Antiaritminiai vaistai

Anesteziologijos ir gaivinimo praktikoje daugiausia vartojami antiaritminiai vaistai, kurie greitai stabdo širdies ritmą, gali būti skiriami parenteraliai ir neturi daug ilgalaikio šalutinio poveikio.

Širdies ritmo sutrikimai yra gana dažni širdies anesteziologijos praktikoje, o kai kurie iš jų turi svarbią prognostinę vertę ir gali sukelti rimtų komplikacijų. Todėl paciento saugumui labai svarbu suprasti operacijų metu atsirandančių ritmo sutrikimų etiologiją ir gydymą. Širdies ritmo sutrikimai, iš kurių svarbiausi yra skilvelių aritmijos, gali išsivystyti esant miokardo išemijai ir infarktui, padidėjusiam miokardo dirglumui dėl įvairių priežasčių, širdies nepakankamumui ir net pernelyg paviršutiniškai anestezijai bei manipuliacijoms širdimi. Pastaruoju atveju, norint sustabdyti skilvelių ekstrasistolę, anesteziologui gali pakakti tik pagilinti anesteziją ir analgeziją, skiriant 0,1 arba 0,2 mg fentanilio.

Klinikinės būklės, predisponuojančios ritmo sutrikimų atsiradimui, yra inhaliacinių anestetikų vartojimas, rūgščių ir šarmų bei elektrolitų pusiausvyros pokyčiai (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezemija, acidozė), temperatūros sutrikimai (hipotermija), hipoksija. Taigi, dėl intensyvaus kalio perdavimo į ląsteles, esant padidėjusiam plazmos katecholaminų kiekiui, gali išsivystyti hipokalemija, kuri išemijos ir ūminio miokardo infarkto, taip pat širdies nepakankamumo atveju prisideda prie širdies ritmo sutrikimų atsiradimo. Todėl anesteziologui svarbu nustatyti ir gydyti pagrindinę ritmo sutrikimų priežastį.

Antiaritminių vaistų (VAV) klasifikacija. Pagal plačiausiai naudojamą Vaughano Williamso klasifikaciją, yra 4 VAV klasės. VAV klasifikuojami priklausomai nuo elektrofiziologinių savybių, dėl kurių jie sukelia širdies laidžiosios sistemos ląstelių depoliarizacijos ir repoliarizacijos greičio pokyčius.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiaritminiai vaistai: vieta terapijoje

Gydant ritmo sutrikimus anesteziologo praktikoje, labai svarbu pirmiausia nustatyti, jei įmanoma, paciento ritmo sutrikimų atsiradimo priežastį, o tada teisingai pasirinkti vieną ar kitą vaistą, taip pat optimalią gydymo taktiką.

Anesteziologas turi atmesti anestezijos nepakankamumą, elektrolitų disbalanso buvimą, širdies nepakankamumo atsiradimą pacientui, laidumo sutrikimus dėl vienokių ar kitokių priežasčių (išemiją, per didelį suleisto kardiopleginio tirpalo kiekį, šaltos kardioplegijos liekamąjį poveikį) ir tik tada parengti gydymo taktiką.

Širdies operacijų metu atliekant intrakardines manipuliacijas pacientams gali išsivystyti ekstrasistolės, dažnai politopinės. Tokiais atvejais profilaktinis lidokaino tirpalo vartojimas kartu su 20% gliukozės tirpalo su kaliu, vadinamojo „poliarizuojančio“ mišinio, perpylimu leidžia, jei ne atmesti jų vystymąsi (tai neįmanoma), tai bet kokiu atveju sumažinti VF išsivystymo ar prieširdžių virpėjimo atsiradimo riziką. Gliukozės stabilizuojančio poveikio mechanizmas šiuo atveju yra glikogeno kiekio padidinimas, siekiant potencialiai panaudoti gliukozę kaip energetinę medžiagą, K+-Na+ siurblio, reikalingo ląstelės membranai stabilizuoti, funkcijos gerinimas, laisvųjų radikalų susidarymo mažinimas, metabolizmo perkėlimas iš lipolitinio į glikolizinį, laisvųjų riebalų rūgščių kiekio mažinimas ir mitochondrijų disfunkcijos sumažinimas iki minimumo. Šias savybes papildo teigiamas inotropinis į tirpalą įpilamo insulino poveikis. Jo teigiamas inotropinis poveikis prilygsta dopamino infuzijai 3-4 mcg/kg/min. doze.

Veiksmingiausias vaistas paroksizminei supraventrikulinei tachikardijai, išsivystančiai operacijos metu, sustabdyti yra trumpo veikimo beta blokatoriaus esmololio vartojimas, o pacientams, sergantiems išemine širdies liga, koronarinės arterijos šuntavimo operacijos metu – adenozino skyrimas, ypač pacientams, sergantiems hipovolemija, nes jis sumažina miokardo deguonies suvartojimą 23 %. Tik kraštutiniais atvejais, kai medikamentinis gydymas neefektyvus, taikoma defibriliacija. Jei operacijos metu išsivysto prieširdžių virpėjimas ar prieširdžių plazdėjimas (retai), gydymo taktika nustatoma pagal kraujospūdžio lygį. Jei paciento kraujospūdis išlieka stabilus, reikia koreguoti vandens ir elektrolitų pusiausvyrą, perpilti kalio tirpalą arba „poliarizuojantį“ mišinį; jei yra širdies nepakankamumo požymių, reikia skirti digoksino. Jei kraujospūdis sumažėja, nedelsiant reikia atlikti kardioversiją.

Adenozinas veiksmingas esant paroksizminei supraventrikulinei tachikardijai, kurią sukelia impulsų atsitraukimas, įskaitant paroksizmus pacientams, sergantiems Wolff-Parkinson-White sindromu (WPW). Anksčiau adenozinas buvo laikomas pasirinktu vaistu skubiai gydant paroksizminę supraventrikulinę tachikardiją, tačiau šiuo metu anesteziologinėje praktikoje daugeliu atvejų patartina vartoti trumpai veikiančius beta adrenoblokatorius, tokius kaip esmololis, nes adenozino vartojimas šiais tikslais dozėmis, kurios stabdo ritmo sutrikimus, gali sukelti sunkią hipotenziją, kuriai koreguoti gali prireikti vazopresorių. Vienkartinė adenozino dozė leidžia nustatyti tachikardijos, kai EKG yra platus QRS kompleksas, kilmę (t. y. skilvelinė ar supraventrikulinė su sutrikusiu laidumu). Pastaruoju atveju atrioventrikulinė blokada su adenozinu atskleidžia beta bangas ir leidžia diagnozuoti.

Efektyviausias vaistas skilvelių ekstrasistolių gydymui yra lidokainas, kuris iš esmės tapo vieninteliu vaistu plačiai paplitusioje anesteziologijos praktikoje, naudojamu greitam ir efektyviam skilvelių ekstrasistolių gydymui. Gerą prevencinį poveikį pacientams, linkusiems į skilvelių aritmijas, suteikia lidokaino vartojimas kalio preparatų tirpale arba „poliarizuojančiame“ mišinyje. Esant skilvelių ekstrasistolėms (daugiau nei 5 per minutę), daugiažidininėms, grupinėms, būtina užtikrinti anestezijos pakankamumą ir, jei reikia, pagilinti anesteziją bei analgeziją, skiriant 0,2–0,3 mg fentanilio. Esant hipokalemijai, ją reikia koreguoti perpilant gliukozės ir kalio mišinį su insulinu arba lėtai skiriant kalio ir magnio preparatus. Lidokainas skiriamas 1 mg/kg (paprastai 80 mg) doze 20 ml fiziologinio tirpalo, jei poveikio nėra, vaisto vartojimas kartojamas ta pačia doze. Tuo pačiu metu į gliukozės ir kalio mišinį arba Ringerio laktatą (500 ml) įpilama 200 mg lidokaino ir lašinama į veną 20–30 mcg/kg/min greičiu, kad būtų išvengta „terapinio vakuumo“, susidarančio dėl greito vaisto persiskirstymo.

Lidokainas yra pasirinktas vaistas VF gydymui po kardioversijos. Nesėkmingų defibriliacijos bandymų atveju geras poveikis dažnai būna išankstinė 80–100 mg lidokaino dozės intraveninė injekcija, kurios metu greičiau perpilamas gliukozės ir kalio mišinys. Lidokainas sėkmingai naudojamas skilvelių aritmijų profilaktikai atliekant intrakardines operacijas, manipuliuojant širdimi, atliekant diagnostinius intrakardinius tyrimus ir kt.

Šiuo metu bretilijaus tozilatas rekomenduojamas kaip antro pasirinkimo vaistas VT ir VF gydymui, kai kontrašokas ir lidokainas yra neefektyvūs, o VF kartojasi nepaisant lidokaino vartojimo. Jis taip pat gali būti vartojamas esant nuolatinėms skilvelių tachiaritmijoms. Tačiau šiais atvejais beta adrenoblokatoriai, ypač esmololis, gali būti pasirinktiniai vaistai. Antiaritminiai vaistai vartojami kaip vienkartinė intraveninė injekcija 5 mg/kg doze arba nuolatinė infuzija 1-2 mg/70 kg/min. greičiu. Bretilijaus tozilatas dažnai veiksmingas esant glikozidų intoksikacijos sukeltoms aritmijoms.

Amiodaronas yra veiksmingas antiaritminis vaistas nuo įvairių ritmo sutrikimų, įskaitant supraventrikulines ir skilvelines ekstrasistoles, refrakterinę supraventrikulinę tachikardiją, ypač susijusią su WPW sindromu, ir VF, prieširdžių virpėjimą, prieširdžių plazdėjimą. Amiodaronas veiksmingiausias esant lėtinėms aritmijoms. Prieširdžių virpėjimo metu jis sulėtina skilvelių ritmą ir gali atkurti sinusinį ritmą. Jis vartojamas sinusiniam ritmui palaikyti po kardioversijos, esant prieširdžių virpėjimui ar plazdėjimui. Vaistą visada reikia vartoti atsargiai, nes net trumpalaikis vartojimas gali sukelti rimtą intoksikaciją. Anesteziologijoje šis vaistas praktiškai nenaudojamas dėl ilgo laiko, reikalingo poveikiui pasiekti, ir ilgalaikio šalutinio poveikio. Dažniausiai jis vartojamas pooperaciniu laikotarpiu pacientams, kuriems atlikta širdies operacija.

Propafenonas vartojamas skilvelinės ekstrasistolės, paroksizminės VT, prieširdžių virpėjimo stabdymui, recidyvų, atrioventrikulinės abipusės tachikardijos, pasikartojančios supraventrikulinės tachikardijos (WPW sindromo) profilaktikai. Šis vaistas anesteziologijos praktikoje nebuvo taikomas dėl kitų, veiksmingesnių ir greičiau veikiančių vaistų prieinamumo.

Nibentanas vartojamas nuolatinės skilvelinės tachikardijos ir virpėjimo profilaktikai ir gydymui, supraventrikulinių ir skilvelinių aritmijų gydymui, nuolatinių skilvelinių tachiaritmijų gydymui ir ūminio ar nuolatinio prieširdžių plazdėjimo bei virpėjimo gydymui. Jis buvo mažiau veiksmingas gydant prieširdžių ekstrasistoles. Vaistas daugiausia vartojamas gaivinimo ir intensyviosios terapijos metu.

Pagrindinė ibutilido vartojimo indikacija yra ūminis prieširdžių plazdėjimas arba virpėjimas, kai jis užtikrina sinusinio ritmo atkūrimą 80–90 % pacientų. Pagrindinė savybė, ribojanti jo vartojimą, yra gana dažnas aritmogeninis poveikis (5 % pacientų išsivysto „pirouette“ tipo skilvelių aritmija) ir, atsižvelgiant į tai, būtinybė 4 valandas po vaisto vartojimo stebėti EKG.

Ibutilidas vartojamas supraventrikuliniams, mazginiams ir skilvelių ritmo sutrikimams gydyti ir profilaktikai, ypač tais atvejais, kai nereaguoja į gydymą lidokainu. Šiuo tikslu vaistas lėtai leidžiamas į veną 100 mg (apie 1,5 mg/kg) doze kas 5 minutes, kol pasiekiamas poveikis arba bendra 1 g dozė, nuolat stebint kraujospūdį ir EKG. Jis taip pat vartojamas prieširdžių plazdėjimui ir paroksizminiam prieširdžių virpėjimui gydyti. Esant hipotenzijai arba QRS komplekso išsiplėtimui 50% ar daugiau, vaisto vartojimas nutraukiamas. Prireikus hipotenzijai koreguoti naudojami vazopresoriai. Norint palaikyti veiksmingą terapinę koncentraciją plazmoje (4-8 mcg/ml), vaistas lašinamas 20-80 mcg/kg/min. greičiu. Tačiau dėl ryškaus neigiamo inotropinio poveikio ir dažnai stebimos pacientų padidėjusio jautrumo reakcijos į šį vaistą, taip pat dėl to, kad anesteziologinėje praktikoje yra lengviau kontroliuojamų ir mažiau toksiškų vaistų, jis vartojamas gana retai.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Tikslūs daugelio antiaritminių vaistų veikimo mechanizmai ir vietos dar nėra iki galo išaiškinti. Tačiau dauguma jų veikia panašiai. Antiaritminiai vaistai jungiasi prie kanalų ir vartų, kurie kontroliuoja jonų srautus per širdies ląstelių membranas. Dėl to keičiasi veikimo potencialo fazių greitis ir trukmė, atitinkamai keičiasi ir pagrindinės širdies audinių elektrofiziologinės savybės: laidumo greitis, refrakteriškumas ir automatizmas.

0 fazės metu dėl greito natrio jonų patekimo per kanalus, kurie selektyviai praleidžia šiuos jonus, ląstelės membrana greitai depoliarizuojasi.

• 1 fazei būdingas trumpas pradinis greitos repolarizacijos laikotarpis, daugiausia dėl kalio jonų išsiskyrimo iš ląstelės.
• 2 fazė atspindi lėtos repolarizacijos periodą, kuris vyksta daugiausia dėl lėto kalcio jonų tekėjimo iš tarpląstelinės erdvės į ląstelę per kalcio kanalus.
• 3 fazė yra antrasis greitos repolarizacijos periodas, kurio metu kalio jonai išeina iš ląstelės.
• 4 fazė apibūdina visiškos repoliarizacijos būseną, kurios metu kalio jonai vėl patenka į ląstelę, o natrio ir kalcio jonai ją palieka. Šios fazės metu ląstelės turinys, kuris išsikrauna automatiškai, palaipsniui tampa mažiau neigiamas, kol pasiekiamas potencialas (slenkstis), leidžiantis greitai depoliarizacijai įvykti (0 fazė), ir visas ciklas kartojasi. Ląstelės, kurios pačios nėra automatinės, depoliarizacijai inicijuoti priklauso nuo kitų ląstelių veikimo potencialų.

Pagrindinė I klasės AAS savybė yra jų gebėjimas blokuoti greituosius natrio kanalus. Tačiau daugelis jų taip pat blokuoja kalio kanalus, nors ir silpniau nei III klasės antiaritminiai vaistai. Pagal natrio ir kalio blokavimo poveikio sunkumą I klasės vaistai skirstomi į 3 poklasius: IA, IB ir 1C.

IA klasės antiaritminiai vaistai, blokuodami greituosius natrio kanalus, sulėtina veikimo potencialo 0 fazę ir vidutiniškai sulėtina impulso laidumo greitį. Dėl kalio kanalų blokados pailgėja veikimo potencialas ir refrakteriškumas. Šie elektrofiziologiniai poveikiai pasireiškia tiek prieširdžių, tiek skilvelių audiniuose, todėl IA klasės antiaritminiai vaistai gali būti veiksmingi esant prieširdžių ir skilvelių tachiaritmijoms. Antiaritminiai vaistai geba slopinti sinusinio mazgo automatizmą, kuris dažniau pasireiškia jo patologijoje.

IB klasės antiaritminiai vaistai esant normaliam širdies ritmui, greitiesiems natrio kanalams ir, atitinkamai, laidumo greičiui, daro santykinai mažai įtakos. Jų pagrindinis poveikis yra sumažinti veikimo potencialo trukmę ir dėl to sutrumpinti refrakterinius periodus. Tačiau esant dideliam širdies ritmui, taip pat esant išemijai, hipokalemijai ar acidozei, kai kurie antiaritminiai vaistai, pavyzdžiui, lidokainas, gali žymiai sulėtinti depoliarizaciją ir laidumo greitį. IB klasės antiaritminiai vaistai mažai veikia prieširdžius (išskyrus fenitoiną), todėl yra naudingi tik skilvelių aritmijoms gydyti. Antiaritminiai vaistai slopina sinusinio mazgo automatizmą. Taigi, lidokainas gali slopinti tiek normalų, tiek nenormalų automatizmą, kuris, vartojamas esant skilvelių išbėgimo ritmui, gali sukelti asistolę.

1C klasės vaistams būdingas ryškus poveikis greitiesiems natrio kanalams, nes jie pasižymi lėta jungimosi kinetika, kuri lemia reikšmingą laidumo greičio sulėtėjimą net esant normaliam širdies ritmui. Šių vaistų poveikis repoliarizacijai yra nereikšmingas. 1C klasės antiaritminiai vaistai turi panašų poveikį prieširdžių ir skilvelių audiniams ir yra naudingi esant prieširdžių ir skilvelių tachiaritmijoms. Antiaritminiai vaistai slopina sinusinio mazgo automatizmą. Skirtingai nuo kitų 1C klasės antiaritminių vaistų, propafenonas prisideda prie nedidelio refrakterinių periodų pailgėjimo visuose širdies audiniuose. Be to, propafenonas pasižymi vidutiniškai ryškiomis beta blokavimo ir kalcio blokavimo savybėmis.

II klasės vaistams priklauso beta adrenoblokatoriai, kurių pagrindinis antiaritminis poveikis yra slopinti katecholaminų aritmogeninį poveikį.

Bendras III klasės vaistų antiaritminio poveikio mechanizmas yra pailginti veikimo potencialą blokuojant kalio kanalus, kurie tarpininkauja repoliarizacijai, taip padidinant širdies audinio refrakterinius periodus. Visi šios vaistų klasės atstovai turi papildomų elektrofiziologinių savybių, kurios prisideda prie jų veiksmingumo ir toksiškumo. Vaistui būdinga atvirkštinė dažnio priklausomybė, t. y. esant lėtam širdies ritmui, veikimo potencialo pailgėjimas yra ryškiausias, o padidėjus širdies ritmui, poveikis sumažėja. Tačiau amiodarono atveju šis poveikis yra silpnas. Skirtingai nuo kitų III klasės antiaritminių vaistų, amiodaronas gali vidutiniškai blokuoti natrio kanalus, sukeldamas nekonkurencinę beta adrenerginių receptorių blokadą, taip pat tam tikru mastu sukeldamas kalcio kanalų blokadą.

Pagal savo farmakodinamines savybes bretilio tozilatas priklauso periferiniams simpatolitikams. Antiaritminiai vaistai pasižymi dvifaziu poveikiu, stimuliuoja norepinefrino išsiskyrimą iš presinapsinių nervų galūnių, o tai paaiškina hipertenzijos ir tachikardijos atsiradimą iškart po jo vartojimo. Antroje fazėje antiaritminiai vaistai neleidžia mediatoriui išsiskirti į sinapsinį plyšį, sukeldami periferinę adrenerginę blokadą ir cheminę širdies simpatektomiją. Trečioji veikimo fazė susideda iš katecholaminų reabsorbcijos blokavimo. Dėl šios priežasties anksčiau jis buvo vartojamas kaip antihipertenzinis vaistas, tačiau greitai išsivysto tolerancija, todėl šiuo metu vaistas nenaudojamas hipertenzijai gydyti. Bretilio tozilatas mažina virpėjimo slenkstį (sumažina defibriliacijai reikalingą iškrovos galią) ir apsaugo nuo skilvelių virpėjimo (VF) ir skilvelių tachikardijos (VT) pasikartojimo pacientams, sergantiems sunkia širdies patologija.

Sotalolis pasižymi ir neselektyviomis kardiomiopatinėmis beta adrenoblokatorių, ir III klasės antiaritminėmis savybėmis, nes pailgina širdies veikimo potencialą prieširdžiuose ir skilveliuose. Sotalolis sukelia nuo dozės priklausomą QT intervalo pailgėjimą.

Nibentanas 2–3 kartus labiau pailgina veikimo potencialo trukmę, palyginti su sotaloliu. Tuo pačiu metu jis neturi reikšmingos įtakos spenelių raumenų susitraukimo jėgai. Nibentanas sumažina skilvelių ekstrasistolių dažnį, padidina skilvelių fibriliacijos išsivystymo slenkstį. Šiuo atžvilgiu jis yra 5–10 kartų veiksmingesnis už sotalolį. Antiaritminiai vaistai neturi įtakos sinusinio mazgo automatizmui, prieširdžių, AV ir intraskilvelių laidumui. Jis turi ryškų antiaritminį poveikį pacientams, sergantiems prieširdžių plazdėjimu ar virpėjimu. Jo veiksmingumas pacientams, sergantiems nuolatiniu prieširdžių plazdėjimu ar virpėjimu, yra atitinkamai 90 ir 83%. Jis turi mažiau ryškų poveikį stabdant prieširdžių ekstrasistoles.

Ibutilidas yra naujas ir unikalus III klasės vaistas, nes jis pailgina veikimo potencialą pirmiausia blokuodamas į vidų, o ne į išorę tekančios natrio srovės. Kaip ir sotalolis, ibutilidas sukelia nuo dozės priklausomą QT intervalo pailgėjimą. Ibutilidas šiek tiek sulėtina sinusinį ritmą ir sulėtina AV laidumą.

VI klasės AAS apima verapamilį ir diltiazemą. Šie antiaritminiai vaistai slopina lėtuosius kalcio kanalus, atsakingus už dviejų pagrindinių struktūrų: SA ir AV mazgų depoliarizaciją. Verapamilis ir diltiazemas slopina automatizmą, lėtąjį laidumą ir padidina SA ir AV mazgų refrakteriškumą. Paprastai kalcio kanalų blokatorių poveikis prieširdžių ir skilvelių miokardui yra minimalus arba jo visai nėra. Tačiau lėtieji kalcio kanalai dalyvauja tiek ankstyvosios, tiek vėlyvosios postdepoliarizacijos vystymesi. VI klasės antiaritminiai vaistai gali slopinti postdepoliarizaciją ir jų sukeltas aritmijas. Retais atvejais verapamilis ir diltiazemas vartojami skilvelių aritmijoms gydyti.

Adenozino, vaisto, neįtraukto į Vaughan Williams klasifikaciją, antiaritminio veikimo mechanizmas yra susijęs su kalio laidumo padidėjimu ir cAMP sukelto Ca2+ patekimo į ląstelę slopinimu. Dėl to išsivysto ryški hiperpoliarizacija ir kalcio priklausomų veikimo potencialų slopinimas. Vienkartinė adenozino dozė tiesiogiai slopina laidumą AV mazge ir padidina jo refrakteriškumą, o SA mazgui poveikis yra nereikšmingas.

Aritmogeninis poveikis. Antiaritminiai vaistai, be antiaritminio poveikio, gali sukelti ir aritmogeninį poveikį, t. y. jie gali patys išprovokuoti aritmijas. Ši AAS savybė yra tiesiogiai susijusi su pagrindiniais jų veikimo mechanizmais, būtent, laidumo greičio ir refrakterinių periodų trukmės pokyčiais. Taigi, laidumo greičio ar refrakteriškumo pokyčiai skirtingose grįžtamosios kilpos dalyse gali pašalinti kritinius ryšius, kuriuose prasideda ir palaikomos reciprokinės aritmijos. Dažniausiai 1C klasės antiaritminiai vaistai paūmina reciprokines aritmijas, nes jie žymiai sulėtina laidumo greitį. Ši savybė šiek tiek mažiau pasireiškia IA klasės vaistuose, o dar mažiau – IB ir III klasės vaistuose. Šio tipo aritmija dažniau stebima pacientams, sergantiems širdies ligomis.

Torsades de pointes (piruetės) yra dar vienas AAS aritmogeninio poveikio tipas. Šis aritmijos tipas pasireiškia kaip polimorfinė VT, kurią sukelia QT intervalo pailgėjimas arba kiti repoliarizacijos sutrikimai. Šių aritmijų priežastimi laikoma ankstyvos postdepoliarizacijos, kuri gali atsirasti vartojant IA ir III klasės AAS, išsivystymas. Toksiškos digoksino dozės taip pat gali sukelti polimorfinę VT, tačiau dėl vėlyvos postdepoliarizacijos susidarymo. Širdies liga nebūtina, kad šio tipo aritmija pasireikštų. Jos išsivysto, jei koks nors veiksnys, pavyzdžiui, antiaritminiai vaistai, pailgina veikimo potencialą. Torsades de pointes (piruetės) dažniausiai pasireiškia per pirmąsias 3–4 gydymo dienas, todėl reikia atlikti EKG stebėjimą.

Hemodinaminis poveikis. Dauguma AAS veikia hemodinaminius parametrus, o tai, priklausomai nuo jų sunkumo, riboja jų vartojimo galimybes, veikdami kaip šalutinis poveikis. Lidokainas mažiausiai veikia kraujospūdį ir miokardo susitraukimą. Įvedus 1 mg/kg dozę, lidokaino, tik trumpalaikis (po 1–3 minučių) SOS ir MOS sumažėjimas, kairiojo skilvelio darbas sumažėja 15, 19 ir 21 % pradinio lygio. Tam tikras širdies susitraukimų dažnio sumažėjimas (5 ± 2) stebimas tik po 3 minutės. Jau po 5 minutės minėti rodikliai nesiskiria nuo pradinių.

IA klasės antiaritminiai vaistai pasižymi ryškiu hipotenziniu poveikiu, ypač kai jie leidžiami į veną, o bretilijaus tozilatas, mažesniu mastu, būdingas kitų klasių vaistams. Adenozinas plečia vainikines ir periferines arterijas, todėl sumažėja kraujospūdis, tačiau šis poveikis yra trumpalaikis.

Dizopiramidas pasižymi ryškiausiu neigiamu inotropiniu poveikiu, todėl jo nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu. Prokainamidas miokardo susitraukimo gebėjimui turi žymiai silpnesnį poveikį. Propafenonas pasižymi vidutiniu poveikiu. Amiodaronas išplečia periferines kraujagysles, tikriausiai dėl alfa adrenerginių receptorių blokados ir kalcio kanalų blokados. Sušvirkštas į veną (5–10 mg/kg), amiodaronas sumažina miokardo susitraukimo gebėjimą, pasireiškiantį kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos, pirmosios slėgio padidėjimo aortoje išvestinės (dP/dUDK), vidutinio aortos slėgio, kairiojo skilvelio išorinio išstūmimo frakcijos, operuotojo skilvelio išstūmimo frakcijos ir vidurinio skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimu.

Farmakokinetika

Prokainamidas lengvai absorbuojamas skrandyje, jo poveikis pasireiškia per valandą. Suleidus į veną, vaistas pradeda veikti beveik iš karto. Terapinis vaisto kiekis plazmoje paprastai yra nuo 4 iki 10 μg/ml. Mažiau nei 20% vaisto jungiasi su plazmos baltymais. Jo T1/2 yra 3 valandos. Vaistas metabolizuojamas kepenyse acetilinimo būdu. Pagrindinis metabolitas N-acetilprokainamidas turi antiaritminį poveikį (pailgina repoliarizaciją), turi toksinį poveikį ir išsiskiria per inkstus. T1/2 N-acetilprokainamido yra 6-8 valandos. Pacientams, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems sumažėjęs šių organų aprūpinimas krauju (pavyzdžiui, sergant širdies nepakankamumu), prokainamido ir jo metabolito išsiskyrimas iš organizmo žymiai sulėtėja, todėl reikia sumažinti vartojamo vaisto dozę. Apsinuodijimas išsivysto, kai vaisto koncentracija plazmoje yra didesnė nei 12 μg/ml.

Lidokaino antiaritminį poveikį daugiausia lemia jo koncentracija išeminiame miokarde, o veniniame ar arteriniame kraujyje ir sveikose miokardo srityse jo kiekis nėra reikšmingas. Lidokaino koncentracijos sumažėjimas kraujo plazmoje po jo suleidimo į veną, kaip ir daugelio kitų vaistų vartojimo atveju, yra dvifazis. Iškart po intraveninio vartojimo vaistas daugiausia yra kraujo plazmoje, o po to patenka į audinius. Laikotarpis, per kurį vaistas patenka į audinius, vadinamas persiskirstymo faze, lidokaino trukmė yra 30 minučių. Pasibaigus šiam laikotarpiui, vyksta lėtas vaisto kiekio sumažėjimas, vadinamas pusiausvyros faze arba eliminacija, kurios metu vaisto kiekis kraujo plazmoje ir audiniuose yra pusiausvyros būsenoje. Taigi, vaisto poveikis bus optimalus, jei jo kiekis miokardo ląstelėse priartės prie jo koncentracijos kraujo plazmoje. Taigi, suleidus lidokaino dozę, jo antiaritminis poveikis pasireiškia ankstyvuoju pasiskirstymo fazės laikotarpiu ir išnyksta, kai jo kiekis nukrenta žemiau minimalios efektyvios vertės. Todėl norint pasiekti poveikį, kuris išliktų pusiausvyros fazės metu, reikia skirti didelę pradinę dozę arba kartoti mažas vaisto dozes. Lidokaino pusinės eliminacijos laikas (T1/2) yra 100 min. Apie 70 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais, 70–90 % suvartoto lidokaino metabolizuojama kepenyse ir sudaro monoetilglicino ksilididą ir glicino ksilididą, kurie turi antiaritminį poveikį. Apie 10 % lidokaino išsiskiria su šlapimu nepakitusio. Metabolizmo produktai taip pat išsiskiria per inkstus. Toksinis lidokaino poveikis po intraveninio vartojimo atsiranda dėl monoetilglicino ksilidido kaupimosi organizme. Todėl pacientams, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi (pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu), taip pat pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, senyvo amžiaus žmonėms, į veną leidžiamų vaistų dozė turėtų būti maždaug pusė sveikų žmonių dozės. Terapinė lidokaino koncentracija plazmoje svyruoja nuo 1,5 iki 5 μg/ml, klinikiniai intoksikacijos požymiai atsiranda, kai jo kiekis plazmoje viršija 9 μg/ml.

Propafenonas beveik visiškai (85–97 %) jungiasi su kraujo ir audinių baltymais. Pasiskirstymo tūris yra 3–4 l/kg. Vaistas metabolizuojamas kepenyse, dalyvaujant citochromo P450 sistemai, susidarant aktyviems skilimo produktams: 5-hidroksipropafenonui, N-depropilpropafenonui. Didžioji dauguma žmonių turi greitą šio vaisto metabolizmo (oksidacijos) tipą. Jiems T1/2 yra 2–10 valandų (vidutiniškai 5,5 valandos). Maždaug 7 % pacientų oksidacija vyksta lėtai. Tokiems žmonėms T1/2 yra 10–32 valandos (vidutiniškai 17,2 valandos). Todėl, vartojant lygiavertes dozes, vaisto koncentracija jų plazmoje yra didesnė nei kitų žmonių. 15–35 % metabolitų išsiskiria per inkstus, didžioji dalis vaisto išsiskiria su tulžimi gliukuronidų ir sulfatų pavidalu.

Amiodarono farmakokinetikos ypatumas yra ilgas T1/2, kuris trunka nuo 14 iki 107 dienų. Efektyvi koncentracija plazmoje yra maždaug 1–2 μg/ml, o širdyje – maždaug 30 kartų didesnė. Didelis pasiskirstymo tūris (1,3–70 l/kg) rodo, kad kraujyje lieka nedidelis vaisto kiekis, todėl reikia skirti įsotinamąją dozę. Dėl didelio amiodarono tirpumo riebaluose jis gerokai kaupiasi riebaliniame audinyje ir kituose organizmo audiniuose. Lėtas efektyvios terapinės vaisto koncentracijos kraujyje pasiekimas net ir leidžiant į veną (5 mg/kg per 30 min.) riboja jo veiksmingą vartojimą operacijų metu. Net ir vartojant dideles įsotinamąsias dozes, audinių depams prisotinti amiodaronu reikia 15–30 dienų. Jei pasireiškia šalutinis poveikis, jis išlieka ilgai net ir nutraukus vaisto vartojimą. Amiodaronas beveik visiškai metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria iš organizmo su tulžimi bei per žarnyną.

Bretilio tozilatas leidžiamas tik į veną, nes žarnyne jis prastai absorbuojamas. Antiaritminiai vaistai aktyviai absorbuojami audiniuose. Praėjus kelioms valandoms po vartojimo, bretilijaus tozilato koncentracija miokarde gali būti 10 kartų didesnė nei jo kiekis serume. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama po 1 valandos, o maksimalus poveikis – po 6–9 valandų. 80 % vaisto išsiskiria per inkstus nepakitusio. T1/2 yra 9 valandos. Bretilijaus tozilato veikimo trukmė po vienkartinės dozės svyruoja nuo 6 iki 24 valandų.

Nibentano pusinės eliminacijos laikas (T1/2) po intraveninio vartojimo yra 4 valandos, klirensas – 4,6 ml/min., o kraujotakos laikas organizme – 5,7 valandos. Pacientams, sergantiems supraventrikuline tachikardija, pusinės eliminacijos laikas iš kraujagyslių, pavartojus 0,25 mg/kg dozę, yra apie 2 valandos, klirensas – 0,9 l/min., o pasiskirstymo tūris – 125 l/kg. Nibentanas metabolizuojamas kepenyse, susidarant dviem metabolitams, iš kurių vienas turi reikšmingą antiaritminį poveikį, panašų į nibentano. Vaistas išsiskiria su tulžimi ir per žarnyną.

Dėl mažos absorbcijos vartojant per burną, ibutilidas vartojamas tik į veną. Apie 40 % vaisto, esančio kraujo plazmoje, jungiasi su plazmos baltymais. Mažas pasiskirstymo tūris (11 l/kg) rodo, kad jis daugiausia kaupiasi kraujagyslėse. T1/2 yra apie 6 valandas (nuo 2 iki 12 valandų). Vaisto klirensas iš plazmos yra artimas kepenų kraujotakos greičiui (apie 29 ml/min./kg kūno svorio). Vaistas daugiausia metabolizuojamas kepenyse omega oksidacijos būdu, po kurios seka ibutilido heptilo šoninės grandinės beta oksidacija. Iš 8 metabolitų tik ibutilido omega-hidroksimetabolitas pasižymi antiaritminiu aktyvumu. 82 % vaisto metabolizmo produktų išsiskiria daugiausia per inkstus (7 % nepakitusios), o apie 19 % – su išmatomis.

Į veną suleistas adenozinas yra sulaikomas eritrocitų ir kraujagyslių endotelio ląstelių, kur jį greitai metabolizuoja adenozino deaminazė ir sudaro elektrofiziologiškai neaktyvius inozino ir adenozino monofosfato metabolitus. Kadangi vaisto metabolizmas nesusijęs su kepenimis, kepenų nepakankamumas neturi įtakos adenozino pusinės eliminacijos laikui (T1/2), kuris yra maždaug 10 sek. Adenozinas išsiskiria per inkstus neaktyvių junginių pavidalu.

Antiaritminių vaistų klasifikacija

• I klasės – greitieji natrio kanalų blokatoriai:
  • 1a (chinidinas, prokainamidas, dizopiramidas, primalium butartartratas);
  • 1b (lidokainas, bumekainas, meksiletinas, fenitoinas);
  • 1c (propafenonas, etacizinas, lapakonitinas, moricizinas);
• II klasė – beta adrenerginių receptorių blokatoriai (propranololis, esmololis ir kt.);
• III klasė – kalio kanalų blokatoriai (amjodaronas, bretilijaus tozilatas, sotalolis, ibutilidas, nibentanas);
• IV klasė – kalcio kanalų blokatoriai (verapamilis, diltiazemas).

Praktiškai kaip antiaritminiai vaistai vartojami ir kiti vaistai, kurių dėl jų elektrofiziologinių savybių negalima priskirti jokiai Vaughan Williams klasifikacijos grupei. Tai širdies glikozidai, magnio ir kalio druskos, adenozinas ir kai kurie kiti.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikacijos

Bendrosios beveik visų antiaritminių vaistų kontraindikacijos yra įvairaus laipsnio AV blokada, bradikardija, sinusinio mazgo silpnumas, QT intervalo pailgėjimas daugiau nei 440 ms, hipokalemija, hipomagnezemija, širdies nepakankamumas ir kardiogeninis šokas.

Vaistų vartojimas draudžiamas padidėjus individualiam jautrumui jiems. Prokainamidas, propafenonas, amiodaronas ir adenozinas nėra skirti bronchinei astmai ir LOPL gydyti.

Prokainamidas draudžiamas pacientams, kurių kepenų ir inkstų funkcija sutrikusi, sergantiems sistemine raudonąja vilklige ir miastenija. Lidokainas neskirtinas, jei pacientui anksčiau buvo epileptiforminių priepuolių. Propafenono negalima vartoti pacientams, sergantiems miastenija, sunkiais elektrolitų sutrikimais ir sutrikusia kepenų bei inkstų funkcija.

Bretilio tozilatas draudžiamas pacientams, kuriems yra fiksuotas širdies išstūmis, plaučių hipertenzija, aortos vožtuvo stenozė, ūminis smegenų kraujotakos sutrikimas ir sunkus inkstų nepakankamumas.

[ 17 ], [ 18 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Mažiausias šalutinis poveikis pastebimas vartojant lidokainą. Terapinėmis dozėmis vartojami antiaritminiai vaistai paprastai gerai toleruojami pacientų. Lidokaino intoksikacija (mieguistumas ir dezorientacija, po kurios sunkiais atvejais atsiranda raumenų trūkčiojimas, klausos haliucinacijos ir traukuliai) širdies anesteziologijos praktikoje praktiškai nepasireiškia ir dažniausiai stebima naudojant lidokainą regioninei anestezijai. Adenozino šalutinis poveikis yra nereikšmingas dėl trumpos jo veikimo trukmės. Sunkus šalutinis poveikis yra labai retas.

Dauguma antiaritminių vaistų šalutinių poveikių yra susiję su jų pagrindiniu elektrofiziologiniu poveikiu. Dėl AV laidumo pailgėjimo daugelis antiaritminių vaistų gali sukelti bradikardiją. Jos išsivystymo tikimybė didėja didinant dozę. Taigi, adenozinas, didinant dozę, gali sukelti ryškią bradikardiją, kuri greitai išnyksta nutraukus vaisto infuziją arba į veną suleidus atropino. Vartojant nibentaną, bradikardija pasireiškia retai. Lidokainas ir bretilijaus tozilatas nesukelia bradikardijos išsivystymo, nes jie neprailgina AV laidumo.

Daugeliui antiaritminių vaistų būdingas didesnis ar mažesnis aritmogeninis poveikis, kuris gali pasireikšti pavojingų skilvelių aritmijų, tokių kaip torsades de pointes, išsivystymu. Ši aritmija dažniausiai išsivysto skiriant vaistus, kurie ilgina QT intervalą: IA ir III klasių vaistus. Nors amjodaronas, kaip ir kiti III klasės vaistai, blokuoja kalio kanalus ir atitinkamai pailgina QT intervalą, jį leidžiant į veną, VT išsivysto retai. Todėl nedidelis QT intervalo pailgėjimas nėra indikacija nutraukti jo vartojimą. Lidokainas, kaip ir kiti antiaritminiai vaistai, blokuojantys natrio kanalus, lėtina skilvelių sužadinimą, todėl pacientams, sergantiems AV blokada, priklausančia tik nuo idioventrikulinio ritmo, vartojant lidokainą, gali išsivystyti asistolija. Panaši situacija gali būti stebima ir profilaktiškai vartojant lidokainą po aortos spaustuko pašalinimo, siekiant atkurti sinusinį ritmą po vienkartinės defibriliacijos. Propafenonas slopina sinusinį mazgą ir gali sukelti jo silpnumą, o greitai vartojant – širdies sustojimą. Retais atvejais galima AV disociacija. Didelės adenozino dozės gali slopinti sinusinio mazgo aktyvumą ir skilvelių automatizmą, dėl to gali laikinai suskaidyti širdies ciklą.

Visi antiaritminiai vaistai gali daugiau ar mažiau sumažinti kraujospūdį. Šis poveikis labiausiai pasireiškia bretilijaus tozilate, kuris pagal savo veikimo mechanizmą yra simpatomilizuojantis agentas. Bretilijaus tozilatas kaupiasi periferinėse adrenerginėse nervų galūnėse. Iš pradžių vyrauja simpatomimetinis poveikis dėl norepinefrino išsiskyrimo. Vėliau bretilijaus tozilatas blokuoja norepinefrino išsiskyrimą, o tai yra susiję su adrenergine neurono blokada. Tai gali pasireikšti sunkia hipotenzija.

I klasės antiaritminiai vaistai ir amjodaronas gali pasunkinti ar net sukelti širdies nepakankamumą, ypač esant sumažėjusiam kairiojo skilvelio susitraukimui dėl neigiamo inotropinio šių vaistų poveikio. Lidokainas pasižymi ryškiu neigiamu inotropiniu poveikiu tik esant didelėms vaisto koncentracijoms kraujo plazmoje.

IA klasės antiaritminiai vaistai dėl anticholinerginio poveikio sukelia daug šalutinių poveikių, kurie pasireiškia burnos džiūvimu, akomodacijos sutrikimu, šlapinimosi sunkumais, ypač vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems prostatos hipertrofija. Įvedus prokainamidą, anticholinerginis poveikis yra silpnesnis.

Propafenonas, amiodaronas ir adenozinas gali sukelti bronchų spazmą. Tačiau šis poveikis pagrįstas skirtingais mechanizmais. Propafenono ir amiodarono bronchų spazminis poveikis atsiranda dėl jų gebėjimo blokuoti bronchų beta adrenerginius receptorius. Adenozinas gali (retai) išprovokuoti bronchų spazmą, daugiausia žmonėms, sergantiems bronchine astma. Adenozino sąveika su A2b potipio adenozino receptoriais šiems pacientams sukelia histamino išsiskyrimą, kuris, stimuliuodamas H1 receptorius, sukelia bronchų spazmą.

Kitas nepageidaujamas adenozino poveikis yra gebėjimas sumažinti plaučių kraujagyslių pasipriešinimą, padidinti intrapulmoninį šuntavimą ir sumažinti arterinio kraujo prisotinimą deguonimi (SaO2), slopinant plaučių hipoksinę vazokonstrikciją, panašiai kaip NH ir NNH atveju, nors ir daug mažesniu mastu. Adenozinas gali sukelti inkstų vazokonstrikciją, kurią lydi inkstų kraujotakos, glomerulų filtracijos greičio ir diurezės sumažėjimas.

Propafenono ir prokainamido vartojimas gali būti susijęs su alerginės reakcijos atsiradimu.

Lidokainas, turintis vietinių anestetikų savybių, gali sukelti centrinės nervų sistemos šalutinį poveikį (traukulius, alpimą, kvėpavimo sustojimą) tik tada, kai skiriamos toksinės dozės.

Sąveika

Antiaritminiai vaistai pasižymi gana plačiu farmakodinaminės ir farmakokinetinės sąveikos spektru.

Prokainamidas sustiprina antiaritminių, anticholinerginių ir citostatinių vaistų, taip pat raumenis atpalaiduojančių vaistų poveikį. Vaistas mažina antimiasteninių vaistų aktyvumą. Prokainamido sąveikos su varfarinu ir digoksinu nepastebėta.

Lidokaino vartojimas kartu su beta adrenoblokatoriais padidina hipotenzijos ir bradikardijos tikimybę. Propranololis ir cimetidinas padidina lidokaino koncentraciją plazmoje, išstumdami jį iš prisijungimo prie baltymų ir sulėtindami jo inaktyvaciją kepenyse. Lidokainas sustiprina į veną leidžiamų anestetikų, migdomųjų ir raminamųjų vaistų, taip pat raumenis atpalaiduojančių vaistų poveikį.

Cimetidinas slopina P450 sistemą ir gali sulėtinti propafenono metabolizmą. Propafenonas padidina digoksino ir varfarino koncentraciją bei sustiprina jų poveikį, į ką reikia atsižvelgti pacientams, kurie ilgą laiką vartojo glikozidus. Propafenonas sumažina metoprololio ir propranololio išsiskyrimą, todėl vartojant propafenoną jų dozes reikia mažinti. Vartojimas kartu su vietiniais anestetikais padidina CNS pažeidimo tikimybę.

Amiodarono vartojimas pacientams, vartojantiems digoksiną, skatina pastarojo išstūmimą iš jungimosi su baltymais ir padidina jo koncentraciją plazmoje. Amiodaronas pacientams, vartojantiems varfariną, teofiliną, chinidiną, prokainamidą, sumažina jų klirensą. Dėl to sustiprėja šių vaistų poveikis. Kartu vartojant amjodaroną ir beta adrenoblokatorius, padidėja hipotenzijos ir bradikardijos rizika.

Bretilio tozilato vartojimas kartu su kitais antiaritminiais vaistais kartais sumažina jo veiksmingumą. Bretilio tozilatas padidina širdies glikozidų toksiškumą, sustiprina į veną leidžiamų katecholaminų (norepinefrino, dobutamino) kraujospūdį didinantį poveikį. Bretilio tozilatas gali sustiprinti kartu vartojamų kraujagysles plečiančių vaistų hipotenzinį poveikį.

Dipiridamolis sustiprina adenozino poveikį, blokuodamas jo įsisavinimą ląstelėse ir lėtindamas jo metabolizmą. Adenozino poveikį taip pat sustiprina karbamazepinas. Priešingai, metilksantinai (kofeinas, aminofilinas) yra antagonistai ir silpnina jo poveikį.

Įspėjimai

Visi antiaritminiai vaistai turėtų būti skiriami nuolat stebint EKG ir tiesiogiai registruojant kraujospūdį, tai leidžia laiku stebėti galimą šalutinį poveikį ar vaisto perdozavimą.

Norint ištaisyti galimą hipotenziją, anesteziologas visada turėtų turėti po ranka vazopresorių. Baigus ibutilido infuziją, būtina stebėti EKG mažiausiai 4 valandas, kol atsistatys normalus QT intervalas. Atsiradus AAS aritmogeniniam poveikiui, pacientui į veną leidžiami kalio ir magnio preparatai; atliekama kardioversija arba defibriliacija; jei ritmas sulėtėja, skiriamas atropinas ir beta adrenerginiai stimuliatoriai.

Nepaisant to, kad terapinė lidokaino dozė reikšmingai nesumažina miokardo susitraukimo gebėjimo, jį reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems hipovolemija (sunkios hipotenzijos rizika), taip pat pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu, kai sumažėjęs miokardo susitraukimas. Prieš vartojant propafenoną, reikia nustatyti paciento elektrolitų pusiausvyrą (ypač kalio kiekį kraujyje). Jei kompleksas išsiplečia daugiau nei 50 %, vaisto vartojimą reikia nutraukti.

I klasės antiaritminius vaistus reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems kepenų ir inkstų pažeidimais, nes jiems yra didesnė šalutinio ir toksinio poveikio rizika.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]