Amiloidozė ir inkstų pažeidimas - simptomai

Klinikinėje praktikoje reikšmingiausi yra AA ir AL tipo sisteminės amiloidozės atvejai, kai patologiniame procese dalyvauja daug organų, tačiau dažnai pasireiškia vieno organo pažeidimo simptomais. AA ir AL tipo amiloidozė vyrams stebima 1,8 karto dažniau nei moterims. Antrinei amiloidozei būdinga ankstesnė pradžia nei pirminei amiloidozei (vidutinis pacientų amžius yra atitinkamai apie 40 ir 65 metai). Inkstų amiloidozės AL simptomai yra įvairesni: be daugybės klinikinių apraiškų, būdingų AA tipui, yra ir požymių, būdingų tik AL tipui (periorbitalinė purpura, makroglosija ir kitos raumenų pseudohipertrofijos). Kita vertus, individualios pirminės amiloidozės klinikinės apraiškos galimos ir esant ATTR (polineuropatija, riešo kanalo sindromas) bei Abeta ₂ M-amiloidozei (riešo kanalo sindromas).

Inkstų pažeidimas yra pagrindinis AA ir AL amiloidozės klinikinis požymis. Sergant AA tipu, inkstai patologiniame procese dalyvauja beveik visiems pacientams, o AL tipo atveju nefropatijos dažnis taip pat didelis ir siekia 80 %. Inkstų pažeidimas stebimas ir sergant ATTR tipo amiloidoze, tačiau daugeliui pacientų, sergančių šeimine amiloido neuropatija ir turinčių morfologinių amiloidinio inkstų pažeidimo požymių, inkstų amiloidozės simptomų nebūna.

Makroskopiškai amiloidozės inkstai yra padidėję, balkšvi, lygaus paviršiaus, o žievės ir šerdies riba nėra aiški. Maždaug 10 % atvejų nustatomi susitraukę inkstai nelygiu paviršiumi dėl židininės žievės atrofijos, tikriausiai susijusios su išeminiais pokyčiais, atsiradusiais dėl arteriolosklerozės ir (arba) amiloidų nusėdimo kraujagyslėse.

Sergant AA ir AL tipo inkstų amiloidoze, amiloidas daugiausia lokalizuojasi glomeruluose, tačiau 10 % pacientų, sergančių pirmine amiloidoze, ir nemaža dalis pacientų, sergančių paveldima neuropatija, sankaupos stebimos tik už glomerulų ribų. Ankstyvoje amiloidinės nefropatijos stadijoje židininės amiloido sankaupos aptinkamos mezangiume, glomerulų poliaus srityje, tačiau ligai progresuojant, jos plinta kapiliarų pluoštu į periferiją. Šiuo atveju mezangio ląstelių proliferacija nevyksta, o glomerulų pamatinė membrana lieka nepažeista. Progresuojantis amiloido kaupimasis lemia netolygų kapiliarų sienelės infiltraciją, pirmiausia išilgai glomerulų pamatinės membranos endotelio paviršiaus, o vėlesniuose etapuose – poepitelinėje erdvėje, palaipsniui padengiant visą kapiliarų pluoštą. Amiloidui kaupiantis glomeruluose, pastebimi pamatinės membranos pokyčiai, kurie didelių amiloido sankaupų srityse atrodo reti arba visai nėra. Pažengusiais atvejais normali glomerulų struktūra sutrinka dėl amiloido masių ir glomerulų pamatinės membranos ribos išnykimo. Paskutiniame etape galima visiškai pakeisti glomerulus amiloidu.

Nustatyta, kad podocitams kontaktuojant su subepitelinėmis amiloidinėmis sankaupomis, podocitų kojinės ataugos išsiplečia, o kai kuriose vietose jos atsiskiria nuo pamatinės membranos, jai esant apnuogintai. Šie pokyčiai koreliuoja su proteinurijos sunkumu. Podocitams taip pat priskiriamas pagrindinis vaidmuo glomerulų reparacijos procesuose sergant inkstų amiloidoze. Reparacijos fazės, kuri trunka kelerius metus, metu podocitai palaipsniui atsigauna ir pradeda sintetinti pamatinės membranos medžiagą, kuri sudaro naują membranos sluoksnį, kartu sumažėja proteinurija ir pagerėja inkstų funkcija.

Amiloidas taip pat nusėda kitose inkstų struktūrose: kanalėlių pamatinėje membranoje (daugiausia distalinėje ir Henlio kilpoje), intersticiume ir kraujagyslių sienelėse.

Inkstų amiloidozės simptomai paprastai pasireiškia kaip izoliuota proteinurija ir daugumai pacientų (80%), sergančių AA tipu, būdinga nuolat progresuojanti eiga, kai etapai keičiasi: proteinurinis, nefrozinis, lėtinis inkstų nepakankamumas. Sergant AL tipo amiloidoze, amiloidinės nefropatijos eigos stadijos yra mažiau ryškios.

Inkstų amiloidozės ypatumai yra hematurijos ir leukociturijos retumas („negausus“ šlapimo nuosėdų kiekis), taip pat arterinė hipertenzija, kuri net ir esant lėtiniam inkstų nepakankamumui stebima tik 20% pacientų, sergančių AA tipo amiloidoze, ir dar rečiau - AL tipo amiloidoze. Nefrozinis sindromas ir dideli inkstai išlieka net ir vystantis bei progresuojant lėtiniam inkstų nepakankamumui.

Proteinurijos kiekis nekoreliuoja su amiloido sankaupų inkstuose sunkumu (vyraujant kraujagyslių pažeidimams, proteinurija gali būti minimali) ir priklauso nuo podocitų irimo laipsnio. Didžiausias baltymų netekimas aptinkamas per pamatinės membranos sritis, kurios yra prisotintos amiloidu ir neturi epitelio dangos.

Inkstų funkcija sergant amiloidoze koreliuoja su kanalėlių intersticinio pažeidimo, dėl kurio atsiranda intersticinė fibrozė, sunkumu. Šie duomenys rodo, kad kai kurie amiloidinės nefropatijos ir lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimo mechanizmai, sukeliantys kanalėlių intersticinę fibrozę, yra panašūs. Arterinė hipertenzija, kuri pablogina glomerulų pažeidimą dėl išemijos, taip pat gali prisidėti prie inkstų nepakankamumo progresavimo pacientams, sergantiems amiloidoze.

Daugumai pacientų inkstų amiloidozė diagnozuojama tik nefrozinio sindromo stadijoje, 33 % – dar vėliau, lėtinio inkstų nepakankamumo stadijoje. Retais atvejais amiloidinė nefropatija gali pasireikšti ūminiu nefritiniu sindromu ir makrohematurija, o tai dar labiau apsunkina diagnozę. Taip pat aprašytas Fanconi sindromas ir inkstų venų trombozė.

Širdies pažeidimas stebimas daugumai pacientų, sergančių AL tipo amiloidoze, ir kai kuriems pacientams, sergantiems ATTR tipo amiloidoze; širdies pažeidimas nėra būdingas AA tipo amiloidozei. Dėl miokardo pakeitimo amiloidinėmis masėmis išsivysto restrikcinė miokardopatija.

Kliniškai nustatoma kardiomegalija, prislopinti širdies garsai, anksti išsivysto širdies nepakankamumas (22 % pacientų jau ligos pradžioje), kuris sparčiai progresuoja ir beveik 50 % pacientų kartu su aritmijomis yra mirties priežastis. Širdies nepakankamumo, sergančio pirmine AL amiloidoze, požymis yra jo atsparumas terapijai.

AL tipo amiloidozės ritmo ir laidumo sutrikimai yra įvairūs: prieširdžių virpėjimas, supraventrikulinė tachikardija, priešlaikinio skilvelių sužadinimo sindromas, įvairios blokados ir sinusinio mazgo silpnumo sindromas. Dėl amiloido nusėdimo vainikinėse arterijose gali išsivystyti miokardo infarktas, kuris autopsijos metu nustatomas 6 % pacientų. Amiloido sankaupos vožtuvų struktūrose imituoja vožtuvo defekto vaizdą.

Pagrindinis širdies amiloidozės simptomas EKG yra QRS komplekso dantų įtampos sumažėjimas. Aprašytas infarkto tipo EKG.

Tinkamiausiu amiloidinės kardiomiopatijos diagnostikos metodu laikoma echokardiografija, kuria galima diagnozuoti simetrišką skilvelių sienelių sustorėjimą, prieširdžių išsiplėtimą, vožtuvų sustorėjimą su kraujo regurgitacija, išsiliejimą perikardo ertmėje, miokardo diastolinės disfunkcijos požymius. Širdies amiloidozės diagnozei taip pat galima atlikti miokardo scintigrafiją su pirofosfatu žymėtu technecio izotopu, tačiau ji neturi pranašumų prieš echokardiografiją.

Rimtas prognostiškai reikšmingas AL tipo amiloidozės simptomas yra ortostatinė arterinė hipotenzija, kuri 11 % pacientų stebima jau diagnozės metu. Paprastai šis simptomas susijęs su autonominės nervų sistemos pažeidimu, o sunkiais atvejais jį lydi sinkopinės būsenos. Arterinė hipotenzija pasireiškia ir pacientams, sergantiems AA tipo amiloidoze, tačiau šiuo atveju ji dažniau siejama su antinksčių nepakankamumu dėl amiloidų nusėdimo antinksčiuose.

Kvėpavimo sistemos pažeidimas pasireiškia maždaug 50 % pacientų, sergančių pirmine amiloidoze, ir 10–14 % pacientų, sergančių antrine amiloidoze. Daugeliu atvejų liga yra besimptomė arba turi nedaug klinikinių simptomų. Sergant AL amiloidoze, vienas iš ankstyvųjų ligos požymių gali būti užkimimas arba balso tembro pokytis dėl amiloido nusėdimo balso stygose, kuris atsiranda prieš jam pasirodant distaliniuose kvėpavimo takuose. Plaučiuose amiloidas daugiausia nusėda alveolių pertvarose (dėl to atsiranda dusulys ir kosulys) ir kraujagyslių sienelėse. Taip pat aprašyta atelektazė ir plaučių infiltratai. Rentgenografinis vaizdas yra nespecifinis; mirtis nuo progresuojančio kvėpavimo nepakankamumo yra reta.

Virškinimo sistemos pažeidimas stebimas 70 % amiloidozės atvejų. 25 % pacientų, sergančių pirmine AL amiloidoze, pastebimas amiloidinis stemplės pažeidimas, daugiausia pasireiškiantis disfagija, kuri gali būti vienas iš ankstyvųjų ligos simptomų.

Skrandžio ir žarnyno pažeidimas pasireiškia jų sienelių išopėjimu ir perforacija, galimu kraujavimu, taip pat prepiloriniu skrandžio nepraeinamumu arba mechaniniu žarnyno nepraeinamumu dėl amiloidinių masių nusėdimo. Pacientams, kuriems vyrauja gaubtinės žarnos pažeidimas, gali pasireikšti klinikiniai simptomai, imituojantys opinį kolitą.

Dažnas AL amiloidozės virškinimo trakto pasireiškimas, pastebėtas beveik 25% pacientų, yra sunkus motorinis viduriavimas su antrine malabsorbcija. Šiuo atveju, kartu su žarnyno sienelės, įskaitant gaurelius, infiltracija su amiloidu pacientams, sergantiems AL tipo amiloidoze, stipraus viduriavimo priežastis yra autonominė (vegetacinė) disfunkcija, tikrasis malabsorbcijos sindromas išsivysto maždaug 4-5% pacientų. Sergant AA tipo amiloidoze, taip pat galimas sunkus viduriavimas; kartais tai gali būti vienintelė klinikinė amiloidozės apraiška.

Kepenų pažeidimas sergant AA ir AL tipo amiloidoze stebimas beveik 100 % atvejų, paprastai padidėja kepenys ir 3–4 kartus padidėja γ-glutamiltranspeptidazės bei šarminės fosfatazės kiekis. Sunkus kepenų pažeidimas su ryškia hepatomegalija ir plačiais sunkios cholestazės požymiais pastebimas daug rečiau (15–25 % pacientų); jis būdingesnis AL amiloidozei. Tuo pačiu metu, nepaisant ryškios hepatomegalijos, kepenų funkcija paprastai išlieka nepakitusi. Retas kepenų amiloidozės požymis yra intrahepatinė portalinė hipertenzija, kuri derinama su ryškia gelta, cholestaze, kepenų nepakankamumu ir rodo išplitusį pažeidimą, dėl kurio kyla stemplės kraujavimo, kepenų komos rizika. Kai kuriuose šeiminės ALys amiloidozės variantuose aprašytas sunkus savaiminis intrahepatinis kraujavimas.

Dėl amiloidinių pažeidimų blužnies padidėjimas pasireiškia daugumai pacientų ir paprastai būna kartu su kepenų padidėjimu. Blužnies padidėjimą gali lydėti funkcinis hiposplenizmas, dėl kurio atsiranda trombocitozė. Retas blužnies amiloidozės pasireiškimas yra savaiminis jos plyšimas.

Nervų sistemos pažeidimas, pasireiškiantis periferinės neuropatijos ir autonominės disfunkcijos simptomais, stebimas 17% pacientų, sergančių AL tipo amiloidoze, ir pacientams, sergantiems įvairių tipų šeimine amiloido neuropatija (ATTR, AApoAl ir kt.). Klinikinis neuropatijos vaizdas sergant visų tipų amiloidoze yra beveik vienodas, nes ją sukelia panašūs procesai, pirmiausia nervų mielino apvalkalo degeneracija, taip pat nervų kamienų suspaudimas amiloido sankaupomis ir išemija dėl amiloido sankaupų kraujagyslių sienelėse.

Daugeliu atvejų simetrinė distalinė neuropatija išsivysto tolygiai progresuodama. Prasidėjus nervų sistemos pažeidimui, daugiausia stebimi jutimo sutrikimai, pirmiausia skausmo ir temperatūros jautrumas, vėliau vibracijos ir padėties jautrumas, tada prisijungia motoriniai sutrikimai. Ankstyvieji neuropatijos simptomai yra parestezija arba skausminga dizestezija (tirpimas). Apatinės galūnės patologiniame procese dalyvauja dažniau nei viršutinės.

Autonominės nervų sistemos sutrikimai dažnai pasireiškia ortostatine arterine hipotenzija (žr. aukščiau), kartais alpimu, viduriavimu, šlapimo pūslės disfunkcija ir impotencija.

20 % pacientų, sergančių AL tipo amiloidoze, daugumai pacientų, sergančių dializuojama amiloidoze, kai kuriems pacientams, sergantiems ATTR, nustatomas riešo kanalo sindromas, kurį sukelia vidurinio nervo suspaudimas riešo raiščiuose nusėdusiu amiloidu. Kliniškai šis sindromas pasireiškia stipriu skausmu ir parestezija I–III rankos pirštuose, palaipsniui atrofuojantis tenariniams raumenims. Riešo kanalo sindromo, pasireiškiančio dializuojama amiloidoze, požymiai yra vyraujantis jo vystymasis rankoje, kur susidaro fistulė, taip pat padidėjęs skausmas hemodializės procedūros metu, galbūt dėl fistulės sukelto vagystės reiškinio, kuris sukelia vidurinio nervo išemiją.

Odos pažeidimai stebimi beveik 40 % pacientų, sergančių pirmine amiloidoze, o rečiau – pacientams, sergantiems AA tipu. Būdingos įvairios apraiškos, iš kurių dažniausios yra paraorbitinės kraujavimai (patognominiai AL amiloidozei), atsirandantys esant menkiausiam įtempimui. Taip pat aprašytos papulės, plokštelės, mazgeliai ir pūsleliniai bėrimai. Dažnai stebimas odos sukietėjimas, panašus į sklerodermiją. Retas odos pažeidimų variantas sergant AL amiloidoze yra pigmentacijos sutrikimai (nuo ryškaus sustiprėjimo iki visiško albinizmo), alopecija ir trofiniai sutrikimai.

Skeleto ir raumenų sistemos pažeidimas būdingas pacientams, sergantiems dializuojama amiloidoze, ir retai (5–10 % atvejų) pasireiškia pacientams, sergantiems AL tipu (išskyrus kaulų pokyčius mielomos atveju). Šiuo atveju amiloido nusėdimo audiniuose pobūdis yra panašus: amiloidas nusėda kauluose, sąnarinėje kremzlėje, sinovijoje, raiščiuose ir raumenyse.

Sergant dializės amiloidoze, dažniausia simptomų triada yra: peties sąnario periartritas, riešo kanalo sindromas ir plaštakos lenkiamųjų raumenų sausgyslių makštų pažeidimas, dėl kurio išsivysto pirštų lenkimo kontraktūros. Be to, būdingas cistinių kaulų pažeidimų atsiradimas dėl amiloidų sankaupų. Būdingos amiloidinės cistos riešo kauluose ir vamzdinių kaulų galvose. Laikui bėgant šios sankaupos didėja, sukeldamos patologinius lūžius.

Dažnas dializės amiloidozės simptomas taip pat yra destruktyvi spondiloartropatija, atsirandanti dėl tarpslankstelinių diskų, pirmiausia kaklo stuburo, amiloidinių pažeidimų.

Amiloido sankaupos raumenyse dažniau stebimos sergant pirmine amiloidoze. Jos pasireiškia raumenų pseudohipertrofija arba atrofija, trukdančia judėti, ir raumenų skausmu.

Makroglossija yra patognomoninis AL tipo amiloidozės simptomas, pastebimas maždaug 20% pacientų, dažnai derinamas su kitų strijuotųjų raumenų grupių pseudohipertrofija ir atsirandantis dėl ryškios raumenų infiltracijos amiloidu. Sunkiais atvejais makroglossija apsunkina ne tik valgymą ir kalbėjimą, bet ir sukelia kvėpavimo takų obstrukciją. AA amiloidozės atveju ji neišsivysto.

Tarp kitų organų sutrikimų, susijusių su amiloidoze, žinomas skydliaukės pažeidimas, dėl kurio išsivysto klinikinė hipotirozė (AL tipo amiloidozė), antinksčiai, dėl kurių atsiranda jų nepakankamumo simptomų (dažniau sergant AA tipo amiloidoze), egzokrininės liaukos, dėl kurių išsivysto sausasis sindromas, limfadenopatija. Retai (aprašyta AL ir ATTR tipo amiloidozėje) pažeidžiamos akys.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]