio kraujyje palaikymą. Prireikus skiriamas dopaminas arba dobutaminas. Alfa2 agonistams yra specifinis antagonistas – atipamezolis, kurio vartojimas greitai panaikina jų raminamąjį ir simpatolitinį poveikį.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Dėl centrinių α2-adrenoreceptorių stimuliacijos, kurią sukelia šios grupės vaistai, ypač klonidinas, slopinamas vazomotorinis centras, sumažėja simpatiniai impulsai iš centrinės nervų sistemos ir slopinamas adrenerginių sistemų aktyvumas periferijoje. Dėl to sumažėja trombocitopenija (TPR) ir, mažesniu mastu, SV, kuris pasireiškia kraujospūdžio sumažėjimu. Alfa2-adrenoreceptorių agonistai sulėtina širdies susitraukimų dažnį ir sumažina baroreceptorių reflekso, skirto kompensuoti kraujospūdžio sumažėjimą, sunkumą, kuris yra papildomas bradikardijos išsivystymo mechanizmas. Klonidinas sumažina renino susidarymą ir kiekį kraujo plazmoje, o tai taip pat prisideda prie hipotenzinio poveikio atsiradimo ilgai vartojant. Nepaisant kraujospūdžio sumažėjimo, inkstų kraujotakos lygis nekinta. Ilgai vartojant klonidiną, organizme susilaiko natris ir vanduo, padidėja TCP, o tai yra viena iš jo veiksmingumo sumažėjimo priežasčių.

Didelėmis dozėmis alfa2 adrenoreceptorių agonistai aktyvina periferinius presinapsinius a2 adrenoreceptorius adrenerginių neuronų terminaluose, per kuriuos neigiamas grįžtamasis ryšys reguliuoja norepinefrino išsiskyrimą ir taip sukelia trumpalaikį kraujospūdžio padidėjimą dėl vazokonstrikcijos. Terapinėmis dozėmis klonidino kraujospūdį didinantis poveikis nenustatomas, tačiau perdozavus gali išsivystyti sunki hipertenzija.

Skirtingai nuo GHB ir fentolaminą, klonidinas mažina kraujospūdį nesukeldamas ryškios laikysenos reakcijos. Klonidinas taip pat sumažina akispūdį, mažindamas sekreciją ir gerindamas akies skysčio nutekėjimą.

Alfa2 adrenerginių receptorių agonistų farmakologinis poveikis neapsiriboja vien antihipertenziniu poveikiu. Klonidinas ir deksmedetomidinas taip pat vartojami dėl ryškių raminamųjų, anksiolitinių ir analgezinių savybių. Raminamasis poveikis susijęs su pagrindinio smegenų adrenerginio branduolio – lokus ceruleus, esančio pailgųjų smegenų rombinėje duobėje, – slopinimu. Dėl adenilato ciklazės ir proteino kinazės mechanizmų slopinimo sumažėja neuronų impulsai ir neurotransmiterių išsiskyrimas.

Klonidinas pasižymi ryškiu raminamuoju poveikiu ir slopina organizmo hemodinaminę reakciją į stresą (pvz., hiperdinaminę reakciją į intubaciją, trauminę operacijos stadiją, paciento pabudimą ir ekstubaciją). Nors ir pasižymi raminamuoju poveikiu bei sustiprina anestetikų veikimą, klonidinas reikšmingai neveikia EEG (kas labai svarbu atliekant operacijas su brachiocefalinėmis arterijomis).

Nors klonidino analgezinis aktyvumas yra nepakankamas perioperacinei analgezijai pasiekti, vaistas gali sustiprinti bendrųjų anestetikų ir narkotinių medžiagų poveikį, ypač kai jie skiriami intratekaliai. Šis teigiamas poveikis leidžia žymiai sumažinti anestetikų ir narkotinių medžiagų dozes, vartojamas bendrosios anestezijos metu. Svarbi klonidino savybė yra jo gebėjimas sumažinti somatovegetacines opiatų ir alkoholio abstinencijos apraiškas, kurios tikriausiai taip pat yra susijusios su centrinio adrenerginio aktyvumo sumažėjimu.

Klonidinas pailgina regioninės anestezijos trukmę ir tiesiogiai veikia nugaros smegenų nugariniame rage esančius postsinapsinius alfa2 receptorius.

Farmakokinetika

Klonidinas gerai absorbuojamas iš virškinamojo trakto. Išgerto klonidino biologinis prieinamumas yra vidutiniškai 75–95 %. Didžiausia jo koncentracija plazmoje pasiekiama po 3–5 valandų. 20 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais. Būdamas lipofiline medžiaga, jis lengvai prasiskverbia pro kraujo ir kraujagyslių barjerą ir turi didelį pasiskirstymo tūrį. Klonidino pusinės eliminacijos laikas yra 8–12 valandų ir gali pailgėti esant inkstų nepakankamumui, nes maždaug pusė vaisto iš organizmo išsiskiria per inkstus nepakitusios formos.

Kontraindikacijos ir įspėjimai

Klonidino negalima vartoti pacientams, sergantiems hipotenzija, kardiogeniniu šoku, intrakardine blokada, silpno sinuso sindromu. Vartojant vaistą parenteraliai, būtina atidžiai stebėti kraujospūdžio lygį, kuris leis laiku diagnozuoti sunkią hipotenziją ir laiku ištaisyti išsivysčiusią komplikaciją.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Klonidiną pacientai paprastai toleruoja gerai. Jį vartojant, kaip ir bet kuriuos kitus antihipertenzinius vaistus, gali išsivystyti per didelė hipotenzija. Kai kuriems pacientams pasireiškia sunki bradikardija, kurią galima pašalinti M-anticholinerginiais vaistais. Skiriant klonidiną premedikacijai, pacientams gali pasireikšti burnos džiūvimas.

Alfa2 adrenoreceptorių agonistai pasižymi ryškiu raminamuoju poveikiu, o letargija, kuri laikoma šalutiniu poveikiu gydant arterinę hipertenziją, yra vaisto skyrimo premedikacijos metu tikslas. Klonidino trūkumas yra prastas jo kontroliuojamumas, sunkios hipotenzijos atsiradimo galimybė po jo vartojimo tiek indukcijos metu, tiek anestezijos metu, taip pat nutraukimo sindromo, kuris kliniškai pasireiškia sunkios hipertenzijos atsiradimu praėjus 8–12 valandų po jo vartojimo nutraukimo, išsivystymas. Į tai svarbu atsižvelgti priešoperaciniu būdu ruošiant pacientus, sistemingai vartojančius klonidiną. Nutraukimo sindromas po vienkartinio klonidino vartojimo pasireiškia retai.

Klonidino perdozavimas gali būti pavojingas gyvybei. Ūminis apsinuodijimas pasireiškia trumpalaikiu hipertenzija, po kurios seka hipotenzija, bradikardija, QRS komplekso išplitimas, sąmonės sutrikimas ir kvėpavimo slopinimas.

Sąveika

Klonidino negalima vartoti kartu su tricikliniais antidepresantais, kurie gali susilpninti klonidino hipotenzinį poveikį dėl triciklinių junginių alfa adrenoblokuojančių savybių. Klonidino hipotenzinio poveikio susilpnėjimas taip pat stebimas vartojant nifedipiną (antagonizmas veikiant kalcio jonų tarpląsteliniam srautui).

Neuroleptikai gali sustiprinti alfa2 agonistų raminamąjį ir hipotenzinį poveikį.